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錢祝銀主任醫(yī)師 六合區(qū)人民醫(yī)院 普外科 胰腺神經內分泌腫瘤和胰腺癌，雖然都是“生長”在胰腺位置，但它們在發(fā)病情況、致病機理、治療方式、預后生存等方面存在著天壤之別，胰腺神經內分泌腫瘤的惡性程度遠沒有胰腺癌“兇險”。胰腺是人體僅次于肝臟的第二大消化腺，分為外分泌腺和內分泌腺兩部分。胰腺外分泌腺分泌消化酶，對消化食物起著重要作用。而內分泌腺的功能是分泌內分泌激素，主要是產生胰島素。胰腺神經內分泌腫瘤隸屬于神經內分泌腫瘤的一種，是一組起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的異質性腫瘤腺神經內分泌瘤。胰腺神經內分泌腫瘤是一種罕見病，發(fā)病率約為0.3/10萬，僅占胰腺腫瘤不到10%。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，它易發(fā)生遠處轉移，局限于胰腺的僅占14%。發(fā)生局部轉移占22%，遠處轉移更高達64%。值得慶幸的是，神經內分泌腫瘤是一種惰性腫瘤，生長、發(fā)展速度較為緩慢。胰腺癌是名符其實的癌中之王，5年生存率僅為5%，晚期胰腺癌的中位生存時間僅有3~6個月。但胰腺神經內分泌腫瘤的預后生存率則沒有胰腺癌“兇險”，早期胰腺神經內分泌腫瘤患者手術后的長期生存率可達到100%，即使晚期的胰腺神經內分泌腫瘤患者的5年生存率也能達到25%-40%。所以面對胰腺神經內分泌腫瘤時，不要過于絕望，如能早期發(fā)現(xiàn)，它在臨床上還是一種可治愈的腫瘤。警惕身上發(fā)出的不典型“信號”和胰腺癌相比，胰腺神經內分泌腫瘤脾氣性格較為“溫順”。作為身處腹膜后且位置較深的腫瘤同樣具有早期癥狀不典型及沒有任何早期信號等特點。部分神經內分泌腫瘤會產生一些激素，出現(xiàn)一些慢性病癥狀。如胰島素瘤會分泌大量的胰島素，表現(xiàn)為低血糖癥狀；胰高糖素瘤會分泌大量的胰高血糖素，表現(xiàn)為高血糖、腹瀉等癥狀；胃泌素瘤會分泌大量的胃泌素，表現(xiàn)為腹痛、胃潰瘍等癥狀。臨床上將這些產生特殊激素的胰腺神經內分泌腫瘤統(tǒng)稱為：有功能性的胰腺神經內分泌腫瘤。盡管胰腺神經內分泌腫瘤發(fā)出了早期“信號”，但由于其不典型性癥狀常被患者自己所忽視。他們經常在兜兜轉轉了慢病治療無果后再到胰腺?？凭驮\，往往已經錯過了疾病的早期根治機會，甚為可惜。我們也想借此機會提醒大眾，出現(xiàn)類似癥狀時，腦袋中多一根弦，先去胰腺外科排除腫瘤可能，再去進行慢病治療，為自己贏得生機。但臨床上大部分患者是沒有癥狀的，多數(shù)是在體檢時才發(fā)現(xiàn)胰腺上長了個腫瘤，這些不會產生功能的胰腺神經內分泌腫瘤就稱為無功能性胰腺神經內分泌腫瘤。無功能性胰腺神經內分泌腫瘤約占患者總數(shù)的70%-80%。所以我們反復強調，一年一次的體檢對于中老年人尤為重要，一旦發(fā)生胰腺部有占位跡象，必須到專業(yè)的醫(yī)院進行診斷和治療，切勿“懶癌”貽誤病情。2020年12月18日
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李惠凱副主任醫(yī)師 中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 消化內科 胰島素瘤是一種罕見病，發(fā)病率不到1/10萬。它的診斷通常非常困難，主要是因為患者和醫(yī)生對這個病熟悉程度并不高，尤其是對患者的早期的癥狀，缺乏警惕性。 胰島素瘤是一種最常見的胰腺神經內分泌腫瘤是功能性的。90%是良性的，但是它能夠引起明顯的低血糖癥狀群。 在早期的時候它可以表現(xiàn)出來由于血糖低而導致的饑餓心慌，出汗，乏力等這些不典型的癥狀，一般口服葡萄糖或者進食食物以后就會緩解。這些癥狀大多數(shù)都出現(xiàn)在饑餓的時候，或者夜間。因為進食或者口服葡萄糖以后癥狀緩解，大多數(shù)患者沒有意識到這是一種腫瘤的表現(xiàn)，沒有及時到醫(yī)院找醫(yī)生看。即使有一部分患者找到了醫(yī)生，由于醫(yī)生對這個病的警惕性尚普遍缺乏，很容易漏診。如果漏診沒有得到及時的治療，那么這個疾病會繼續(xù)發(fā)展，表現(xiàn)出來嚴重的癥狀，比如說昏迷，或者精神行為的異常。有的患者會在夜間出現(xiàn)低血糖以后直接昏迷，清晨家人發(fā)現(xiàn)的時候不能喚醒。還有一部分人無緣無故出現(xiàn)了抽搐，精神異常，打罵自己的親屬。有很多患者沒有得到早期的診斷，而被誤診為精神病癲癇，長期治療效果很差。 等患者出現(xiàn)了精神癥狀或者昏迷的時候，這個病對患者的生活和工作影響非常大。幾乎無法正常的生活。因此我們建議對于出現(xiàn)這種空腹或饑餓的時候，有明顯的頭暈乏力，心慌，癥狀的患者，及時到醫(yī)院做一下檢查，至少應該查一下血糖和血紅蛋白。如果懷疑是胰島素瘤的問題，還要做影像學的檢查，比如說CT，核磁，超聲內鏡等。這些檢查相互補充，大多數(shù)患者通過這些檢查以及相應的化驗，是能夠明確診斷的。 明確診斷以后首選進行外科手術治療。外科手術能夠治愈85~95%的患者。對于一些身體比較差，無法耐受外科手術，或者外科手術以后再次復發(fā)的患者可以考慮做消融術。消融術的原理不同于外科的切除，它是通過將藥物注射到腫瘤內部，對腫瘤細胞進行回損達到治療目的。目前常用的是超聲內鏡引導下的消融術。消融術是外科手術的一個補充治療，也讓患者多了一種更加微創(chuàng)的選擇，至于哪一種治療方法更合適，需要醫(yī)生進行全面的評估，并且結合患者的具體情況而決定。 對于有可能是胰島素瘤的患者，我有以下建議供您參考。 1.平時就有饑餓的時候，容易心慌頭暈出汗，甚至出現(xiàn)了意識喪失，這些情況一定要及時就診，要考慮到胰島素瘤的可能性。 2.沒有任何癥狀，但是查體發(fā)現(xiàn)血糖低，一定要查一個糖化血紅蛋白，如果也低就要進一步做影像學檢查，排除胰島素瘤。 3.還有一些治療效果差的精神疾病或者癲癇的患者，也應該查一下胰腺的影像學，排除這個病，因為有相當一部分患者是被誤診為這兩種病的，導致長期不能治愈。 4.還有一部分胰島素瘤的患者，本身有糖尿病，但是他表現(xiàn)出來的是，在吃飯以后出現(xiàn)低血糖或者飯前和飯后都會出現(xiàn)低血糖，很多會被誤以為是藥物控制血糖沒有控制平穩(wěn)，但實際上隱藏著胰腺的這種腫瘤，所以對于餐后低血糖的患者也不能完全放松警惕。必要的時候也應該查一查胰腺影像學。 最后，希望胰島素瘤的患友，能夠及早的找對醫(yī)生明確診斷，擺脫疾病的困擾，重回家庭和社會的溫暖。（如果覺得這篇文章對您有幫助，請不吝評價）2020年04月26日4148
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2019年07月22日1749
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高鶴麗副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 大家都“談癌色變”，而胰腺癌更是癌中之王，但不是所有長在胰腺上的腫瘤都是胰腺癌。比如非常有名的蘋果幫幫主史蒂夫·喬布斯，得的就是一種比較罕見的胰腺腫瘤－－胰腺神經內分泌瘤（pNET）.1胰腺神經內分泌瘤≠胰腺癌胰腺癌是名符其實的癌中之王，5年的生存率為5％，晚期胰腺癌的中位生存時間僅有3-6個月。但胰腺神經內分泌瘤的生存情況要樂觀的多，早期患者手術后的10年的生存率可達到100％，即使晚期的胰腺神經內分泌瘤患者的5年生存率也能達到25-40%。所以面對胰腺神經內分泌瘤時，不要過于絕望。2胰腺神經內分泌瘤有什么特點胰腺神經內分泌瘤起源于胰腺的內分泌細胞，所以它會分泌一些激素，產生特殊的表現(xiàn)癥狀。比如有的胰腺神經內分泌瘤會分泌大量的胰島素，表現(xiàn)為低血糖癥狀；有的胰腺神經內分泌瘤會分泌大量的胰高血糖素，表現(xiàn)為高血糖、腹瀉等癥狀；有的胰腺神經內分泌瘤會分泌大量的胃泌素，表現(xiàn)為腹痛、胃潰瘍等癥狀，臨床上將這些產生特殊激素的胰腺神經內分泌瘤稱為有功能性的胰腺神經內分泌瘤。但臨床上大部分患者是沒有癥狀的，多數(shù)是在體檢時才發(fā)現(xiàn)胰腺上長了個腫瘤，這些不會產生功能的胰腺神經內分泌瘤就稱為無功能性胰腺神經內分泌瘤。無功能性胰腺神經內分泌瘤約占70-80%。3.胰腺神經內分泌瘤怎么治療每種腫瘤都有其專業(yè)的臨床分期，不同的分期治療原則是不一樣的。通俗的講可以將胰腺神經內分泌瘤分為大家容易理解的早期和晚期。對于早期的胰腺神經內分泌瘤，手術是主要的治療手段，手術切除只要定期到醫(yī)院做檢查隨訪，以防復發(fā)。對于晚期的胰腺神經內分泌瘤，需要胰腺外科、胰腺內科、介入治療科、放療科等多學科的綜合治療。可以用手術、介入處理局部病灶，同時用藥物控制全身的疾病，這些藥物包括生長抑素類似物、靶向藥物和化療等，這需要根據患者的病情和身體狀況決定治療方案。4.如何早期發(fā)現(xiàn)胰腺神經內分泌瘤前面提到，一部分胰腺神經內分泌瘤會產生各種各樣的癥狀，這會促使患者在腫瘤早期就去醫(yī)院就診。但是，很大一部分胰腺神經內分泌瘤沒有癥狀，當患者覺查到身體不舒服時腫瘤已經長的非常大或已經轉移到全身各處，失去最佳治療時機了。所以早期發(fā)現(xiàn)就要靠定期的體檢。定期體檢，可以發(fā)現(xiàn)很小的腫瘤，早期治療，才能提高生活質量，延長壽命。希望大家對腫瘤有一定認識，早發(fā)現(xiàn)，早治療。醫(yī)生和患者永遠站在同一戰(zhàn)線，我們的共同敵人是疾病。2019年07月11日5785
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李朋副主任醫(yī)師 北京大學深圳醫(yī)院 乳腺、甲狀腺外科 馮二妹今年42歲，一般這個年齡的女性可能兒女都到了上初中了，但是這卻是馮二妹心頭的一個遺憾，馮二妹結婚后一直沒敢生育，原來她們家族有一種奇怪的病，主要表現(xiàn)是四肢乏力，關節(jié)痛和反復的腎結石。馮二妹共有3姐妹，其中馮小妹定居香港，因為發(fā)了這種“家族病”，上個月已經在香港做了手術，馮大姐10年前就發(fā)現(xiàn)了這種“家族病”，在當?shù)啬翅t(yī)院做了手術，遺憾的是手術不是太徹底，手術后又復發(fā)了。所以馮二妹發(fā)現(xiàn)自己患了這種“家族病”后，一直憂心忡忡，一怕手術不徹底，像馮大姐一樣復發(fā)，二怕以后如果生育，又把這種“家族病”傳給下一代。馮家全家因為這件事傷透了腦筋，四處打聽，四處求醫(yī)。卻發(fā)現(xiàn)她們患的這種“家族病”是一種罕見疾病，很多醫(yī)院都沒有診治的經驗。馮二妹的丈夫通過一些渠道了解到北京大學深圳醫(yī)院甲狀腺外科對這種疾病有一些診治經驗，就迫不及待地找到了我，通過交談發(fā)現(xiàn)馮二妹的丈夫對這種“家族病”的了解程度遠遠超過了一般的患者家屬，儼然是半個專家了。原來馮家的這種“家族病”學名叫家族性多發(fā)內分泌腺瘤1型（簡稱MEN1），發(fā)病率約1/3-5萬，病因是特定的基因突變導致身體組織器官內缺乏一種叫menin的蛋白，而menin蛋白正好是抑制腫瘤生長的蛋白，而且主要分布在人體甲狀旁腺、腦垂體、胰腺和腎上腺等內分泌器官，所以這種疾病一般都是甲狀旁腺、腦垂體、胰腺和腎上腺先后或同時組團發(fā)病，其中最常見的一般是甲狀旁腺腫瘤引起甲狀旁腺功能亢進，而且是4個甲狀旁腺同時發(fā)病，如果手術只切除1個，則容易復發(fā)。兩姐妹住院后，先做了一般手術前檢查和全身內分泌器官的篩查，特別請了我們甲狀旁腺協(xié)作小組的超聲和核醫(yī)學專家?guī)椭鷥山忝脵z查，發(fā)現(xiàn)她們病情的復雜程度超乎想象。兩姐妹都有甲狀旁腺功能亢進的典型表現(xiàn)。馮大姐10年前做過一次甲狀旁腺手術，但是只切除1個甲狀旁腺，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)還有2個甲狀旁腺腫大，還有1個不得而知，由于上次手術導致的瘢痕粘連，估計本次手術尋找十分困難。除了甲狀旁腺病變，胰腺和腎上腺也發(fā)現(xiàn)了腫瘤。馮二妹這次倒是4個腫大的甲狀旁腺都發(fā)現(xiàn)了，但是長期不明原因低鉀，影響手術，除了甲狀旁腺病變，馮二妹胰腺和腎上腺也發(fā)現(xiàn)了腫瘤?，F(xiàn)在姐妹倆都具有家族性多發(fā)內分泌腺瘤1型的典型表現(xiàn)：三姐妹都發(fā)病，甲狀旁腺、胰腺和腎上腺都有問題。馮大姐全身情況好一點，但是甲狀旁腺由于是二次手術，非常困難。馮二妹4個病變甲狀旁腺定位準確，但是長期低鉀，手術風險很大。而且兩姐妹胰腺和腎上腺都有問題，要不要處理和先處理誰都是擺在我們醫(yī)生面前的現(xiàn)實問題。甲狀旁腺疾病診治為我科的技術特色，以前我們也治療過類似疾病。但是多個器官都典型發(fā)病，家族性表現(xiàn)明顯，加上二次手術和低鉀等影響手術的因素的情況還是首次遇見。為此甲狀腺外科韋偉主任邀請了內分泌科、泌尿外科、腦外科、肝膽胰外科和麻醉科專家為兩姐妹做了一次多學科協(xié)助會診。會診意見如下：1、兩姐妹胰腺和腎上腺的腫瘤暫時沒有功能，先不處理；2、甲狀旁腺疾病臨床表現(xiàn)典型，先處理。3、馮大姐全身情況較好，但是手術困難，手術中可以利用r-探測儀定位病變甲狀旁腺，利用喉返神經監(jiān)測技術減少喉返神經損傷。4、馮二妹先糾正低鉀，然后再做手術。經過半個月的術前準備，馮二妹低鉀終于糾正了，于是做了手術，切除了所有病變的甲狀旁腺，結果還有意外收獲，術中居然發(fā)現(xiàn)5個腫大的甲狀旁腺，這種情況也是比較罕見的（10%的人有5個甲狀旁腺）。馮大姐也做了手術，手術中果然發(fā)現(xiàn)疤痕明顯，非常困難，通過喉返神經監(jiān)測技術保護了喉返神經，不至于手術后聲音嘶啞。姐妹倆手術后都恢復得非常順利，看著馮家人臉上久違的笑容，我們醫(yī)務人員也非常高興，但是故事還沒有完，馮大姐有2個兒子，按照家族性多發(fā)內分泌腺瘤1型的發(fā)病規(guī)律，他們發(fā)病的機率也非常大，于是就請馮家姐妹和馮大姐的2個兒子抽血做了相關的基因檢查。如果2個兒子帶有發(fā)病基因，那也要注意每年復查?，F(xiàn)在姐妹倆都順利住院，叮囑她們定期復查。通過一組家族性多發(fā)內分泌腺瘤1型的成功治療，標志著我院甲狀旁腺診治水平和相關學科的協(xié)作水平又提升了一個新臺階。本文系李朋醫(yī)生授權好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經授權請勿轉載。2016年08月17日2944
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 胃腸道神經內分泌腫瘤（neuroendocrineneoplasm，NEN）的診治近年來受到廣泛關注。在WHO（2010）消化系統(tǒng)腫瘤分類中，將其分為高分化的神經內分泌腫瘤（neuroendocrinetumor，NET）和低分化的神經內分泌癌（neuroendocrinecarcinoma，NEC）兩大類。其起源于胃腸道的胺前體攝取與脫羧酶細胞。胃腸道是NEN最常見的發(fā)病部位。該腫瘤可以分泌多種肽段和激素從而引起相應的臨床綜合征。其生物學特性、惡性程度、病理學特征及預后差異很大，多數(shù)患者缺乏典型臨床表現(xiàn)，國內外學者對本病的治療和預后尚缺乏統(tǒng)一認識。1臨床病理特點1.1發(fā)病部位消化系統(tǒng)的NEN可以分為胃腸道的NEN和胰腺的NEN。傳統(tǒng)上認為胃腸道的NEN最常發(fā)生在闌尾，但胃和結腸的發(fā)病率有上升趨勢。發(fā)病部位與種族性別均有關系。歐美地區(qū)以空回腸、肺和直腸多發(fā)，亞太地區(qū)以直腸、肺、胰腺及胃多發(fā)。王滄海等統(tǒng)計了73例NEN的發(fā)病情況，直腸占31.5%，然后依次為胃（21.9%）、賁門（13.7%）、食管（10.96%）和結腸（9.6%），闌尾、小腸、肝臟、膽囊和胰腺亦有偶發(fā)。1.2臨床表現(xiàn)胃腸道NEN的臨床表現(xiàn)多種多樣，可以分為功能性表現(xiàn)和無功能性表現(xiàn)。有功能的NEN的臨床表現(xiàn)多與原發(fā)部位分泌的肽類物質及激素有關，表現(xiàn)為相應的綜合征。如腫瘤分泌過量的5一羥色胺表現(xiàn)為類癌綜合征；胃泌素瘤分泌過量的胃泌素表現(xiàn)為卓-艾（Zollinger-Ellison）綜合征；血管活性腸肽瘤主要分泌血管活性腸肽，其典型表現(xiàn)為弗-莫（Vetoer-Morrison）綜合征，即胰性霍亂綜合征。但是大多數(shù)的胃腸道NEN為無功能性的，無上述特異性的臨床表現(xiàn)，因此早期常難以發(fā)現(xiàn)，平均的診斷時間為5～7年，這使轉移風險增加。其臨床表現(xiàn)多為腫瘤引起的局部癥狀，如腹部包塊、吞咽困難、胃腸道出血、腸梗阻等，肝臟轉移后還可引起黃疸、食欲缺乏等。孤立性的胃NEN多數(shù)體積較大，大部分有轉移；小腸和闌尾的NEN則較小，多局限在闌尾，常因附近臟器手術或急性闌尾炎手術而被發(fā)現(xiàn)；結腸的NEN多生長較快，預后最差，容易肝臟轉移；而直腸NEN多在結腸鏡檢查時被發(fā)現(xiàn)，體積小，局限且沒有內分泌功能，很少發(fā)生轉移，這可能與早期發(fā)現(xiàn)有關。1.3病理分類及分級2010年最新的WHO分類系統(tǒng)采納了這一分級分類系統(tǒng)，將胃腸道NEN分為NET和神經內分泌癌。NET：即高分化低級別的NEN，根據組織學和增殖活性屬于1級（G1）和2級（G2）。神經內分泌癌：是低分化高度惡性腫瘤，其分級屬于3級（G3）。目前我國的胃腸道NEN病理診斷共識也推薦這一分類。2分子生物學標志大部分的NEN細胞都具有起源細胞分泌一些肽類或是胺類物質的功能，這些物質可用于腫瘤診斷及治療效果的監(jiān)測。嗜鉻黏多肽A在所有類型的NEN中均有表達，敏感性較高，可作為診斷、評價治療和檢測復發(fā)的指標。突觸素和神經元特異性烯醇化酶多存在于胞質之中，在大多數(shù)NEN中都有表達。對于有功能的NEN可以檢測與其相應的肽類或胺類物質，比如胃泌素瘤的空腹血漿胃泌素濃度升高；血管活性腸肽瘤常伴有血漿血管活性腸肽水平升高；胰高血糖素瘤患者血漿胰高血糖素的水平升高。3治療和預后3.1手術治療無論是有功能的還是無功能的NEN，無論有無發(fā)生轉移，手術是唯一能達到治愈目的的手段。但是，只有＜30%的NEN可以接受根治性手術。對于已經發(fā)生轉移的腫瘤，雖無法進行根治性手術，但也應手術切除原發(fā)灶和轉移灶，并清掃淋巴結，以降低瘤負荷，減輕腫瘤引起的局部癥狀及激素引起的相關臨床癥狀，提高患者的生存質量。3.2放射治療外放射治療對于NEN的治療意義不大，僅適用于不能手術治療的腦轉移患者或控制骨轉移引起的疼痛。由于NEN多有生長抑素受體的高表達，因此應用放射性核素標記的生長抑素類似物如奧曲肽等作為NEN的靶向治療也得到了一定程度的應用。目前應用較多的這類藥物包括111In-奧曲肽、90Y-奧曲肽、90Y-蘭瑞肽、177Lu-奧曲肽等。其中177Lu-奧曲肽的效果最好，與生長抑素受體的親和力高，肝腎不良反應小。一項研究表明，有46%的胃腸道NEN的患者在應用177Lu-奧曲肽治療后3個月內起效，生存率明顯提高。3.3化學治療在NEN的化學治療中，常用的藥物主要有阿霉素、氟尿嘧啶、鏈脲霉素、達卡巴嗪、順鉑、紫杉醇等。由于化療效果取決于分裂期細胞的數(shù)量，因此對于增殖能力低的胃腸道NEN的治療尚存在爭議，效果非常有限；只有在惡性程度高，細胞增殖指數(shù)較高（通常＞10%）的胃腸道NEN中，才推薦為一線治療。但對于胰腺的NEN來說，化療是首選的治療方法，其中以鏈脲霉素為基礎的聯(lián)合化療方案，應用最廣泛，效果最好。3.4生物治療生物治療劑主要包括干擾素和生長抑素類似物。干擾素最早在20世紀80年代就被應用于NEN治療。其在增殖能力低的胃腸道NEN中被證實有效，特別是在增殖指數(shù)＜2%時，當增殖指數(shù)＞100%時不推薦使用。干擾素的不良反應包括發(fā)熱、疲乏、食欲缺乏、消瘦、白細胞計數(shù)減低等，可以依據個體情況逐漸調整用量，以減少干擾素的不良反應。生長抑素類似物通過與NEN細胞表面相應的生長抑素受體結合抑制腫瘤細胞增殖和激素的釋放，從而減輕激素引起的臨床癥狀。其對有功能的受體陽性的胃腸道NEN療效好，對無功能的NEN尚有爭議。目前應用于臨床的生長抑素類似物有奧曲肽、蘭瑞肽以及其長效劑型奧曲肽微球、蘭瑞肽緩釋劑。SOM230為新型生長抑素類似物，其在NEN中的臨床治療價值尚在進一步研究。與干擾素相比，生長抑素類似物的臨床療效與之相當，但不良反應小，兩者聯(lián)合應用，可提高治療效果，減少不良反應。另外，隨著分子生物學的進展，一些新的分子靶向藥物展現(xiàn)了良好的應用前景。如蛋白激酶雷帕霉素靶蛋白的抑制劑Temsirolimus和Everolimus；與血管內皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）相關的抑制劑Bevacizumab（VEGF單克隆抗體）、Sunitinib、Sorafenib、Vatalanib（VEGF受體抑制劑）。3.5內鏡和介入治療內鏡技術的發(fā)展，使其胃腸道NEN診治中的地位和作用明顯提高。超聲胃鏡可以用于判斷腫瘤的大小及浸潤程度，對胰頭部的腫瘤診斷具有獨特優(yōu)勢。對于早期高分化的無明顯轉移的NEN，可以根據情況分別給予內鏡下息肉電切術、黏膜剝離術或黏膜切除術。胃腸道NEN主要轉移到肝臟，但肝臟轉移灶僅有少部分可手術切除，因此局部的介入治療非常重要，包括肝動脈化療栓塞術，射頻消融治療術及無水乙醇注射等。4小結胃腸道的NEN起病隱匿，近年來發(fā)病率上升，而受到越來越多的關注。胃腸道NEN的病理組織學分化及臨床表現(xiàn)差異較大，需進一步規(guī)范病理分級，以便更有效地指導臨床治療，尋找新的特異性生物學指標及影像學檢查方法，不斷提高診斷率。因此研究更加可靠的血清學指標，更準確的腫瘤定位方法以及建立用于預后分析的病理學分類和分級系統(tǒng)對提高胃腸道神經內分泌的遠期療效具有重要意義。2016年04月16日2081
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 胃腸胰神經內分泌腫瘤內科診治若干建議胃腸胰神經內分泌腫瘤（gastro-entero-pancreaticneuroendocrineturnor，GEP-NET）是一組起源于神經外胚層，含神經內分泌顆粒的腫瘤。臨床表現(xiàn)復雜多樣，可無癥狀帶瘤多年，可有消化道梗阻癥狀，或表現(xiàn)為腹痛、惡心和貧血等非特異性癥狀，對于典型的分泌型腫瘤，常表現(xiàn)為各種臨床綜合征。大多數(shù)神經內分泌腫瘤（neuroendocrinetumor，NET）患者因缺乏特異性癥狀而延誤診斷（平均延遲3~10年），增加了腫瘤轉移的風險[1-2]。臨床醫(yī)師應警惕NET的相關臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)線索、及時進行定性及定位診斷。1.GEP-NET臨床表現(xiàn)1.1GEP-NET的主要癥狀與臨床特征GEP-NET分為無功能性和有功能性腫瘤，大多數(shù)GEP-NET為無功能性腫瘤，臨床可無癥狀多年，或表現(xiàn)為腫塊所致壓迫癥狀及腫瘤轉移征象，尤其以肝轉移多見，功能性GEP-NET尤其是胰腺的NET，臨床可呈現(xiàn)特異性的綜合征[3-4]。GEP-NET主要癥狀及臨床特征見表1。1.2不同GEP-NET有不同的臨床表現(xiàn)，有下列情況臨床應高度懷疑GEP-NET[5]1、促胃液素瘤（胃泌素瘤，gastrinorna）：促胃液素瘤是來源于胰腺α1細胞的腫瘤，是較為常見的GEP-NET，高胃酸分泌狀態(tài)是其首要臨床表現(xiàn)?？杀憩F(xiàn)為：1.消化性潰瘍伴腹瀉；2.頑固、多發(fā)、非典型部位的消化性潰瘍，易復發(fā)；3.胃大部切除術后迅速復發(fā)的消化性潰瘍；4.消化性潰瘍常規(guī)藥物治療效果不佳；5.有異常粗大的胃黏膜皺襞、粗大的十二指腸和空腸皺襞；6.消化性潰瘍伴其他內分泌瘤的臨床表現(xiàn)；7.慢性腹瀉，抑酸治療有效；8.肝轉移瘤伴消化性潰瘍，無消化系原發(fā)性惡性腫瘤；9.有胃泌素2、分化好的神經內分泌瘤（曾稱類癌，carcinoid）：是一組起源于胃腸道和其他器官嗜銀細胞的新生物。主要表現(xiàn)為：1.腹部包塊、長期體質量減輕、有腹瀉病史；2.不能解釋的間歇性腹瀉、面部毛細血管擴張、陣發(fā)性潮紅或氣喘等類癌綜合征表現(xiàn)；3.慢性低位不全腸梗阻伴便血，病程雖長，但一般情況尚可；4.小腸類癌患者大多有腹痛、小腸梗阻和腫瘤轉移的表現(xiàn)，發(fā)生率約占類癌總數(shù)的7%~28%[8]。3、胰島素瘤（insulinoma）：為胰島β細胞瘤或β細胞增生造成胰島素分泌過多，進而引起低血糖癥的內分泌腫瘤，其胰島素分泌不受低血糖抑制。清晨反復發(fā)生自發(fā)性低血糖，或低血糖發(fā)作于進餐延誤、運動、勞累、發(fā)熱等情況下；伴有昏迷或精神神經癥狀；給予葡萄糖后癥狀立即可緩解，即典型的Whipple三聯(lián)征表現(xiàn)[9]。4、胰高血糖素瘤（glucagonorna）：為胰島α細胞瘤，可分泌過量的胰高血糖素。表現(xiàn)為無家族史的糖尿病或糖耐量異常、壞死性游走性紅斑，伴口舌炎等臨床三聯(lián)征者需考慮胰高血糖素瘤。皮膚病變可發(fā)生在該腫瘤診斷前數(shù)年（最長報道為18年），表現(xiàn)為區(qū)域性紅斑，也可為脫屑性紅色丘疹及斑疹。5、血管活性腸肽（vasoactiveintestinalpeptide，VIP）瘤：為胰島D1細胞的良性或惡性腫瘤。表現(xiàn)為：1.不明原因的慢性、反復發(fā)作性大量水樣便，禁食72h或用止瀉劑無效，伴明顯低鉀血癥；2.糞便無膿血或脂滴，糞便常規(guī)檢查無異常；3.或呈現(xiàn)嚴重水瀉、低鉀及胃酸過少的Verner-Morrison綜合征（亦稱為WDHH綜合征）。6、生長抑素瘤（sornatostatinorna）：來源于胰島D細胞，有糖尿病、膽囊結石和脂肪瀉三聯(lián)癥。進一步測定血生長抑素、胰島素等可進行定性診斷。7、其他消化道內分泌瘤[10]：1.促腎上腺皮質激素瘤。胰促腎上腺皮質激素瘤分泌促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropichorrnone，ACTH），引起庫欣綜合征（Cushing‘ssyndrorne）。這種異位ACTH所致癥狀一般較嚴重，對化學療法不敏感，侵襲性強，易轉移。2.胰生長激素釋放因子（growthhorrnone-releasingfactor，GHRH）瘤。肢端肥大為其主要癥狀，若臨床表現(xiàn)肢端肥大伴低血糖或伴高胃酸等，應考慮GHRH瘤合并胰島素瘤或促胃液素瘤。3.分泌甲狀旁腺激素相關肽瘤（parathyroidhormonerelatedpeptideturnor，pTH-rP）。臨床表現(xiàn)頑固性高鈣血癥而血清甲狀旁腺激素正?；驕p低，需考慮其診斷，并進一步測定血清甲狀旁腺激素相關肽及影像學檢查。2.GEP-NET的診斷GEP-NET的診斷是基于臨床癥狀、激素水平、各種影像學檢查以及組織病理學證實。由于此類腫瘤臨床表現(xiàn)多種多樣，對于出現(xiàn)以上臨床表現(xiàn)或疑似患者，應采取實驗室檢查、定位診斷的方法明確，確診依靠活組織檢查或手術組織病理檢查[11-12]。2.1實驗室檢查1、血清嗜鉻粒蛋白（又稱鉻粒素，chrornogranin，Cg）A是GEP-NET的通用指標，在所有GEP-NET中均有不同程度的升高，是一項很有價值的診斷和篩查指標。Cg為一族分泌性蛋白，廣泛分布于正常神經內分泌細胞或腫瘤細胞的神經分泌顆粒內，用免疫組織化學染色或放射免疫分析法檢測均顯示NET中CgA水平升高者占90%~100%[13-14]。出現(xiàn)可疑的臨床癥狀，又缺乏特異性綜合征表現(xiàn)的患者，可首先檢測血CgA水平。目前已知的神經內分泌標志物有神經元特異性烯醇化酶（neuronspecificenolase，NSE）、cg、突觸素等，這些標志物大多用于腫瘤的免疫組織化學鑒定，能用作循環(huán)標志物的主要是Cg。萎縮性胃炎和使用PPI均可導致CgA水平升高，必要時應給予胃鏡檢查、胃內pH監(jiān)測或停用相關藥物[15]。此外，注意排除因腎功能不全及嚴重吸收不良綜合征所致的CgA非特異性升高。胰抑素（pancreastatin）是具有生物活性的CgA剪切片段，僅在轉移性GEP-NET中才會升高，并且一些能造成CgA升高的混淆情況（例如使用PPI、萎縮性胃炎等）不會對其造成影響。胰多肽（pancreaticpolypeptide）是正常胰腺的產物，但在許多GEP-NET中也會升高，因此在某些情況下特別是CgA和cg另一亞型CgB均處于正常范圍內時，胰多肽也可作為一個輔助性標志物[16]。2、各種肽類激素如胰島素、促胃液素等的測定主要用于功能性GEP-NET的診斷，對于出現(xiàn)各種臨床綜合征時應考慮相應激素的檢測[17]（見表1）。對于可疑胰島素瘤的患者，空腹血免疫反應性胰島素水平升高是更直接的診斷證據，其數(shù)值往往>25mU/L。但由于外周血中的胰島素受腫瘤分泌、代謝和其他臟器功能的影響，胰島素水平有時可在正常范圍內，如胰島素水平與血糖不相稱，測定C肽或前胰島素將有助于診斷。除非發(fā)生轉移，否則大多數(shù)胰島素瘤CgA不升高。促胃液素瘤患者中的促胃液素水平都高于正常值150ng/L，若促胃液素水平>1000ng/L即可診斷為促胃液素瘤，但許多患者的促胃液素水平不會達到如此高的水平。其他可引起血促胃液素升高的情況包括萎縮性胃炎、長期抑酸劑（如PPI）的使用、胃竇曠置、腎功能不全等。因此在測定前10~14d應謹慎地停用PPI，而以H2受體阻滯劑（H2receptorantagonist，H2RA）作為替代治療，但H2RA也應在測定前48h停藥，以免對結果造成干擾[18]。空腹血漿VIP水平>200ng/L對診斷VIP瘤具有重要意義。血胰高血糖素水平升高是胰高血糖素瘤診斷的主要依據，一般認為當血清胰高血糖素>1000ng/L即可診斷。大多數(shù)直腸NET可分泌胰多肽、腸胰高血糖素、β-人絨毛膜促性腺激素或堿性磷酸酶。然而，上述標志物均陰性亦不能排除直腸病變的存在。胰島素、促胃液素和胰多肽等在餐后顯著升高，因此最好隔夜空腹后采血。除胰島素外，腎功能衰竭患者中所有肽類標志物的循環(huán)水平均升高。在判讀檢驗結果時應考慮到上述影響因素。某些循環(huán)標志物如CgA、胰抑制素、神經激肽A與預后有關。某些NET在病程中會發(fā)生細胞類型，以及所產生激素的改變，提示預后不良。同時懷疑NET綜合征的患者，尤其是促胃液素瘤的患者還應行甲狀腺功能、甲狀旁腺激素、血鈣、降鈣素、催乳素、AFP、CEA、β-人絨毛膜促性腺激素等的測定。3、對于激素水平輕度升高患者，必要時可行激發(fā)試驗明確診斷。有些GEP-NET患者血漿激素濃度僅輕度或中度升高，尚未達到腫瘤的診斷標準，需要進行激發(fā)試驗以明確診斷[19]，如促胃液素瘤的胰泌素激發(fā)試驗，胰島素瘤的D860和鈣激發(fā)試驗等。近年來又出現(xiàn)了介人性激發(fā)試驗等新的診斷方法，如選擇性地自動脈注入促分泌物質并從肝靜脈取血進行激素測定。在各種激發(fā)試驗中，以促胃液素瘤的激發(fā)試驗應用最廣泛。2.2定位診斷定位診斷是GEP-NET診斷中不可缺少的部分。因為這類腫瘤一般瘤體較小，而全身癥狀比較明顯，所以腫瘤的原發(fā)部位有時不易被發(fā)現(xiàn)。只有明確了腫瘤的部位以及有無肝臟和淋巴結轉移，才能制訂正確的治療方案。1、超聲、CT等常規(guī)影像學檢查對GEP-NET的診斷作用較差，僅用于出現(xiàn)相關癥狀時的鑒別診斷。2、超聲、CT等常規(guī)檢查是出現(xiàn)相關可疑癥狀時的首選檢查方法，但由于GEP-NET一般瘤體較小，全身癥狀比較明顯，所以敏感性和特異性較差，僅用于相關癥狀的鑒別診斷[20]。CT和超聲可檢出10%的最大徑<1cm的腫瘤，CT對最大徑>3cm的腫瘤檢出率為100%，MRI對于原發(fā)腫瘤的檢出率僅為50%，對于轉移灶的檢出率為80%。對于肝轉移瘤，超聲的檢出率為20%，CT為30%~80%。對于累及小腸的NET，腹部CT可顯示腸系膜病灶、淋巴結和肝臟轉移，CT小腸造影對于小腸病灶檢測的敏感度和特異度分別為85%和97%[21]。超聲內鏡對胃腸道和胰腺的NET具有較好的診斷價值。超聲內鏡有助于判斷胃腸道NET的起源和浸潤深度，也是檢出胰腺原發(fā)NET有效的手段之一。并可經超聲內鏡引導下行細針穿刺活組織檢查，幫助診斷與鑒別診斷。超聲內鏡對微小腫瘤和胰腺NET的檢出敏感度為79%~100%[22-23]。因此，特別是懷疑胰腺NET時推薦行超聲內鏡檢查。與超聲內鏡相比，其他內鏡檢查的診斷價值低于超聲內鏡，對胃十二指腸球部以及結直腸NET推薦先行常規(guī)內鏡檢查，內鏡下可發(fā)現(xiàn)較小的病灶，并可取活組織檢查。若考慮病變位于小腸，膠囊內鏡在發(fā)現(xiàn)隱匿的小腸NET方面具有優(yōu)勢，其不足之處在于膠囊內鏡通常無法實現(xiàn)對小腸腫瘤的精確定位[24]。3、生長抑素受體核素顯像（somatostatinreceptorscintigraphy，SSRS）是GEP-NET首選的定位檢查方法。疑診GEP-NET的患者應積極進一步行SSRS。SSRS是目前原發(fā)性和轉移性GEP-NET敏感的定位診斷方法，是首選的檢查方法。根據標記的核素不同，主要有111In-奧曲肽顯像、99TCm-奧曲肽顯像和68Ga-奧曲肽顯像[25-26]。111In-奧曲肽顯像是經典的SSRS，可發(fā)現(xiàn)75%~100%的促胃液素瘤和80%~90%的除了胰島素瘤以外的其他NET，能檢出92%的肝內轉移瘤，并且對于鑒別小的肝內轉移灶和肝內血管病變幫助較大。對胰腺NET，SSRS診斷效能因腫瘤類型而異[27]。其中對促胃液素瘤、VIP瘤、胰高血糖素瘤以及無功能性腫瘤的檢出敏感度可達75%，而對于原發(fā)的胰島素瘤敏感度為50%~60%。此外，由于80%以上的類癌存在生長抑素受體，因此SSRS對類癌的診斷同樣也是一種敏感的顯像方法。99TCm-奧曲肽顯像圖像質量更高，靶-本底比值都更高，在診斷胰腺NET中更具價值，有逐漸替代111In-奧曲肽顯像在臨床應用的趨勢。若在進行生長抑素類似物治療期間同時行SSRS，會對顯像產生干擾。4、正電子發(fā)射計算機斷層掃描（positronemissiontornography，PET）在GEP-NET診斷中起重要作用。SSRS檢查是用單光子發(fā)射計算機斷層成像術（single-photonernlssioncomputedtomography，SPECT）進行顯像，不足之處在于當病灶體積較?。ㄗ畲髲?1cm）時，由于空間分辨力的不足，檢出病灶的敏感度明顯下降。PET作為一種新的影像技術，在小病灶的檢出方面具有明顯的優(yōu)勢。近年來，國際上積極推薦68Ga-奧曲肽PET/CT用于原發(fā)部位不明NET的檢測和NET全身分布情況的評估，顯示了較高的敏感性，有條件的醫(yī)療單位可選擇此種定位檢查方法[28]。同種核素標記的奧曲肽，由于其肽的結構或螯合劑的不同，顯像效果也有所差異，如多他曲肽（DOTA-DPhe1，Tyr3-octreotate，DOTATATE）-奧曲肽就優(yōu)于常規(guī)的111In-奧曲肽。多他曲肽可能是更理想的生長抑素類似物，不僅有較高的靶-本底比值，而且作為PET示蹤劑時可以提供更好的空間分辨率，診斷不攝取或低攝取間碘芐胍的NET時68Ga-多他曲肽PET顯像可能是最優(yōu)選擇[29]。5、其他新型的核醫(yī)學檢查在GEP-NET定位診斷中具有很好的應用前景。核醫(yī)學顯像通過顯示NET特異的受體表達增高或特定的合成代謝途徑增強，可更靈敏、更特異診斷和評估NET。核醫(yī)學顯像除SSRS外，還有兒茶酚胺合成代謝顯像，5-羥色氨酸受體顯像和葡萄糖代謝顯像等。近來發(fā)現(xiàn)18F-多巴（DOPA）PET/CT對于轉移的NET的檢出敏感度可達100%，與SSRS、CT或SSRS聯(lián)合CT檢查相比，可以更充分地顯示病灶[30]，需要使用卡比多巴進行預處理來降低人工制品對胰周組織生理活性的影響。11C-5-羥色氨酸（11C-5HTP）PET/CT對GEP-NET有較高的檢出率[31]，同樣建議使用卡比多巴進行預處理。6、為提高對GEP-NET原發(fā)腫瘤的檢出率，推薦采取多途徑的影像學檢查。為提高對GEP-NET原發(fā)腫瘤的檢出率，推薦采取多途徑的影像學檢查，同時行CT、MRI和SSRS。原發(fā)灶切除后，也可采用上述聯(lián)合檢查的方法進行隨訪。目前認為SSRS聯(lián)合CT是評估GEP-NET病變范圍最敏感的方法，對治療方案的選擇至關重要[32]。2.3病理診斷疑診GEP-NET患者，在明確腫瘤部位后，應予細針穿刺、活組織檢查或手術后行病理診斷，以明確腫瘤類型和分化程度。根據病理學最新的共識意見[33-34]，按腫瘤的增殖活性（通過核分裂象數(shù)或Ki-67陽性指數(shù)進行評估）將腫瘤分級（grading）為：G1（低級別，核分裂象數(shù)為1/10高倍視野或Ki-67指數(shù)≤2%）、G2（中級別，核分裂象數(shù)為2/10~20/10高倍視野或Ki-67指數(shù)為3%~20%）和G3（高級別，核分裂象數(shù)>20/10高倍視野或Ki-67指數(shù)>20%）。在上述基礎上，將GEP-NET分類為NET（分級為G1和G2）、神經內分泌癌[（neuroendocrinecaranorna，NEC）分級為G3）]和混合性腺神經內分泌癌[（mixedadeno-neuroendocrinecarcinornas，MANEC）含腺上皮和神經內分泌細胞兩種成分的惡性腫瘤，這兩種成分中的任何一種至少占30%]。GEP-NET病理診斷及分型見相關病理學指南。3.GEP-NET的治療3.1治療原則GEP-NET的治療是在個體化基礎上的多學科綜合治療，其治療手段包括手術治療、放射介入治療、肽受體介導的放射性核素治療（peptideradioreceptortherapy，PRRT）等[35-36]。內科治療包括生物治療、分子靶向治療和化學治療。內科治療的藥物包括控制功能性NET激素過量分泌相關癥狀的藥物（例如PPI、生長抑素類似物等）和控制腫瘤生長的藥物（包括生長抑素類似物、IFN、靶向藥物和細胞毒化學治療藥物等）。臨床上應根據患者腫瘤的部位、功能狀態(tài)、病理分級和分期來制訂不同的治療方案[37-38]。3.2內科治療1、一般內科治療包括支持對癥治療和控制相關癥狀：GEP-NET的臨床表現(xiàn)多種多樣，一般治療主要是支持對癥治療，預防各種并發(fā)癥的出現(xiàn)。對于激素分泌導致的相關癥狀，如卓-艾綜合征、類癌綜合征或異位庫欣綜合征可分別使用PPI、生長抑素類似物和腎上腺阻斷劑（如酮康唑或美替拉酮）控制相關癥狀。胰島素瘤治療中控制胰島素分泌最有效的藥物是二氮嗪（劑量為50~300mg/d，最高可用到600mg/d）。其他可能有效藥物包括維拉帕米、苯妥英。某些難治病例，采用糖皮質激素治療可能有效[39-40]。2、生物治療的方法包括IFN和生長抑素類似物，主要用于G1期和G2期的治療：目前臨床應用最多的是IFN-α。IFN可在一定程度上改善GEP-NET患者的癥狀和生物化學指標，但腫瘤縮小較少見（<10%2016年03月12日1946
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