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卓奇峰副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 一. 什么是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤？ 來(lái)源于胰腺內(nèi)肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤稱為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占全部良、惡性胰腺腫瘤的3%，發(fā)病率相對(duì)較低，但逐年升高達(dá)（1～3）/10萬(wàn)；發(fā)病高峰年齡41～60歲，無(wú)明顯性別差異；50～60%的患者就診時(shí)已處于局部晚期或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腫瘤性質(zhì)為低度惡性，腫瘤生長(zhǎng)和疾病進(jìn)展緩慢；但約有1%的pNET為惡性，稱為“胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌”，預(yù)后較差。二. 為什么會(huì)得胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤？ 和絕大多數(shù)腫瘤一樣，尚未發(fā)現(xiàn)pNET的明確病因，但與如下一些遺傳性綜合征密切相關(guān)：多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病-1（Multiple Endocrineneoplasia-1，MEN-1）、林島綜合征（Von-Hippel-Lindau Syndrome，VHL）、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病Ⅰ型（Neurofibromatosis Type-1，NF-1）等。三. 如何識(shí)別自己可能患有胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤？ pNET可分為功能性pNET和非功能性pNET，前者具有激素分泌功能，進(jìn)而可能產(chǎn)生與激素相關(guān)的癥狀，如胰島素瘤患者常會(huì)出現(xiàn)低血糖發(fā)作，表現(xiàn)為大汗、無(wú)力、心悸、惡心，嚴(yán)重者伴意識(shí)障礙；胃泌素瘤患者常伴腹部疼痛、腹瀉、食管不適癥狀如反酸、燒心、惡心、心悸等。非功能性pNET由于不能分泌激素，臨床癥狀隱蔽且缺乏特異性，自腫瘤產(chǎn)生、到出現(xiàn)癥狀、再到患者至醫(yī)院就診往往需要5～7年時(shí)間，或常常在體檢時(shí)被發(fā)現(xiàn)，臨床可能表現(xiàn)為腹部隱痛、腹脹腹瀉、消化道出血，或腸梗阻、黃疸等周圍臟器壓迫癥狀。需要注意的是：上述臨床癥狀與多種疾病相關(guān)，對(duì)pNET不具有特異性。但在您出現(xiàn)上述癥狀至醫(yī)院就診，特別是在未發(fā)現(xiàn)其它病因時(shí)，推薦至大型的胰腺?？七M(jìn)一步對(duì)pNET進(jìn)行相關(guān)檢查。四. 發(fā)現(xiàn)pNET需要接受哪些檢查？1. 血清學(xué)檢查： 嗜鉻粒蛋白A（CgA）是目前提示存在pNET的最佳血清學(xué)指標(biāo)，此外有5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、胰多肽（PP）等指標(biāo)。臨床懷疑某種功能性pNET時(shí)，還可檢測(cè)血清中對(duì)應(yīng)的激素水平及相關(guān)促代謝產(chǎn)物（如血糖、胃液pH值等），以協(xié)助診斷。2.影像學(xué)檢查： 影響學(xué)檢查的目的在于明確pNET和其轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量和位置。常用的檢查手段包括： 胰腺增強(qiáng)CT或MRI；生長(zhǎng)抑素受體顯像SSR；68Ga-PET/CT。3.病理學(xué)檢查： 主要包括對(duì)術(shù)后標(biāo)本、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺（EUS-FNA）進(jìn)行病理學(xué)診斷。病理報(bào)告中包括腫瘤部位、數(shù)目、大小、浸潤(rùn)范圍（周圍臟器、血管、神經(jīng)等）、切緣、淋巴轉(zhuǎn)移；腫瘤細(xì)胞核分裂像、Ki-67指數(shù)、CgA表達(dá)等指標(biāo)，它們對(duì)評(píng)判腫瘤良惡性程度、預(yù)測(cè)患者預(yù)后具有重要意義。 五．如何治療pNET？1.手術(shù)治療：伴激素相關(guān)癥狀的功能性pNET，無(wú)論腫瘤大小都應(yīng)切除。直徑＞1cm的非功能性pNET，如能手術(shù)切除則首選手術(shù)，≤1 cm 的腫瘤常規(guī)手術(shù)切除尚未達(dá)成共識(shí)，可選擇非手術(shù)治療。出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移時(shí)，如果為分化好的G1/G2級(jí)pNET，且手術(shù)可達(dá)到幾乎沒(méi)有腫瘤殘余（切除＞90% 的病灶），可考慮行原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶同期或分期切除。原發(fā)灶不可切除的pNET，為避免腫瘤相關(guān)并發(fā)癥，建議行旁路手術(shù)等姑息性手術(shù)。術(shù)后局部復(fù)發(fā)、孤立的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，建議手術(shù)再次切除病灶?？汕谐膒NEN經(jīng)治療后轉(zhuǎn)為可切除病灶，建議手術(shù)切除。2. 內(nèi)科治療：主要對(duì)象為局部晚期及轉(zhuǎn)移性pNET患者，可使用的藥物包括：生長(zhǎng)抑素類（如奧曲肽、蘭瑞肽）、化療藥物（如替莫唑胺、卡培他濱、貝伐珠單抗、依托泊苷、順鉑等）、靶向藥物（如依維莫司、舒尼替尼）等。3. 介入治療：對(duì)于無(wú)法手術(shù)或無(wú)法耐受手術(shù)的pNET肝轉(zhuǎn)移患者者，射頻、激光、冷凍等介入治療手段可明顯減輕肝轉(zhuǎn)移灶的腫瘤負(fù)荷，減少功能性pNET的激素分泌，改善患者生活質(zhì)量。4.放射性核素治療：作為其它所有治療手段失敗之后的治療手段，對(duì)于生長(zhǎng)抑素受體顯像陽(yáng)性、病灶廣泛或出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移（如骨轉(zhuǎn)移）的pNET患者可作為一種選擇。六.溫馨提醒由于pNET為發(fā)病率低的胰腺腫瘤，腫瘤異質(zhì)性大，在不同患者中的臨床表現(xiàn)及預(yù)后相差較大，因此各國(guó)各地區(qū)指南均推薦pNET患者應(yīng)至大型綜合性胰腺?？凭驮\，并經(jīng)多學(xué)科協(xié)作組（Multi-Disciplinary Team，MDT）討論后給定治療方案。我科每年進(jìn)行胰腺相關(guān)手術(shù)近1000例，年出入院胰腺腫瘤患者逾10000人，具有豐富的胰腺腫瘤診治經(jīng)驗(yàn)。且我院自2013年組建pNET MDT診療團(tuán)隊(duì)，由胰腺外科、病理科、核醫(yī)學(xué)科、檢驗(yàn)科、腫瘤內(nèi)科、介入科、超聲內(nèi)鏡科等多位學(xué)科專家為每位患者“量體裁衣”，提供最佳的治療方案，歡迎pNET病友來(lái)我科就診！2021年03月20日
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藺蓉主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 消化內(nèi)科 最近在在臨床上現(xiàn)在接診了越來(lái)越多的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，我發(fā)現(xiàn)大部分患者朋友對(duì)這一類腫瘤因?yàn)橥耆恢蓝纳只?。確實(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤跟我們常說(shuō)的“癌”是兩個(gè)不同的概念，它具有跟我們常規(guī)意義上所說(shuō)的“癌”完全不同的生物學(xué)行為，因而在診治方面具有很強(qiáng)的專業(yè)性，為了讓患者朋友對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有個(gè)更好的大體認(rèn)識(shí)，我準(zhǔn)備用兩個(gè)部分整體的談一談神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷和治療。 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）是指起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一系列高度異質(zhì)性腫瘤的統(tǒng)稱，分為病理形態(tài)分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NETs）和病理形態(tài)分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NECs）。近30年來(lái)，隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步和對(duì)NENs認(rèn)識(shí)的提高，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率顯著升高。據(jù)2012年美國(guó)流行病學(xué)資料顯示NENs發(fā)病率達(dá)6.98/10萬(wàn)人年，增加了近5倍。NENs可以發(fā)生在全身各處，其中最常見(jiàn)的部位是在消化系統(tǒng)，主要是胃腸道和胰腺，占所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的60%以上，其次是支氣管和肺，不常見(jiàn)的部位包括甲狀旁腺、甲狀腺、腎上腺和垂體等。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷應(yīng)根據(jù)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)，影像學(xué)檢查及病理學(xué)檢查進(jìn)行。 臨床表現(xiàn) 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可以產(chǎn)生和分泌激素，而病人可出現(xiàn)也可不出現(xiàn)激素相關(guān)的臨床癥狀。根據(jù)是否具有激素分泌功能和有無(wú)出現(xiàn)激素引起的臨床癥狀，可以將神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為非功能性和功能性兩大類。 1.非特異性癥狀：臨床表現(xiàn)不典型，主要表現(xiàn)為非特異性的消化道癥狀或腫瘤局部占位或轉(zhuǎn)移的相關(guān)癥狀，如發(fā)生在支氣管處可能出現(xiàn)喘息、呼吸困難；在直腸處可能引起便血，便秘；小腸處的病變可能引起腸梗阻、貧血等。 2.激素分泌相關(guān)癥狀： (1)功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：包括常見(jiàn)的胰島素瘤、胃泌素瘤和其他罕見(jiàn)的腫瘤如生長(zhǎng)抑素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性腸肽（VIP）瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素瘤等。 (2)類癌綜合癥：腫瘤分泌的血管活性物質(zhì)如5-羥色胺（5-HT）等進(jìn)入血循環(huán)而引起的皮膚、胃腸道、呼吸系統(tǒng)和心臟損害的相關(guān)癥狀，臨床特點(diǎn)為發(fā)作性皮膚潮紅、腹瀉、腹痛、支氣管哮喘、心臟雜音和心動(dòng)過(guò)速等。 輔助檢查 1.病理學(xué)檢查 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的確診依賴于病理學(xué)檢查。對(duì)手術(shù)切除或者內(nèi)鏡下活檢取得的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)檢查，不僅能夠明確診斷，還能明確腫瘤的增殖活性、生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）的表達(dá)水平等，對(duì)指導(dǎo)治療決策和預(yù)后判斷有重要的作用。 (1)分級(jí)：胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤增殖活性的分級(jí)推薦采用核分裂象數(shù)和（或）Ki-67指數(shù)兩項(xiàng)指標(biāo)，分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)下表。肺及胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分級(jí)以核分裂象數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)。 (2)免疫組化：免疫組化檢查至少必須包括血清嗜鉻粒蛋白（CgA）和突觸素（Syn）。根據(jù)臨床需要選擇行SSTR或特定激素的特異性染色。 2.腫瘤標(biāo)記物檢查 CgA是診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最常用、最具臨床意義的腫瘤標(biāo)志物，敏感性和特異性可達(dá)60%-90%，可協(xié)助腫瘤診斷和檢測(cè)療效。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）是NENs的通用標(biāo)志物，30-50%的患者NSE水平升高，對(duì)于腫瘤的病情檢測(cè)、療效評(píng)估具有一定意義。5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）是5-HT的代謝產(chǎn)物，合并類癌綜合癥的患者釋放大量5-HT，進(jìn)一步代謝產(chǎn)生5-HIAA，經(jīng)尿液排出，因此24小時(shí)尿5-HIAA測(cè)定是診斷類癌綜合癥的重要指標(biāo)，其診斷類癌綜合征靈敏度為68%-98%，特異度為52%-89%。功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤還可以通過(guò)檢測(cè)其分泌的特定功能性激素來(lái)協(xié)助診斷，例如胃泌素瘤可以檢測(cè)血清胃泌素水平，胰島素瘤可以檢測(cè)血清胰島素水平。 3.影像學(xué)檢查 CT、MRI、超聲、內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡、生長(zhǎng)抑素受體顯像(SRS)、PET-CT等各種影像學(xué)檢查，是明確診斷、判斷原發(fā)灶位置、評(píng)估腫瘤分期、指導(dǎo)治療和監(jiān)測(cè)療效的重要手段。 (1)解剖影像學(xué)檢查 CT和MRI是NENs最常用的影像學(xué)檢測(cè)方法，診斷靈敏度可達(dá)80%。對(duì)于消化道及呼吸道的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，行內(nèi)鏡檢查可以準(zhǔn)確地明確腫瘤病灶的位置及評(píng)估浸潤(rùn)深度，并且可以直接獲得病理標(biāo)本。超聲內(nèi)鏡是目前診斷胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的最佳方法之一，可以清晰地觀察胰腺及其周圍情況，并可應(yīng)用細(xì)針穿刺抽吸活檢術(shù)進(jìn)行病理診斷。 (2)功能影像學(xué)檢查 SRS是將放射性元素如111In等和NEN細(xì)胞表面表達(dá)的生長(zhǎng)抑素受體亞型相結(jié)合從而進(jìn)行顯像的方法，由于胰島素瘤的生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)水平偏低，因此SRS檢測(cè)胰島素瘤的靈敏度大大下降。18F-FDG-PET-CT反應(yīng)腫瘤糖代謝的活躍水平，陽(yáng)性越強(qiáng)，代表腫瘤代謝越高，惡性程度越大,預(yù)后越差，適用于侵襲性或惡性程度較高NENs的檢出。68Ga-PET-CT是將放射性核素結(jié)合生長(zhǎng)抑素類似物，以識(shí)別結(jié)合腫瘤病灶的生長(zhǎng)抑素受體SSTR2，從而通過(guò)觀察放射性元素的分布顯像全身各處腫瘤情況，大約90%神經(jīng)內(nèi)分泌瘤都表達(dá)SSTR2，因此該檢查對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的作用要優(yōu)于18F-FDG-PET-CT，也是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的針對(duì)性全身檢查。對(duì)于G2級(jí)以上患者同時(shí)行18F-FDG-PET-CT和68Ga-PET-CT檢查可能獲得最佳的診斷和預(yù)后信息，但應(yīng)平衡潛在優(yōu)勢(shì)和經(jīng)濟(jì)成本。2021年01月25日2146
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高鶴麗副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一類少見(jiàn)腫瘤，它的特殊性在于診斷相關(guān)的檢查。有些病人會(huì)有這樣的疑問(wèn)：我一直在做各種檢查，什么時(shí)候才能治療！對(duì)于病人的這個(gè)疑問(wèn)和焦慮的心情是可以理解和認(rèn)同的，因?yàn)樯窠?jīng)內(nèi)分泌癌不同于瘤，癌的惡性程度更高，發(fā)展更迅速，需要盡早積極治療。那么，如何減少病人因?yàn)樽鰴z查而等待過(guò)長(zhǎng)的時(shí)間呢？那就是需要在病理確診神經(jīng)內(nèi)分泌癌后，盡早評(píng)估腫瘤全身受累情況。需要做哪些檢查？1.腫瘤全身受累范圍：PET/CT+頭增強(qiáng)MRI；或者胸腹盆增強(qiáng)CT+頭增強(qiáng)MRI+骨掃描。2.化療評(píng)估：血常規(guī)，肝腎功能，凝血，尿便常規(guī)，腫瘤標(biāo)志物，心電圖。早期全面的完成基線檢查，對(duì)腫瘤全身受累范圍能有準(zhǔn)確的判斷，同時(shí)也能為后續(xù)化療效果評(píng)估有更好的對(duì)比。因此建議確診后一次性開(kāi)全檢查，避免做完一項(xiàng)檢查又去開(kāi)另一項(xiàng)檢查，這樣才能減少因?yàn)榈却龣z查而耽誤時(shí)間。2020年08月05日2121
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陳潔主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心 2020年，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)在時(shí)隔8年后推出了新版胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治與隨訪指南。在此將指南的精華濃縮翻譯分享給大家參考。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤概述神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (Neuroendocrine neoplasms, NENs) 是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，可以發(fā)生在體內(nèi)任何部位，但最常見(jiàn)的是胃、腸、胰腺等消化系統(tǒng)器官，其次為肺。NENs包括分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 (neuroendocrine tumours，NETs)以及分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌 (neuroendocrine carcinomas，NECs)。該指南主要關(guān)注點(diǎn)為散發(fā)性小腸NENs (small intestinal NENs, SI-NENs) 和胰腺NENs (pancreatic NENs, Pan-NENs)的診治，因?yàn)檫@是晚期胃腸胰 (gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP)-NENs中最常見(jiàn)的類型, 而其他胃腸道來(lái)源的NENs處理均應(yīng)遵循同樣的原則。腫瘤的增殖活性、生長(zhǎng)抑素受體 (somatostatin receptor , SSTR) 的表達(dá)水平、腫瘤的生長(zhǎng)速度以及腫瘤負(fù)荷均為臨床治療決策制定過(guò)程中需要考慮的重要因素診斷與病理/分子生物學(xué)2020版指南采用了2019年世界衛(wèi)生組織GEP-NENs的分類標(biāo)準(zhǔn)(表1)。病理診斷報(bào)告中需要包括形態(tài)學(xué)、腫瘤分級(jí)、嗜鉻蛋白A (CgA) 和突觸素 (Syn) 等免疫組化染色。根據(jù)臨床需要選擇行SSTR或肽類激素 (如胃泌素、胰島素、胰高血糖素和血清素等) 的特異性染色。分期和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估TNM (tumour, node and metastasis) 分期和腫瘤分級(jí)是兩項(xiàng)主要的獨(dú)立預(yù)后因素，應(yīng)持續(xù)進(jìn)行評(píng)估。CT及MRI是最常用的影像學(xué)評(píng)估手段。而對(duì)于CT或MRI均無(wú)法明確的肝臟病灶，超聲造影有時(shí)不失為一種很好的檢查方法。內(nèi)鏡超聲是目前診斷Pan-NETs的最佳成像方法，且可進(jìn)行胰腺病灶穿刺活檢明確病理診斷。SSTR功能顯像是NENs重要的檢查手段。68Ga、64Cu標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物(somatostatin analogues，SSA) PET-CT可以分辨出絕大多數(shù)的NET病灶，并可用于疾病分期、術(shù)前影像學(xué)評(píng)估和疾病再分期。18F-FDG-PET-CT更有利于評(píng)估G3 NENs 和Ki-67指數(shù)較高的G2 NENs。若18FDG-PET-CT顯示攝取陽(yáng)性提示NENs預(yù)后較差。對(duì)于所有G2級(jí)以上NENs患者同時(shí)行18FDG-PET-CT和68Ga-SSA-PET-CT檢查可能獲得最佳的診斷和預(yù)后信息，但應(yīng)個(gè)體化評(píng)估，平衡潛在優(yōu)勢(shì)和經(jīng)濟(jì)成本。局部/局部進(jìn)展期病變的處理對(duì)于局部/局部進(jìn)展期G1/G2 NETs，手術(shù)切除是首選的治療方法。腫瘤長(zhǎng)徑＜2 cm無(wú)癥狀的無(wú)功能Pan-NETs可以選擇觀察等待而無(wú)需立即手術(shù)，可以采用每年1次的高質(zhì)量影像學(xué)檢查進(jìn)行觀察。伴隨疾病較多且胰頭部位病灶只能行胰十二指腸切除術(shù)的老年患者，可以考慮觀察等待。出現(xiàn)局部侵犯征象的年輕患者，應(yīng)行標(biāo)準(zhǔn)胰腺切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)。對(duì)于有功能的Pan-NETs，無(wú)論腫瘤大小，均應(yīng)考慮手術(shù)切除。腫瘤長(zhǎng)徑＞2 cm的Pan-NETs推薦標(biāo)準(zhǔn)胰腺切除術(shù)聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)切除術(shù)。局部剜除適用于腫瘤長(zhǎng)徑＜2 cm有功能的Pan-NETs (如胰島素瘤)。對(duì)于SI-NETs，根治性切除手術(shù)可以降低腸道并發(fā)癥 (腸梗阻和局部缺血) 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且可以改善預(yù)后。進(jìn)展期/轉(zhuǎn)移性病變的管理1. 轉(zhuǎn)移性病變的手術(shù)治療對(duì)于Ⅳ期GEP-NETs患者，如果轉(zhuǎn)移病灶僅在或主要累及肝臟，可以選擇手術(shù)治療。對(duì)于晚期SI-NETs，為了預(yù)防腸梗阻或腸缺血相關(guān)并發(fā)癥，可考慮行姑息性原發(fā)病灶切除。對(duì)于腫瘤負(fù)荷大的轉(zhuǎn)移性有功能的SI-NTEs (如類癌綜合征) 或有功能的Pan-NETs, 減瘤手術(shù)可以減輕相關(guān)癥狀。對(duì)于不可切除的肝轉(zhuǎn)移，肝移植可能是較好的選擇，也可以考慮肝動(dòng)脈栓塞或局部消融治療。手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)中射頻消融可以達(dá)到根治性手術(shù)的目的，并可以保留足夠的肝功能。2. 術(shù)后輔助治療對(duì)于G1/G2 NETs，不推薦行術(shù)后輔助治療，但是對(duì)于NEC可以考慮鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療。3. 控制功能性GEP-NENs癥狀的藥物治療長(zhǎng)效奧曲肽或蘭瑞肽為功能性NETs的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，可以改善70%～80%的類癌綜合征癥狀 (潮紅和腹瀉)。短效奧曲肽皮下注射可用于癥狀間歇性加重的補(bǔ)救治療。常規(guī)治療失敗時(shí)，可以考慮使用長(zhǎng)效帕瑞肽。癥狀頑固時(shí)，可以采用IFN-α聯(lián)合SSA作為二線治療。Telotristat ethyl是血清素合成限速酶，已被批準(zhǔn)用于SSA治療后仍有類癌綜合征腹瀉的患者。對(duì)于轉(zhuǎn)移性胰島素瘤或疾病進(jìn)展時(shí)的難治性類癌綜合征，還可以選擇依維莫司治療。其他控制癥狀的藥物還包括：氯甲苯噻嗪用于轉(zhuǎn)移性胰島素瘤，PPI可以長(zhǎng)期控制轉(zhuǎn)移性胃泌素瘤的癥狀。4. 抗增殖治療 GEP-NENs的抗增殖治療包括生物治療 (SSA、IFN-α)、靶向藥依維莫司、舒尼替尼和化療。 SSTR陽(yáng)性，生長(zhǎng)緩慢且Ki-67指數(shù)≤10%的晚期GI-和Pan-NETs，推薦使用SSA控制腫瘤生長(zhǎng)。 IFN-α可考慮用于SSTR功能顯像陰性，特別是中腸NETs患者。推薦依維莫司用于化療或未化療過(guò)的進(jìn)展期G1/G2 Pan-NETs 和明確進(jìn)展的無(wú)功能GI-NETs。功能性Pan-NETs可以考慮SSA聯(lián)合依維莫司治療。推薦舒尼替尼用于進(jìn)展期Pan-NETs的治療。5. 全身化療推薦化療用于進(jìn)展期Pan-NETs和任一部位的進(jìn)展期G3 NENs，而對(duì)于分化良好、生長(zhǎng)緩慢的GI-NETs不推薦全身化療。然而，但對(duì)于短期內(nèi)快速進(jìn)展或Ki-67指數(shù)接近于G3的G2 NETs患者則可考慮。鏈脲霉素聯(lián)合5-氟尿嘧啶化療一直是晚期G1/G2 Pan-NETs的一線推薦。也可以采用替莫唑胺單藥或替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱 (CAPTEM) 作為晚期Pan-NETs的治療。轉(zhuǎn)移性高級(jí)別NEC推薦順鉑/依托泊苷或卡鉑/依托泊苷方案進(jìn)行一線化療。二線治療沒(méi)有明確方案，替莫唑胺單藥或CAPTEM和/或貝伐珠單抗，5-氟尿嘧啶或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康等方案可以考慮。6. 肽受體放射性核素治療 (peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)PRRT用于SSTR功能顯像顯示為SSTR高表達(dá)的進(jìn)展期NETs。177Lu-DOTATATE推薦用于進(jìn)展的中腸NETs和Pan-NETs的治療。177Lu-DOTATATE治療的安全性較好，但仍有3%～4%的患者治療后可能出現(xiàn)不可逆的骨髓毒性，如白血病或骨髓增生不良，30%的患者發(fā)生1/2級(jí)長(zhǎng)期的腎損傷。對(duì)于類癌綜合征患者，SSA應(yīng)與PRRT聯(lián)合使用，以預(yù)防PRRT治療后腹瀉和/或潮紅及激素分泌危象等癥狀的加重。隨訪和生存隨訪應(yīng)該是終生的，包括臨床癥狀的觀察、生化指標(biāo)的檢測(cè)、常規(guī)影像學(xué)和SSTR功能顯像檢查。對(duì)于R0/R1切除的G1和G2 (Ki-67指數(shù)＜5%) NETs，建議每6個(gè)月進(jìn)行1次影像學(xué)檢查，Ki-67指數(shù)＞5%的G2 NETs 則每3個(gè)月復(fù)查1次，NEC 每2～3個(gè)月復(fù)查1次。來(lái)源于闌尾或直腸的小的 (＜1 cm) 局部G1 NETs ，行R0切除且無(wú)不良組織學(xué)特征，不需要隨訪。隨訪過(guò)程中，如果出現(xiàn)新發(fā)肝轉(zhuǎn)移或其他部位轉(zhuǎn)移，或腫瘤生物學(xué)行為發(fā)生變化 (如短時(shí)間內(nèi)快速進(jìn)展)，建議再次活檢評(píng)估分級(jí)。2020年08月03日10493
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費(fèi)健主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 普外科 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 昨天 胰腺位于腹腔深部，所以胰腺腫瘤往往很難看清楚，發(fā)現(xiàn)時(shí)常常已經(jīng)是晚期，而PET/MR作為目前高端醫(yī)學(xué)影像診斷設(shè)備領(lǐng)域最尖端技術(shù)的代表，多模態(tài)、多參數(shù)的顯像方式可以說(shuō)真正實(shí)現(xiàn)了“看得更早、更清、更準(zhǔn)”的要求。對(duì)于胰腺腫瘤的診斷，PET/MR可大顯身手，實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的診斷，并在術(shù)前評(píng)估、術(shù)后隨訪和療效監(jiān)測(cè)的過(guò)程中，起到重要的作用。一起來(lái)了解一下。 有懷疑的時(shí)候可以考慮做下PET/MR檢查 又到體檢季，老張像往常一樣做了抽血化驗(yàn)，2天后，醫(yī)院打電話來(lái)，說(shuō)有個(gè)叫CA19-9的指標(biāo)高了，需要回來(lái)再仔細(xì)檢查下。老張到瑞金醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科進(jìn)行了18F-FDG PET/MR掃描，果然發(fā)現(xiàn)了大問(wèn)題。 檢查結(jié)果顯示，老張的胰腺體部有個(gè)代謝增高的異常信號(hào)灶，病灶遠(yuǎn)端主胰管及分支胰管不均勻擴(kuò)張，體尾部胰腺實(shí)質(zhì)水腫、邊緣模糊，周圍可見(jiàn)滲出，結(jié)合MR多序列掃描，考慮胰腺癌伴阻塞性胰腺炎，所幸并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)局部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，具備手術(shù)指征，于是老張立刻住進(jìn)了瑞金醫(yī)院胰腺外科，順利進(jìn)行了胰腺體尾部切除，目前定期隨訪復(fù)查。 有“癌中之王”威名的胰腺癌，早期診斷非常困難，如果是晚期了才手術(shù)，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后差、5年生存率不足8%。所以，早期進(jìn)行根治性手術(shù)切除是治療胰腺癌唯一方法，而影像學(xué)的早期診斷、局部分期和轉(zhuǎn)移灶評(píng)估對(duì)胰腺癌的綜合診治就尤為重要。 一體化PET/MR在胰腺癌診斷中最大的特點(diǎn)是能顯示出精細(xì)的解剖結(jié)構(gòu)和代謝分布的準(zhǔn)確對(duì)位，從而實(shí)現(xiàn)從解剖結(jié)構(gòu)和功能成像上的精準(zhǔn)診斷。 胰腺癌惡性程度高，復(fù)發(fā)也較隱秘。如果各種檢查都沒(méi)發(fā)現(xiàn)明確的病灶，一籌莫展的話，可以選擇再做一次18F-FDG PET/MR哦。 變幻莫測(cè)的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 與胰腺癌不同，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的惡性程度相對(duì)低，也是為數(shù)不多的可以治愈的胰腺腫瘤之一。然而，該疾病的變異性特別大：低度惡性可以帶瘤生存多年而不自知，高度惡性者常在發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)發(fā)生肝、肺、骨等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 由于腫瘤如此大的異質(zhì)性，它的診斷對(duì)影像學(xué)提出了更高的要求，但以前幾乎沒(méi)有什么檢查可以分辨。 瑞金醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科目前開(kāi)展的68Ga-DOTATATE+18F-FDG的雙核素PET/MR顯像，可以說(shuō)是診斷胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一大利器。 對(duì)于低度惡性的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，68Ga-DOTATATE具有高度的特異性，可以發(fā)現(xiàn)極微小的病灶，讓腫瘤無(wú)處可逃； 而對(duì)于高度惡性的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，往往高攝取18F-FDG；結(jié)合MR精細(xì)的解剖定位的雙核PET/MR，在精準(zhǔn)定位腫瘤之余，還能夠評(píng)價(jià)腫瘤的生物學(xué)行為——檢測(cè)侵襲性病灶并進(jìn)行危險(xiǎn)度分層。 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤伴多發(fā)轉(zhuǎn)移，圖中上半部分為68Ga-DOTATATE PET/MR顯像，下半部分為18F-FDG顯像。紅色箭頭為僅在68Ga-DOTATATE-PET上能夠顯示的病灶，傾向低度惡性病灶；藍(lán)色箭頭為68Ga-DOTATATE-PET和18F-FDG均能顯示的病灶，提示存在潛在惡性傾向。 對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤來(lái)說(shuō)，這個(gè)雙核素顯像不僅用于精準(zhǔn)診斷，還可以提示預(yù)后，為臨床醫(yī)生提供最佳指導(dǎo)，幫助病人和醫(yī)生共同戰(zhàn)勝疾病。 撰稿 | 核醫(yī)學(xué)科 黃新韻 周金鑫 編輯 | 韓康妮2020年06月16日3650
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姜毓主治醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 普外科 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類相對(duì)少見(jiàn)的胰腺原發(fā)惡性腫瘤，發(fā)病率逐年升高，手術(shù)切除是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最重要的治療方式。術(shù)后規(guī)律的隨訪是必不可少的，但胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類異質(zhì)性極強(qiáng)的腫瘤，目前指南推薦采取個(gè)體化的隨訪策略。1. 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素有哪些？ 文獻(xiàn)報(bào)道的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的5年的復(fù)發(fā)率約20%-30%，10年的復(fù)發(fā)率近50%。所以，對(duì)于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者長(zhǎng)期且規(guī)律的隨訪時(shí)必不可少的。目前認(rèn)為，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素包括病理分級(jí)高（如G2或G3）、腫瘤直徑大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、增值指數(shù)高、脈管侵犯等。我們通過(guò)研究利用腫瘤病理分級(jí)、淋巴結(jié)情況及腫瘤直徑建立了一個(gè)簡(jiǎn)單有效的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型對(duì)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，有利于采取個(gè)體化的隨訪策略。2. 如何制定個(gè)體化的隨訪策略？ 目前認(rèn)為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者術(shù)后至少應(yīng)隨訪10年。根據(jù)每位患者不同的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)建立個(gè)體化的隨訪策略。目前指南認(rèn)為部分復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極低的患者或可免于隨訪，如無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胰島素瘤、腫瘤直徑<2cm且沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的無(wú)功能胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。其他不具有高危復(fù)發(fā)因素的患者術(shù)后3年內(nèi)每年復(fù)查一次，后每1-2年復(fù)查一次。對(duì)于具有復(fù)發(fā)高危因素的患者（如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Ki67指數(shù)>5%等）應(yīng)采取更加積極的隨訪，指南建議術(shù)后3年內(nèi)每6-12個(gè)月復(fù)查一次，后每1-2年復(fù)查一次。對(duì)于分級(jí)為G3的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者，引起具有極高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)采取更加積極的隨訪策略，術(shù)后1年內(nèi)每三個(gè)月隨訪，2-3年每6個(gè)月隨訪，后每年復(fù)查一次。 隨訪復(fù)診內(nèi)容主要以影像學(xué)檢查為主，主要是腹部的增強(qiáng)CT或磁共振。胸部的影像學(xué)檢查不作為常規(guī)推薦。對(duì)于無(wú)功能的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，不推薦腫瘤標(biāo)志物（如CgA）作為常規(guī)的隨訪指標(biāo)，而對(duì)于功能性腫瘤，腫瘤相關(guān)的激素推薦作為隨訪的指標(biāo)之一。3. 術(shù)后是否需要輔助治療？ 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤根治性切除后是否需要輔助治療目前仍有爭(zhēng)議，尚缺乏前瞻性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。指南推薦對(duì)于具有復(fù)發(fā)高危因素的患者可以考慮予以輔助治療，常用的有生長(zhǎng)抑素類似物類藥物（SSA）。2020年ENETS年會(huì)上國(guó)內(nèi)三家中心進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)后SSA輔助治療的回顧性真實(shí)世界研究顯示，SSA輔助治療可以顯著延長(zhǎng)G2胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期，SSA輔助治療患者的5年無(wú)病生存率為90.0%，而未治療的患者為76.0%。 綜上，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者具有一定的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且存在個(gè)體差異，長(zhǎng)期且規(guī)律的隨訪必不可少。應(yīng)評(píng)估每位患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并制定個(gè)體化的隨訪策略，高?；颊呖梢钥紤]術(shù)后輔助治療。2020年05月24日8810
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劉燕南主任醫(yī)師 北京醫(yī)院 普外科 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine tumor, PNET）是源于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)多能干細(xì)胞的一類異質(zhì)性腫瘤，占胰腺腫瘤的3%左右，人群發(fā)病率約為1/10 萬(wàn)。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種高度異質(zhì)性的腫瘤，生長(zhǎng)緩慢，通常我們將其歸為低度惡性的腫瘤，一般預(yù)后較好。胰腺癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病因、影像學(xué)表現(xiàn)和腫瘤標(biāo)志物、治療和預(yù)后差異很大。胰腺癌是起源于胰腺導(dǎo)管上皮的腫瘤，是一種高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤，不做治療5年生存率低于8%。而胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，不做治療5年生存率可達(dá)65％。經(jīng)過(guò)系統(tǒng)、科學(xué)治療，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者可以獲得長(zhǎng)期存活。下面結(jié)合一個(gè)4年前的病例來(lái)分析一下該病。周XX，女性，62歲，主因：“發(fā)現(xiàn)胰腺占位2周余”入院。現(xiàn)病史：患者于2015年12月3日因"膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎"于我院骨科行右膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，住院期間行腹部B超檢查提示：胰頭右側(cè)低回聲邊界清楚繞行血流豐富包塊，間質(zhì)瘤可能性大。2015-12-15行腹部CT檢查提示：1、胰頭部異常強(qiáng)化占位，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能，必要時(shí)MR檢查；2、左腎下極小囊腫；3、肝內(nèi)鈣化灶。建議普外科會(huì)診?；颊呒凹覍贋榍筮M(jìn)一步診治遂入我院。門(mén)診以：“胰頭占位”收入我科。起病以來(lái)一般情況可，精神狀態(tài)良好，體力情況良好，食欲食量良好，睡眠情況良好，體重?zé)o明顯變化，大便正常，小便正常。既往病史：否認(rèn)肝炎、結(jié)核、瘧疾病史，否認(rèn)高血壓、心臟病史，否認(rèn)糖尿病、腦血管疾病、精神疾病史，2015-12-04行右膝人工關(guān)節(jié)置換術(shù)。否認(rèn)外傷、輸血史，否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史，預(yù)防接種史不詳。查體：皮膚、鞏膜無(wú)黃染，腹部平坦，無(wú)腹肌緊張，無(wú)壓痛、反跳痛，Murphy sign （-），無(wú)壓痛、反跳痛，肝、脾肋下未觸及，膽囊肋下未觸及。腹部叩診鼓音，移動(dòng)性濁音 （-），肝區(qū)叩擊痛 （-），腸鳴音正常，4次/分。輔助檢查：2015年12月15日：CT：1、胰頭部異常強(qiáng)化占位，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能，必要時(shí)MR檢查；2、左腎下極小囊腫；3、肝內(nèi)鈣化灶。經(jīng)過(guò)增強(qiáng)CT檢查，確定胰頭血供豐富的腫瘤約4cm大小，確認(rèn)為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。由于腫瘤位于胰頭，與十二指腸、膽管、胰管關(guān)系密切，難以局部腫瘤完整切除，所以我們?yōu)槠鋵?shí)施了胰十二指腸切除術(shù)。術(shù)中我們發(fā)現(xiàn)胰頭鉤突部可觸及直徑5cm大小的腫物，尚可推動(dòng)。我們?yōu)槠淝谐诉h(yuǎn)端2/3胃、十二指腸、膽總管、膽囊、胰頭，重建了胰腸、膽腸、胃腸吻合，手術(shù)過(guò)程順利，術(shù)中出血300ml。手術(shù)切除標(biāo)本送病理檢查。術(shù)后恢復(fù)順利，術(shù)后第11天患者康復(fù)出院。術(shù)后病理顯示Ki67 1-2%陽(yáng)性，確定為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G1期，不用做如何放療、化療。術(shù)后規(guī)律隨訪，4年后，2019年12月來(lái)門(mén)診復(fù)查時(shí)，復(fù)查CT未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，約 10%為遺傳性的，主要呈現(xiàn)常染色體顯性遺傳，主要是因?yàn)橐职┗虻倪z傳性缺失引起的，比如多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤 I 型(MEN1)、希佩爾林道 (VHL)綜合征、I 型神經(jīng)纖維瘤病（NF-1）、結(jié)節(jié)性硬化(TSC)等。其中 MEN1 型最常見(jiàn)，約占 30-80%，VHL 綜合征約占 20%，NF-1 型約占 10%，而 TSC 型約占 1%。其余90%的 是散發(fā)性的，主要的發(fā)病機(jī)制目前沒(méi)有研究清楚。根據(jù)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的激素分泌情況及是否有臨床表現(xiàn)，可將其分為功能性和非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤兩類。其中功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要是指腫瘤本身可以引起過(guò)量激素的分泌，并且引起一些與該激素相關(guān)的臨床癥狀，約占全部胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的 40-55%，主要包括胰島素瘤、胃泌素瘤、血管活性腸肽瘤、胰高血糖素瘤和生長(zhǎng)抑素瘤等。但并非所有產(chǎn)生激素的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都會(huì)引起激素分泌過(guò)多的相關(guān)癥狀。非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是指不分泌激素或分泌各種激素但不引起明顯的臨床激素相關(guān)綜合征。非功能性 PNET 的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期常常難以發(fā)現(xiàn)，其臨床表現(xiàn)是因腫瘤形成包塊或轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)癥狀或體征，如疼痛、可觸及的腹部腫塊、吞咽困難、嘔吐、胃腸道出血、腸梗阻、貧血、肝外膽管阻塞引起黃疸、主胰管受壓引起急性胰腺炎等，發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移時(shí)還可引起黃疸、食欲下降等；通常出現(xiàn)癥狀時(shí)已經(jīng)處于病程晚期，腫瘤對(duì)局部有壓迫或已經(jīng)有局部侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是肝臟(40% -93%)，其次是骨骼(12%- 20%)和肺(8%- 10%。然而近年來(lái)，由于影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，在無(wú)癥狀的非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中，該病的診斷率逐漸增加。與非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相比，功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常發(fā)生于在年輕患者，診斷時(shí)處于病程早期，腫瘤體積較小，并且沒(méi)有轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)這種情況的原因可能是功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤早期就出現(xiàn)明顯的臨床癥狀有關(guān)系。在影像學(xué)檢查中，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常表現(xiàn)為實(shí)性富血供塊。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常是邊緣良好、邊緣銳利的低回聲腫塊。在 CT 檢查中，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在造影前階段通常表現(xiàn)為或多或少均勻等密度或稍低密度、界限明確的腫塊。造影劑注射后，在動(dòng)脈期，它們往往呈現(xiàn)均勻或不均勻的高致密，通?？梢杂脤?duì)鄰近實(shí)質(zhì)的再顯影很好地描述，而在門(mén)脈期，由于它們的血管化，它們是高致密或等密度的。在 MRI 上，它們通常表現(xiàn)為定義明確的圓形腫塊，T1 加權(quán)序列表現(xiàn)為低密度，T2 加權(quán)序列表現(xiàn)為高強(qiáng)度，通過(guò)脂肪抑制技術(shù)可以更好地顯示。因?yàn)榫S度越大，它們可能就越不均勻。靜脈造影劑給藥后，典型表現(xiàn)為動(dòng)脈期富血供性，門(mén)脈期等或輕度富血供性。與 MRI 相比，CT 對(duì)原發(fā)性胰腺腫瘤的檢測(cè)靈敏度較低，但特異性較高。對(duì)于肝臟轉(zhuǎn)移瘤的評(píng)估，MRI 是首選，因?yàn)榕c MRI 相比，20%的肝臟轉(zhuǎn)移瘤在 CT 檢查中漏診。大多數(shù)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（胰島素瘤和低分化腫瘤外），通常細(xì)胞膜上有大量生長(zhǎng)抑素受體(somatostatin receptor, SSRs)，通過(guò)放射性核素標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素顯像（生長(zhǎng)抑素受體閃爍顯像）可以檢測(cè)原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移性病變。PET/CT 有助于評(píng)估胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)前監(jiān)測(cè)和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)。胃鏡下超聲內(nèi)鏡檢查可提供胰腺實(shí)質(zhì)、導(dǎo)管系統(tǒng)和血管系統(tǒng)的信息。操作者還可以評(píng)估鄰近淋巴結(jié)病變和轉(zhuǎn)移性疾病。超聲內(nèi)鏡在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷中敏感性達(dá)到80%～90%，可清晰顯示直徑小于 1cm 的胰腺腫瘤。通過(guò)超聲內(nèi)鏡檢查引導(dǎo)的細(xì)針穿刺(fine needle aspiration, FNA)或細(xì)針穿刺活檢，可對(duì)原發(fā)性病變、可疑淋巴結(jié)及可能的轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行取樣，進(jìn)行細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)和免疫組化評(píng)價(jià)。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)方法目前應(yīng)用最廣泛的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)記物是：嗜鉻粒蛋白 A（Cg A）、神經(jīng)特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)和胰腺多肽。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者血液檢查以上標(biāo)志物會(huì)升高。手術(shù)切除對(duì)于功能性和非功能性腫瘤胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都是首選治療方式。手術(shù)治療與非手術(shù)治療相比，通常有更好地預(yù)后。對(duì)于可以完全切除的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，應(yīng)行根治性切除術(shù)。對(duì)于合并轉(zhuǎn)移灶的患者，應(yīng)盡可能將原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移灶一起切除。其中，肝轉(zhuǎn)移在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中很常見(jiàn)，在最初診斷時(shí)高達(dá) 60%。如果手術(shù)可以切除大部分轉(zhuǎn)移瘤體積(> 90%)，可以考慮同時(shí)或分期切除原發(fā)病灶和肝轉(zhuǎn)移。手術(shù)的適應(yīng)癥主要包括：分化良好的G1/ G2胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，無(wú)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無(wú)肝外轉(zhuǎn)移，無(wú)彌漫性腹膜轉(zhuǎn)移，無(wú)心功能障礙。對(duì)于腫瘤位置不同，采用不同的手術(shù)方式。胰頭神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可以采用胰十二指腸切除、或保留十二指腸的胰頭切除手術(shù)，胰體尾腫瘤，可以采用胰體尾切除，胰中段腫瘤，可以挖除或胰中段切除。盡管腫瘤復(fù)發(fā)率較高，但是患者的 5 年生存率接近 85%，說(shuō)明這種手術(shù)方法依然可以取得較好的預(yù)后。對(duì)于G1、G2期患者術(shù)后不必接受放療或化療治療。對(duì)于G3期患者，應(yīng)該建議進(jìn)行替莫唑胺、西羅莫司等等靶向藥物、化療藥物治療。對(duì)于腫瘤晚期患者或無(wú)法耐受手術(shù)的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，可以接受生長(zhǎng)抑素治療，或替莫唑胺、西羅莫司等等靶向藥物、化療藥物治療。盡管胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生長(zhǎng)和進(jìn)展緩慢，但轉(zhuǎn)移并不少見(jiàn)，因而降低了總體生存率。在所有 PNET 患者中，5 年和 10 年生存率分別約為 65%和 45%，而接受手術(shù)治療的患者5年可以達(dá)到80%以上。所以合理正規(guī)的治療，是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤長(zhǎng)期存活的關(guān)鍵。北京醫(yī)院 普通外科 劉燕南 主任醫(yī)師、副教授北京醫(yī)院 門(mén)診時(shí)間：周二上午、周五上午2020年02月09日17079
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高鶴麗副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 p.p1{font:11.0pxHelvetica;-webkit-text-stroke:#000000}p.p2{font:11.0pxHelvetica;-webkit-text-stroke:#000000;min-height:13.0px}span.s1{font-kerning:none}神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrinetumor,NET）是一種低度惡性，發(fā)展緩慢的腫瘤，即使存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人，其10年生存率也可超過(guò)50%。定期復(fù)查對(duì)NET病人至關(guān)重要。對(duì)于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NET病人，定期隨訪復(fù)查可以掌握藥物治療效果和病情動(dòng)態(tài)變化。對(duì)于已行根治性切除手術(shù)的NET病人，因目前沒(méi)有術(shù)后輔助治療的證據(jù)，更需要規(guī)律的定期隨訪以監(jiān)測(cè)疾病的復(fù)發(fā)可能。由于NET的異質(zhì)性強(qiáng)，它的隨訪復(fù)查項(xiàng)目不同于其他腫瘤，有其獨(dú)特性。血清學(xué)檢查CgA對(duì)于NETG1和G2病人而言，最常用的腫瘤標(biāo)志物是血漿CgA。血漿CgA可反映腫瘤大小和腫瘤負(fù)荷的變化，以及腫瘤分泌激素的活性。但在一些類型的NEN中血漿CgA通常是陰性的，如胰島素瘤、某些部位的無(wú)功能性NEN（十二指腸，闌尾，直腸小腫瘤）、局限期NETG1-G2和一部分NENG3；因此無(wú)法通過(guò)CgA水平反映這部分腫瘤的動(dòng)態(tài)變化。血漿CgA的預(yù)測(cè)功能主要用于小腸NEN。CgA水平升高可作為復(fù)發(fā)的指標(biāo)。但影響CgA檢測(cè)結(jié)果的因素很多，如使用質(zhì)子泵抑制劑、慢性萎縮性胃炎、肝腎功能不全等，這些都會(huì)引起血漿CgA假性升高。因此在CgA水平升高明顯（>25％）時(shí)需重復(fù)測(cè)定CgA以排除假性升高。如果確定升高，則行CT/MRI或SRI等影像學(xué)檢查。雖然在一些靶向藥物的臨床試驗(yàn)中，CgA的顯著降低與療效相關(guān)，但目前不能通過(guò)血漿CgA水平的變化來(lái)調(diào)正治療決策，還是需要以影像學(xué)檢查為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。此外由于不同試劑盒的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)不同，不同CgA試劑盒需進(jìn)行敏感性和特異性的評(píng)估，正常值參考范圍也各不相同的，不同CgA試劑盒的檢測(cè)結(jié)果不能直接相互比較。NSE（神經(jīng)元特異性烯醇化酶）血漿NSE可作為G3NEN患者的預(yù)后標(biāo)志物。5-HIAA（5-羥基吲哚乙酸）24小時(shí)尿5-HIAA是部分小腸/闌尾NEN和支氣管肺NEN的標(biāo)志物，特別是類癌綜合征中。其靈敏度低于CgA。尿5-HIAA結(jié)果受許多飲食因素的影響，例如鱷梨，香蕉，番茄等，以及香豆素，撲熱息痛，非那西丁，阿司匹林等藥物。胃腸激素在功能性GEP-NEN（胰島素瘤，胃泌素瘤，胰高血糖素瘤，VIP瘤，生長(zhǎng)抑素瘤等）中可以將相關(guān)激素水平作為診斷標(biāo)志物。但激素變化的預(yù)后價(jià)值尚不確定。NT-pro-BNP推薦用于類癌綜合征患者的隨訪，每1-2年測(cè)量1次，以監(jiān)測(cè)類癌性心臟病。輔助超聲心動(dòng)圖或心臟MRI檢測(cè)。影像學(xué)檢查對(duì)于生長(zhǎng)緩慢的NETG1和G2，影像學(xué)檢查通常每6-12個(gè)月1次，但生長(zhǎng)快速的腫瘤需縮短影像評(píng)估間隔時(shí)間。目前的影像學(xué)檢查包括三期CT，MRI，腹部超聲（US）。對(duì)于年輕患者，優(yōu)選MRI以減少輻射。此外，評(píng)估肝轉(zhuǎn)移、胰腺/直腸NEN，MRI優(yōu)于CT。如果評(píng)估肝轉(zhuǎn)移切除，也建議行MRI以顯示小轉(zhuǎn)移灶。功能性檢查生長(zhǎng)抑素受體掃描（SRS）是主要檢查手段。68Ga-DOTA-PET-CT成像技術(shù)優(yōu)于SRS，且有更高的靈敏度和空間分辨率和更短的檢查時(shí)間，因此在隨訪中首選。PET-CT可顯示在SRS上未見(jiàn)的轉(zhuǎn)移，特別骨和淋巴結(jié)。對(duì)于G3NEN，18FDG-PET-CT的敏感性高于SRS，應(yīng)該用于該組患者的隨訪。此外，18FDG-PET-CT還可用于評(píng)估高Ki-67指數(shù)和侵襲性強(qiáng)的G2NEN。18FDG-PET是重要的預(yù)后因素，F(xiàn)DG陽(yáng)性的患者預(yù)后明顯差于陰性患者。此外，同一患者的不同病灶中18FDG-PET和SRI攝取不同反映了腫瘤的異質(zhì)性，可以據(jù)此制定不同治療決策。但18FDG-PET-CT通常不用于規(guī)律隨訪。內(nèi)鏡胃NEN定期行胃鏡檢查，結(jié)直腸NEN患者用結(jié)腸鏡隨訪。術(shù)前通過(guò)支氣管鏡檢查確診的支氣管肺NEN的患者需要隨訪支氣管鏡檢查復(fù)發(fā)。十二指腸、胰腺和直腸NEN可用超聲內(nèi)鏡EUS評(píng)估T和N分期和隨訪。對(duì)小腸NEN很小用膠囊內(nèi)鏡隨訪。組織病理學(xué)當(dāng)NEN隨訪中發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)或疾病快速進(jìn)展時(shí)，應(yīng)在新發(fā)腫瘤或快速增長(zhǎng)的轉(zhuǎn)移灶行活檢病理，重新評(píng)估Ki-67增殖指數(shù)。腫瘤分級(jí)增加可能會(huì)改變治療策略或排除其他繼發(fā)性惡性腫瘤。并不是每次復(fù)查都要檢查上述所有指標(biāo)，每個(gè)指標(biāo)的具體檢驗(yàn)間隔時(shí)間由醫(yī)生來(lái)確定。由專業(yè)的醫(yī)生來(lái)負(fù)責(zé)定期復(fù)查才是最重要的。參考文獻(xiàn)：ENETSConsensusRecommendationsfortheStandardsofCareinNeuroendocrineNeoplasms:Follow-UpandDocumentation.neuroendocrinology.2016。2019年12月14日9807
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高鶴麗副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrinetumor,NET）是一種低度惡性，發(fā)展緩慢的腫瘤，即使存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人，其10年生存率也可超過(guò)50%。定期復(fù)查對(duì)NET病人至關(guān)重要，對(duì)于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NET病人，定期隨訪復(fù)查可以掌握藥物治療效果和病情動(dòng)態(tài)變化。對(duì)于已行根治性切除手術(shù)的NET病人，因目前沒(méi)有術(shù)后輔助治療的證據(jù)，更需要規(guī)律的定期隨訪以監(jiān)測(cè)疾病的復(fù)發(fā)可能。由于NET的異質(zhì)性強(qiáng)，它的隨訪復(fù)查項(xiàng)目不同于其他腫瘤，有其獨(dú)特性。對(duì)于大多數(shù)NET患者要終生隨訪，隨訪間隔時(shí)間基于原發(fā)腫瘤的部位。在隨訪中應(yīng)該將病情穩(wěn)定、生長(zhǎng)緩慢的腫瘤與侵襲強(qiáng)生長(zhǎng)迅速的腫瘤區(qū)分開(kāi)來(lái)，即病情穩(wěn)定或生長(zhǎng)緩慢的NET患者可每6-12個(gè)月復(fù)查一次，具有侵襲性強(qiáng)快速生長(zhǎng)的NET應(yīng)每2-3個(gè)月隨訪一次。侵襲性表現(xiàn)為高級(jí)別腫瘤、腫瘤負(fù)荷大（如肝臟腫瘤負(fù)荷>30％和存在肺/骨轉(zhuǎn)移）、廣泛轉(zhuǎn)移、腫瘤惡性程度高（短時(shí)間內(nèi)快速進(jìn)展，或有嚴(yán)重不受控制的內(nèi)分泌癥狀）、臨床惡液質(zhì)、CgA大于10倍上限等情況。此外，在經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的隨訪提示疾病穩(wěn)定后，可以延長(zhǎng)影像學(xué)隨訪的時(shí)間間隔。胃胃I型NETG1-G2：每6-12月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA、胃泌素、B12、葉酸；胃鏡檢查每1年復(fù)查一次，如有癥狀可隨時(shí)檢查；CT/MRI/SRS并不是常規(guī)復(fù)查項(xiàng)目。胃II型NETG1-G2：每6-12月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA、胃泌素、血清鈣、PTH；胃鏡檢查每半年-1年復(fù)查一次，如有癥狀可隨時(shí)檢查；CT/MRI/SRS每1年復(fù)查一次。胃III型NETG1-G2：每2-3月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA；胃鏡檢查每半年-1年復(fù)查一次，如有癥狀可隨時(shí)檢查；CT/MRI檢查每2-6月復(fù)查一次，SRS/PET-CT每1-2年復(fù)查一次。十二指腸十二指腸胃泌素瘤G1-G2：已行手術(shù)根切的病人，每6-12月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA、胃泌素、血清鈣、PTH；胃鏡檢查每1年復(fù)查一次，如有癥狀可隨時(shí)檢查；CT/MRI/SRS每1年復(fù)查一次。無(wú)法手術(shù)的病人，每3-6月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA、胃泌素、血清鈣、PTH；胃鏡檢查每半年－1年復(fù)查一次，如有癥狀可隨時(shí)檢查；CT/MRI每3-6月復(fù)查一次，SRS/PET-CT每1-2年復(fù)查一次。十二指腸其它NETG1-G2：每3-6月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA；胃鏡檢查每1年復(fù)查一次，如有癥狀可隨時(shí)檢查；CT/MRI檢查每6-12月復(fù)查一次，SRS/PET-CT每1-2年復(fù)查一次。十二指腸Ｇ3NEC：每3月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA；胃鏡檢查每1年復(fù)查一次，如有癥狀可隨時(shí)檢查；CT/MRI檢查每3月復(fù)查一次，SRS/PET-CT每1-2年復(fù)查一次。p.p1{font:11.0pxHelvetica;-webkit-text-stroke:#000000}p.p2{font:11.0pxHelvetica;-webkit-text-stroke:#000000;min-height:13.0px}span.s1{font-kerning:none}直腸直腸2cmNETG1-G2：每3-12月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA；腸鏡檢查每半年－1年復(fù)查一次，如有癥狀可隨時(shí)檢查；CT/MRI檢查每3-12月復(fù)查一次，SRS/PET-CT每1－2年復(fù)查一次。Ｇ3NEC：每3月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA；腸鏡檢查每半年－1年復(fù)查一次，如有癥狀可隨時(shí)檢查；CT/MRI檢查每3月復(fù)查一次，SRS/PET-CT每1年復(fù)查一次。原發(fā)不明NENG1-G2：每3-6月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA、5-HIAA；CT/MRI檢查每3-6月復(fù)查一次，SRS/PET-CT每1年復(fù)查一次。Ｇ3NEC：每3月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA、5-HIAA；CT/MRI檢查每3月復(fù)查一次，SRS/PET-CT每1年復(fù)查一次。參考文獻(xiàn)：ENETSConsensusRecommendationsfortheStandardsofCareinNeuroendocrineNeoplasms:Follow-UpandDocumentation.neuroendocrinology.2016。2019年12月02日2083
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