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陳鵬舉副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 胃腸腫瘤中心三病區(qū) 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類比較少見的腫瘤，跟癌不是一回事。在談癌色變的今天，不那么起眼。本著蹭熱度的一貫做法，介紹一下相關(guān)的名人。喬布斯得的就是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，跟胰腺癌不是一個(gè)概念，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占胰腺腫瘤比例不到5%，這種腫瘤生長(zhǎng)緩慢，手術(shù)切除后預(yù)后一般較好，因此，喬布斯能存活八年不足為奇。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的具有顯著異質(zhì)性的腫瘤。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可以發(fā)生在體內(nèi)任何部位，但胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是其最常見的類型，約占所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的70%左右。其發(fā)病率低，癥狀多樣且復(fù)雜。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的良惡性程度差異較大，有生長(zhǎng)緩慢、表現(xiàn)惰性的良性治療，有低度惡性的治療，也有惡性明顯、轉(zhuǎn)移傾向明顯的腫瘤。因此也根據(jù)腫瘤性質(zhì)進(jìn)行了相應(yīng)命名，NENs(neuroendocrine neoplasms)是指所有高、中、低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，NETs(neuroendocrine tumors)是指高、中分化的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，NEC(neuroendocrine carcinoma)是指低分化或分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）截然不同，神經(jīng)內(nèi)分泌癌惡性程度較高。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤需要病理診斷，不光需要考慮分化程度（G分級(jí)），還需要考慮Ki67。一般而言，G1和G2的惡性程度較低，而G3的惡性程度較高。根據(jù)腫瘤是否分泌激素并引起典型的臨床癥狀，可以將神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為兩大類:有功能性和無功能性。所謂‘有功能’是指神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞會(huì)分泌各種激素，引起與激素相關(guān)的臨床癥狀。例如能分泌胰島素的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可使患者反復(fù)發(fā)作不明原因的低血糖；分泌血管活性腸肽的腫瘤，在可使患者總是莫名其妙地腹瀉。另一類分泌胃泌素的腫瘤，能使患者出現(xiàn)難以愈合的胃或者十二指腸潰瘍；導(dǎo)致病人反復(fù)出現(xiàn)面色潮紅的腫瘤，則能分泌一種叫做5－羥色胺的血管活性物質(zhì)。但總體而言，這種“有功能”的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在臨床上僅占了不到20%。”至于“無功能”的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，在臨床上大約占了80%。這些腫瘤雖然也起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，但沒有分泌激素的功能，因而也不引起前面所講的與激素有關(guān)的典型臨床癥狀?！斑@些患者早期幾乎沒有任何明顯表現(xiàn)，腫瘤在體內(nèi)悄無聲息的生長(zhǎng)，很多人都是在體檢中發(fā)現(xiàn)體內(nèi)某個(gè)地方長(zhǎng)出了一個(gè)腫塊，最后才證實(shí)為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤?！?直腸部位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤占第三位，上升快，亞非發(fā)病率1.25-1.8/10萬，顯著高于歐美2-3倍，確診中位年齡56歲，92%確診時(shí)屬于局限期（腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)息肉或粘膜下隆起）。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分期檢查手段主要包括：常規(guī)影像檢查胸腹盆增強(qiáng)CT/MRI，肝轉(zhuǎn)移患者肝臟增強(qiáng)MRI，另外68Ga-PET-CT和18F-FDG-PET-CT相互補(bǔ)充合理并應(yīng)用，此外建議Ki67>10%的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者進(jìn)行雙顯像檢查。68Ga-PET-CT和99mTc-奧曲肽顯像，是一種有別于常用的18F-FDG-PET-CT特殊檢查。其原理是多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤過度表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體（SSTR2）。因此，應(yīng)用放射性核素標(biāo)記奧曲肽，利用受體-配體特異性結(jié)合原理進(jìn)行顯像，可以查找原發(fā)灶和準(zhǔn)確分期 早期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以手術(shù)治療為主，包括內(nèi)鏡下切除、根治性手術(shù)切除。晚期患者以全身治療為主，其中生長(zhǎng)抑素類似物可以作為基礎(chǔ)治療，尤其是對(duì)于有明顯癥狀的患者（如腹瀉，潮紅)。不能手術(shù)的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，也可選擇化療、放療等治療手段。神經(jīng)內(nèi)分泌的預(yù)后需要結(jié)合腫瘤的惡性程度以及是否轉(zhuǎn)移來確定。其10年生存率在局限期是 80%，出現(xiàn)區(qū)域轉(zhuǎn)移約為40-50%，出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不足5%。2021年04月05日
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卓奇峰副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 一. 什么是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤？ 來源于胰腺內(nèi)肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤稱為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占全部良、惡性胰腺腫瘤的3%，發(fā)病率相對(duì)較低，但逐年升高達(dá)（1～3）/10萬；發(fā)病高峰年齡41～60歲，無明顯性別差異；50～60%的患者就診時(shí)已處于局部晚期或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腫瘤性質(zhì)為低度惡性，腫瘤生長(zhǎng)和疾病進(jìn)展緩慢；但約有1%的pNET為惡性，稱為“胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌”，預(yù)后較差。二. 為什么會(huì)得胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤？ 和絕大多數(shù)腫瘤一樣，尚未發(fā)現(xiàn)pNET的明確病因，但與如下一些遺傳性綜合征密切相關(guān)：多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病-1（Multiple Endocrineneoplasia-1，MEN-1）、林島綜合征（Von-Hippel-Lindau Syndrome，VHL）、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤?、裥停∟eurofibromatosis Type-1，NF-1）等。三. 如何識(shí)別自己可能患有胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤？ pNET可分為功能性pNET和非功能性pNET，前者具有激素分泌功能，進(jìn)而可能產(chǎn)生與激素相關(guān)的癥狀，如胰島素瘤患者常會(huì)出現(xiàn)低血糖發(fā)作，表現(xiàn)為大汗、無力、心悸、惡心，嚴(yán)重者伴意識(shí)障礙；胃泌素瘤患者常伴腹部疼痛、腹瀉、食管不適癥狀如反酸、燒心、惡心、心悸等。非功能性pNET由于不能分泌激素，臨床癥狀隱蔽且缺乏特異性，自腫瘤產(chǎn)生、到出現(xiàn)癥狀、再到患者至醫(yī)院就診往往需要5～7年時(shí)間，或常常在體檢時(shí)被發(fā)現(xiàn)，臨床可能表現(xiàn)為腹部隱痛、腹脹腹瀉、消化道出血，或腸梗阻、黃疸等周圍臟器壓迫癥狀。需要注意的是：上述臨床癥狀與多種疾病相關(guān)，對(duì)pNET不具有特異性。但在您出現(xiàn)上述癥狀至醫(yī)院就診，特別是在未發(fā)現(xiàn)其它病因時(shí)，推薦至大型的胰腺?？七M(jìn)一步對(duì)pNET進(jìn)行相關(guān)檢查。四. 發(fā)現(xiàn)pNET需要接受哪些檢查？1. 血清學(xué)檢查： 嗜鉻粒蛋白A（CgA）是目前提示存在pNET的最佳血清學(xué)指標(biāo)，此外有5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、胰多肽（PP）等指標(biāo)。臨床懷疑某種功能性pNET時(shí)，還可檢測(cè)血清中對(duì)應(yīng)的激素水平及相關(guān)促代謝產(chǎn)物（如血糖、胃液pH值等），以協(xié)助診斷。2.影像學(xué)檢查： 影響學(xué)檢查的目的在于明確pNET和其轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量和位置。常用的檢查手段包括： 胰腺增強(qiáng)CT或MRI；生長(zhǎng)抑素受體顯像SSR；68Ga-PET/CT。3.病理學(xué)檢查： 主要包括對(duì)術(shù)后標(biāo)本、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺（EUS-FNA）進(jìn)行病理學(xué)診斷。病理報(bào)告中包括腫瘤部位、數(shù)目、大小、浸潤(rùn)范圍（周圍臟器、血管、神經(jīng)等）、切緣、淋巴轉(zhuǎn)移；腫瘤細(xì)胞核分裂像、Ki-67指數(shù)、CgA表達(dá)等指標(biāo)，它們對(duì)評(píng)判腫瘤良惡性程度、預(yù)測(cè)患者預(yù)后具有重要意義。 五．如何治療pNET？1.手術(shù)治療：伴激素相關(guān)癥狀的功能性pNET，無論腫瘤大小都應(yīng)切除。直徑＞1cm的非功能性pNET，如能手術(shù)切除則首選手術(shù)，≤1 cm 的腫瘤常規(guī)手術(shù)切除尚未達(dá)成共識(shí)，可選擇非手術(shù)治療。出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移時(shí)，如果為分化好的G1/G2級(jí)pNET，且手術(shù)可達(dá)到幾乎沒有腫瘤殘余（切除＞90% 的病灶），可考慮行原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶同期或分期切除。原發(fā)灶不可切除的pNET，為避免腫瘤相關(guān)并發(fā)癥，建議行旁路手術(shù)等姑息性手術(shù)。術(shù)后局部復(fù)發(fā)、孤立的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，建議手術(shù)再次切除病灶?？汕谐膒NEN經(jīng)治療后轉(zhuǎn)為可切除病灶，建議手術(shù)切除。2. 內(nèi)科治療：主要對(duì)象為局部晚期及轉(zhuǎn)移性pNET患者，可使用的藥物包括：生長(zhǎng)抑素類（如奧曲肽、蘭瑞肽）、化療藥物（如替莫唑胺、卡培他濱、貝伐珠單抗、依托泊苷、順鉑等）、靶向藥物（如依維莫司、舒尼替尼）等。3. 介入治療：對(duì)于無法手術(shù)或無法耐受手術(shù)的pNET肝轉(zhuǎn)移患者者，射頻、激光、冷凍等介入治療手段可明顯減輕肝轉(zhuǎn)移灶的腫瘤負(fù)荷，減少功能性pNET的激素分泌，改善患者生活質(zhì)量。4.放射性核素治療：作為其它所有治療手段失敗之后的治療手段，對(duì)于生長(zhǎng)抑素受體顯像陽性、病灶廣泛或出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移（如骨轉(zhuǎn)移）的pNET患者可作為一種選擇。六.溫馨提醒由于pNET為發(fā)病率低的胰腺腫瘤，腫瘤異質(zhì)性大，在不同患者中的臨床表現(xiàn)及預(yù)后相差較大，因此各國(guó)各地區(qū)指南均推薦pNET患者應(yīng)至大型綜合性胰腺專科就診，并經(jīng)多學(xué)科協(xié)作組（Multi-Disciplinary Team，MDT）討論后給定治療方案。我科每年進(jìn)行胰腺相關(guān)手術(shù)近1000例，年出入院胰腺腫瘤患者逾10000人，具有豐富的胰腺腫瘤診治經(jīng)驗(yàn)。且我院自2013年組建pNET MDT診療團(tuán)隊(duì)，由胰腺外科、病理科、核醫(yī)學(xué)科、檢驗(yàn)科、腫瘤內(nèi)科、介入科、超聲內(nèi)鏡科等多位學(xué)科專家為每位患者“量體裁衣”，提供最佳的治療方案，歡迎pNET病友來我科就診！2021年03月20日6503
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張飛主治醫(yī)師 中國(guó)醫(yī)大一院 胰膽外科 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌小腫瘤，手術(shù)切除還是觀察等待，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是源于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)多能干細(xì)胞的一類異質(zhì)性腫瘤，占胰腺腫瘤的3%~7%，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病的中位年齡為56歲，女性稍多于男性，多數(shù)呈散發(fā)，在過去幾十年里，隨著先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率增加了6倍以上，然而對(duì)于如何最好的治療偶然發(fā)現(xiàn)的直徑在兩厘米以下的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤仍存在爭(zhēng)議。2021年01月30日1747
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張飛主治醫(yī)師 中國(guó)醫(yī)大一院 胰膽外科 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是源于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)多能干細(xì)胞的一類異質(zhì)性腫瘤，占胰腺腫瘤的3%~7%，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病的中位年齡為56歲，女性稍多于男性，多數(shù)呈散發(fā)。在過去幾十年里，隨著先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率增加了6倍以上。然而，對(duì)于如何最好地治療偶然發(fā)現(xiàn)的直徑在2厘米以下的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤仍存在爭(zhēng)議。雖然大多數(shù)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤表現(xiàn)為惰性生長(zhǎng)，一些病變?nèi)跃哂星忠u性生長(zhǎng)的特性。手術(shù)切除在治療這些腫瘤中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，是能夠達(dá)到治愈目的的唯一治療手段。盡管大多數(shù)外科醫(yī)生主張切除所有能產(chǎn)生綜合征的功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，但根據(jù)不同研究的數(shù)據(jù)，對(duì)于2厘米甚至更小的無癥狀或無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤選擇手術(shù)切除還是觀察等待尚有爭(zhēng)議?，F(xiàn)有的治療指南歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)和美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦對(duì)于小于2厘米的病變觀察等待是一個(gè)合理的治療選項(xiàng)。此外，北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)指南指出：觀察等待適用于直徑較小的 NF-PNETs且不超過1厘米，但處理1-2厘米的病變應(yīng)該根據(jù)更加個(gè)體化的方案，比如年齡，合并癥，腫瘤生長(zhǎng)速度，分級(jí)，手術(shù)強(qiáng)度以及病人的偏好。支持直徑小于2厘米或更小的 NF-PNETs行切除手術(shù)的理由常規(guī)切除的基本原理是基于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。Haynes等人報(bào)告稱，Haynes等報(bào)道，他們研究的PNETs小于或等于2厘米的患者中，有8% (39例中的3例)最終發(fā)生轉(zhuǎn)移并死于PNETs。美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)的分析顯示，29%的直徑2厘米或更小的PNETs患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，切除后的5年總生存率為82%，而未接受手術(shù)的患者只有34%。Dong等人分析了989例因NF-PNETs而進(jìn)行治療性切除的患者,其中328例腫瘤2厘米或更小的患者接受了切除和淋巴結(jié)清掃，12.8%有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這使腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍。值得注意的是，腫瘤直徑為1.5 2厘米的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率明顯高于1.5厘米或以下的患者(17.9% vs 8.7%)，更高的Ki-67和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(8.0% vs 4.5%)。因此，作者建議患有1.5到2厘米的 NF-PNETs 的病人應(yīng)慎重考慮手術(shù)切除。這些研究表明，小的NF-PNETs 可以轉(zhuǎn)移，因此，有些病人可能更適合接受手術(shù)治療。重要的是要認(rèn)識(shí)到在手術(shù)病例中存在選擇偏倚。具體來說，年輕的患者、并發(fā)癥較少的個(gè)體以及胰腺體部和尾部有病變的患者更有可能進(jìn)行切除。另一方面，這些數(shù)據(jù)也不能確定小的PNETs手術(shù)切除和觀察等待相對(duì)好處的因果關(guān)系。支持2厘米或以下觀察的論據(jù)對(duì)小的NF-PNETs的惰性生長(zhǎng)進(jìn)行了詳細(xì)的研究，得出結(jié)論: 觀察是治療這些腫瘤的合理選擇。Lee 等人評(píng)估了133例小于4cm的散發(fā)性NF-PNETs患者。在接受觀察的77例患者中，在平均隨訪45個(gè)月后，沒有疾病進(jìn)展或疾病特異性死亡的報(bào)告。在另一項(xiàng)的研究中，Sadot等人報(bào)告了小于3厘米的NF-PNETs患者中104例接受觀察和77例接受切除術(shù)的回顧性匹配比較研究。盡管觀察組中有四分之一的患者最終接受了手術(shù)切除(65%的患者接受了醫(yī)生的建議，31%的患者出現(xiàn)腫瘤體積變大)，中位隨訪6.6年后，觀察組中沒有患者死亡或發(fā)生轉(zhuǎn)移。其余僅觀察的患者，在中位隨訪44個(gè)月時(shí)，沒有腫瘤生長(zhǎng)或影像學(xué)證據(jù)顯示局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Partelli等人進(jìn)行了一項(xiàng)meta分析，比較了監(jiān)測(cè)和切除的結(jié)果，5項(xiàng)研究符合入選標(biāo)準(zhǔn)(包括Lee等人和Sadot等人的研究)，這些研究包括了PNETs大小范圍包括2、3、4 厘米或任何大小的患者。327名接受監(jiān)測(cè)的患者中有14%進(jìn)行了切除(41%是由于體積增大)，但沒有觀察到小于2cm的PNET腫瘤患者死于疾病或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。觀察也可能是首選的方案，因?yàn)橐认偾谐g(shù)仍然與大量術(shù)后并發(fā)癥以及潛在的外分泌和內(nèi)分泌功能不全的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。術(shù)后并發(fā)癥的一個(gè)常見原因是術(shù)后胰瘺，30% ~ 45%的患者因小的PNETs接受手術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥。盡管隨著手術(shù)技術(shù)和設(shè)備的提高，胰腺切除術(shù)的死亡率有所提高，但是在美國(guó)國(guó)家數(shù)據(jù)庫(kù)中，30天的死亡率仍然在4% 到8% 之間。考慮到這些并發(fā)癥和死亡率，并且由于在監(jiān)測(cè)下的患者很少死于疾病或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，早期觀察方法對(duì)于許多2厘米或更小的NF-PNETs患者是一個(gè)更加安全的選擇。其他需要考慮的因素有顯著并發(fā)癥的老年患者和個(gè)體可能更適合于觀察，而需要數(shù)十年復(fù)查的年輕患者更可能需要手術(shù)切除。特別的，對(duì)于長(zhǎng)期的保守治療患者，需要考慮多種影像學(xué)檢查、病人的焦慮以及費(fèi)用，來進(jìn)行治療的判斷。影像學(xué)檢查結(jié)果可疑淋巴結(jié)的患者從切除中獲益更多，以及在監(jiān)測(cè)下顯示腫瘤生長(zhǎng)的患者，盡管從觀察到切除所需腫瘤生長(zhǎng)的確切程度尚不明確。在2厘米或更小的腫瘤中，1.5到2厘米的腫瘤比更小的腫瘤有更高的風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤分級(jí)為2級(jí)和3級(jí)PNETs 轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高; 如果是通過術(shù)前的細(xì)針吸取活檢或活檢發(fā)現(xiàn)的，應(yīng)該有一個(gè)較低的切除閾值。腫瘤在胰腺內(nèi)的位置和是否可以進(jìn)行摘除也是需要考慮的重要因素，因?yàn)橐阮^部病變的切除通常比體尾部腫瘤的切除有更高的并發(fā)癥發(fā)生率和更久的恢復(fù)時(shí)間。未來方向無論觀察還是手術(shù)切除對(duì)于小的 NF-PNETs 來說哪個(gè)是更好的治療策略，需要通過臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來解決。然而，要完成這樣一個(gè)試驗(yàn)還有諸多挑戰(zhàn)，包括大量患者需要同意隨機(jī)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，因?yàn)檫@些患者生存期通常都很長(zhǎng)。復(fù)發(fā)率和生存率的差異可能很小，僅隨訪影像學(xué)檢查就需要花費(fèi)大量的費(fèi)用。目前，歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)正在對(duì)2厘米或更小的散發(fā)性無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療進(jìn)行前瞻性研究，目標(biāo)是收集1000名患者的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)(CT，MRI， 68Ga-PET/CT，超聲內(nèi)鏡檢查；每6個(gè)月進(jìn)行一次，持續(xù)2年，然后每年進(jìn)行一次，持續(xù)5年) ，或采用相同的監(jiān)測(cè)策略進(jìn)行外科手術(shù)生命的次要終點(diǎn)。因?yàn)榉峙浣o每個(gè)組是基于醫(yī)生的偏好，也會(huì)存在選擇偏倚。目前，小于1厘米的腫瘤患者可以安全觀察，而那些1-2厘米的 NF-PNETs 患者最好根據(jù)北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)的指導(dǎo)方針進(jìn)行個(gè)性化治療。2021年01月27日3221
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藺蓉主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 消化內(nèi)科 最近在在臨床上現(xiàn)在接診了越來越多的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，我發(fā)現(xiàn)大部分患者朋友對(duì)這一類腫瘤因?yàn)橥耆恢蓝纳只?。確實(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤跟我們常說的“癌”是兩個(gè)不同的概念，它具有跟我們常規(guī)意義上所說的“癌”完全不同的生物學(xué)行為，因而在診治方面具有很強(qiáng)的專業(yè)性，為了讓患者朋友對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有個(gè)更好的大體認(rèn)識(shí)，我準(zhǔn)備用兩個(gè)部分整體的談一談神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷和治療。 在治療方面，胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有不同于我們通常所說的同部位癌的治療。 其治療手段復(fù)雜多樣，主要包括手術(shù)治療、介入治療、放射性核素治療(PRRT)、內(nèi)科藥物治療。選擇何種治療手段，主要取決于腫瘤的部位、分級(jí)、分期、以及功能狀態(tài)。 對(duì)于早期、局限性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，仍然是首選根治性手術(shù)切除，爭(zhēng)取做到完全治愈。手術(shù)治療主要包括內(nèi)鏡下切除術(shù)及外科手術(shù)。手術(shù)方式應(yīng)依據(jù)腫瘤的不同發(fā)生部位，不同大小及侵犯程度來做決定，首選治療方式為根治性切除+淋巴結(jié)清掃。對(duì)于原發(fā)部位為胃和直腸的低級(jí)別，病灶較小及表淺的腫瘤，內(nèi)鏡下切除術(shù)也是治療手段之一。而對(duì)于進(jìn)展期的腫瘤患者，部分也可以通過外科減瘤手術(shù)進(jìn)行姑息治療。早期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤經(jīng)手術(shù)治療通?？梢灾斡?，需定期復(fù)查即可。 對(duì)于出現(xiàn)腫瘤局部轉(zhuǎn)移或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法進(jìn)行根治性手術(shù)治療的患者，應(yīng)采取全身治療聯(lián)合局部治療的多學(xué)科系統(tǒng)性綜合治療：如介入治療、放射性核素治療和內(nèi)科藥物治療。 肝臟是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的常見轉(zhuǎn)移部位，對(duì)于單一肝臟轉(zhuǎn)移灶，可行手術(shù)治療。對(duì)于多發(fā)肝臟轉(zhuǎn)移的患者，可選擇針對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移病灶的的局部治療，包括射頻消融、肝動(dòng)脈栓塞，放射性粒子植入等，另外少數(shù)患者也可行肝移植。對(duì)于轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤也可以應(yīng)用核素標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物進(jìn)行肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療。PRRT治療也可用于一線治療失敗的高表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體的G1或G2級(jí)晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，利用生長(zhǎng)抑素類似物與腫瘤細(xì)胞表面受體特異性結(jié)合的特點(diǎn)定向殺傷腫瘤細(xì)胞。 藥物治療包括生物治療、分子靶向治療、化學(xué)治療等。藥物治療的目標(biāo)在于控制功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤激素過量分泌導(dǎo)致的相關(guān)臨床癥狀，以及控制腫瘤的生長(zhǎng)?？刂萍に叵嚓P(guān)癥狀的藥物主要包括生長(zhǎng)抑素類似物(SSA)和干擾素。控制腫瘤生長(zhǎng)的藥物包括生長(zhǎng)抑素類似物，干擾素，靶向藥物和細(xì)胞毒化療藥物。 (1)生物治療藥物：臨床上常用的生長(zhǎng)抑素類似物如長(zhǎng)效奧曲肽、蘭瑞肽凝膠，和干擾素如IFN-α。適用于生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)陽性且分化良好的生長(zhǎng)緩慢，低腫瘤負(fù)荷的G1和G2級(jí)腫瘤，也可與靶向藥物或者化療藥物聯(lián)合使用用于控制癥狀。 (2)分子靶向治療藥物：哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑(mTOR)如依維莫司,具有控制腫瘤生長(zhǎng)及控制細(xì)胞代謝等作用；受體酪氨酸激酶抑制劑(VEGFR-TKI)如舒尼替尼，以及剛被大樣本臨床研究證實(shí)取得良好治療效果索凡替尼等，具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤增殖的作用。適用于分化良好的進(jìn)展期低負(fù)荷G1和G2級(jí)腫瘤。 (3)細(xì)胞毒化療藥物：主要包括順鉑、依托泊苷、鏈脲霉素、5-FU、卡培他濱、替莫唑胺等。對(duì)于腫瘤負(fù)荷相對(duì)較大的高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或生長(zhǎng)抑素受體(SSTR)表達(dá)陰性的患者，可以考慮替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱的化療方案。對(duì)于分化差的G3級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌癌的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案是EP方案(順鉑+依托泊苷)。 總體來說，胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療方案是復(fù)雜且多樣的，在以上整體原則之上，它也需要由外科，內(nèi)科，放射科，介入科，病理科，核醫(yī)學(xué)科等多學(xué)科共同進(jìn)行有效的個(gè)體化診斷治療，由具有豐富診治經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤團(tuán)隊(duì)聯(lián)合為患者提供最佳最有效的治療方案，旨在緩解患者的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。2021年01月25日2102
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張飛主治醫(yī)師 中國(guó)醫(yī)大一院 胰膽外科 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類起源于胰島內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，如分泌胰島素的β，，稱之為胰島細(xì)胞瘤。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是最常見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤之一，也是第二位的胰腺惡性腫瘤。 pNENs總體發(fā)病率約為0.3~0.5 /10萬，占所有消化系統(tǒng)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的50%。 遺傳綜合征的人群，無功能的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤好發(fā)于青壯年。 根據(jù)腫瘤是否分泌肽類激素，并出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀將其分為功能性和無功能性，其中無功能性pNENs占多數(shù)，患者往往無特殊臨床表現(xiàn)，多因腫瘤局部進(jìn)展產(chǎn)生壓迫癥狀或者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)才得以確診，功能性pNENs占20%左右（常見類型為胰島素瘤、胃泌素瘤 、血管活性長(zhǎng)肽瘤等）。 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分子發(fā)病機(jī)制目前仍處于研究探索階段，相關(guān)的特定基因型和表型雖然已被明確，與 MEN1、VHL、DAXX、ATRX等基因的突變有關(guān)。 其它明確的流行病原因未明。 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞分泌肽類激素（5-羥色胺、緩激肽、組胺及前列腺素等）產(chǎn)生的非特異性激素釋放入血循環(huán)而產(chǎn)生的癥狀，表現(xiàn)為陣發(fā)性或持續(xù)性頭面部、軀干部皮膚潮紅，誘因包括酒精、劇烈活動(dòng)、精神壓力、進(jìn)食含色胺酸較多的食物（牛奶、橘類水果、菠蘿、馬鈴薯、香蕉等）。 治療方法 目前，根治性切除是治愈pNENs的唯一方式，根治性手術(shù)患者20年的存活率＞50%，即使對(duì)于有轉(zhuǎn)移的pNENs患者，若能夠切除90%以上的腫瘤負(fù)荷，在確保手術(shù)安全的前提下，減瘤手術(shù)仍然可以使患者生存獲益。20%~64%的pNENs在確診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但由于腫瘤惰性特點(diǎn)，他們的中位生存期仍可達(dá)5年。 藥物治療在pNENs中也具有非常重要的地位，依維莫司和舒尼替尼是目前被推薦用于pNENs的兩種小分子靶向藥物，長(zhǎng)效 生長(zhǎng)抑素 類似物（SSAs）主要治療Ki-67較低（＜10%）且生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)陽性的pNENs。 手術(shù)方案 手術(shù)的選擇 傳統(tǒng)的手術(shù)方法是開腹手術(shù)，術(shù)中探查胰腺、肝臟等器官時(shí)除了雙手觸診，還可以結(jié)合術(shù)中超聲檢查。對(duì)于胰腺淺表部位的小腫瘤（尤其是十二指腸胃泌素瘤），可以采用腹腔鏡或機(jī)器人技術(shù)來處理，并發(fā)癥發(fā)生率和生存數(shù)據(jù)與開放式手術(shù)無顯著差異。對(duì)于在胰腺實(shí)質(zhì)以內(nèi)的多發(fā)腫瘤，純腹腔鏡或機(jī)器人方法缺乏觸覺反饋，有可能殘留病灶或切除過多正常胰腺器官，無法兼顧功能保留。腹腔鏡和/或機(jī)器人胰十二指腸切除術(shù)推薦在大型胰腺中心開展，因?yàn)閷W(xué)習(xí)曲線需要大量的手術(shù)例數(shù)的積累，并不適合普及，與開放式手術(shù)相似，通常成本增加明顯。 預(yù)后 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者是一個(gè)特殊的人群，孤立局限的病灶在接受根治性手術(shù)后可以治愈；對(duì)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的部分患者自然病程7~9年，帶瘤生存是常態(tài)，腫瘤的進(jìn)展速度像是在變速跑，很長(zhǎng)一段時(shí)間懶洋洋的，發(fā)展非常緩慢，但是不經(jīng)意間就會(huì)快速進(jìn)展，與其它瘤種不同，患者往往需要長(zhǎng)時(shí)間的維持用藥。2021年12月29日7891
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何義富主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 腫瘤科 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）；小腸NENs（small intestinal NENs，SI-NENs）和胰腺NENs（pan-creatic NENs，Pan-NENs）；生長(zhǎng)抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）診斷與病理/分子生物學(xué)2020版指南采用了世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）2017年和2019年GEP-NENs的分類標(biāo)準(zhǔn)。肽類激素如胃泌素、胰島素、胰高血糖素和5-羥色胺等的特異性染色可用于確定激素相關(guān)臨床癥狀的來源，但免疫組化結(jié)果與臨床癥狀有時(shí)并不完全一致，因?yàn)闊o功能NENs（non-functioning NENs，NF-NENs）也可以合成生物活性物質(zhì)。當(dāng)Ki-67指數(shù)與核分裂象分級(jí)不一致時(shí)，應(yīng)就高不就低。無法行SSTR功能顯像檢查時(shí)，可以進(jìn)行免疫組化SSTR-2染色；DAXX/ATRX和p53/RB突變可用于區(qū)分NET G3和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuro en-docrine carcinomas，NECs）。 推薦要點(diǎn)：病理診斷報(bào)告中需要包括形態(tài)學(xué)、腫瘤分級(jí)、嗜鉻蛋白A（chromogranin A，CgA）和突觸素（synapsin，Syn）等免疫組化染色。根據(jù)臨床需要選擇行SSTR或肽類激素等的特異性染色，以及是否使用某些分子標(biāo)志物進(jìn)行診斷。分期和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估疾病分期和腫瘤分級(jí)是兩項(xiàng)主要的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)且應(yīng)進(jìn)行持續(xù)評(píng)估（III/A），歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)（European Neuroendocrine Tumour Society，ENETS）提出的GEP-NETs的TNM分期已被國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）/美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Comm-ittee on Cancer，AJCC）采用，對(duì)于所有的NECs，需要應(yīng)用腺癌的分期系統(tǒng)。腫瘤的原發(fā)部位與預(yù)后有關(guān)，Pan-NETs或原發(fā)于結(jié)直腸的NETs的預(yù)后較SI-NETs差。 推薦要點(diǎn)： TNM分期和腫瘤分級(jí)是兩項(xiàng)主要的獨(dú)立預(yù)后因素，應(yīng)持續(xù)進(jìn)行評(píng)估（III/A）。 全身SSTR成像檢查應(yīng)作為 腫瘤分期、術(shù)前評(píng)估和再分期的一部分（IV/A）。 推薦使用68Ga/18F/64Cu SSTR-PET-CT，如果無條件，也可以使用SRS，但其靈敏度較低（IV/B）。 SRS應(yīng)包括SPECT橫斷面成像。 對(duì)于肝轉(zhuǎn)移病灶，MRI優(yōu)于CT，對(duì)于肺部病灶建議行CT檢查（III/A）。 FDG-PET在NENs中是可選檢查，應(yīng)個(gè)體化評(píng)估，平衡潛在優(yōu)勢(shì)和經(jīng)濟(jì)成本（IV/C）。3 局部/局部進(jìn)展期病變的處理 對(duì)于局部/局部進(jìn)展期NET G1和G2，手術(shù)切除是首選的治療方法。在功能性NETs中，應(yīng)在任何局部干預(yù)措施開始之前，對(duì)臨床癥狀進(jìn)行控制（IV/A）。3.1 Pan-NETs局部Pan-NETs的術(shù)前評(píng)估應(yīng)注意腫瘤大小、是否存在非特異性癥狀、有無功能、病灶的具體部位和有無局部侵犯等。 腫瘤長(zhǎng)徑＜2 cm無癥狀的無功能Pan-NETs（NF-Pan-NETs）可以選擇觀察等待而無需立即手術(shù)，但由于缺乏前瞻性研究和后續(xù)隨訪結(jié)果，因此2020版指南認(rèn)為對(duì)這一策略應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。目前，對(duì)于偶然發(fā)現(xiàn)的腫瘤長(zhǎng)徑≤2 cm的Pan-NETs病灶，可以采用每年1次的高質(zhì)量影像學(xué)檢查進(jìn)行觀察，伴隨疾病較多且胰頭部位病灶只能行胰十二指腸切除術(shù)的老年患者，可以考慮觀察等待（IV/B)。出現(xiàn)局部侵犯征象（如主胰管擴(kuò)張和/或出現(xiàn)黃疸和/或懷疑淋巴結(jié)受累）的年輕患者，應(yīng)行標(biāo)準(zhǔn)胰腺切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)，但有局部剜除或胰腺部分切除指征者，可考慮行保留胰腺組織的手術(shù)方式，同樣可以延長(zhǎng)生存。此外，對(duì)于有功能的Pan-NETs，無論腫瘤大小，均應(yīng)考慮手術(shù)切除。腫瘤長(zhǎng)徑＞2 cm的Pan-NETs推薦標(biāo)準(zhǔn)胰腺切除術(shù)（胰十二指腸切除術(shù)或胰腺遠(yuǎn)端切除術(shù)）聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)切除術(shù)（IV/A）。局部剜除適用于腫瘤長(zhǎng)徑＜2 cm有功能的Pan-NETs（如胰島素瘤），以及部分經(jīng)選擇的有觀察等待禁忌證的NF-Pan-NETs。 對(duì)于胰腺局部病灶較大和/或高級(jí)別Pan-NEC等有高危因素者，不建議直接手術(shù)切除（IV/A），可以考慮新輔助治療，但缺乏相關(guān)證據(jù)。4 進(jìn)展期/轉(zhuǎn)移性病變的管理4.1 轉(zhuǎn)移性病變的手術(shù)治療大部分GEP-NENs生物學(xué)行為相對(duì)比較惰性，手術(shù)在轉(zhuǎn)移性疾病中也能發(fā)揮作用。IV期GEP-NETs患者，如果轉(zhuǎn)移病灶僅在或主要累及肝臟，仔細(xì)評(píng)估腫瘤分級(jí)、肝轉(zhuǎn)移病灶分布和原發(fā)部位后，可以選擇手術(shù)治療；已發(fā)生腹腔外轉(zhuǎn)移以及高級(jí)別GEP-NENs，不建議直接手術(shù)（IV/B）。進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性NEC是手術(shù)的絕對(duì)禁忌證（IV/A）， 而NET G3可以考慮手術(shù)。 GEP-NETs伴肝轉(zhuǎn)移行根治性切除術(shù)（R0，R1）后5年生存率可達(dá)85%，當(dāng)肝轉(zhuǎn)移多發(fā)且不可切除時(shí)，姑息性切除的作用存在爭(zhēng)議；在行姑息性手術(shù)前，原發(fā)部位和是否存在相關(guān)癥狀是需要考慮的重要因素。為了預(yù)防腸梗阻或腸缺血相關(guān)并發(fā)癥，晚期SI-NETs可考慮行姑息性原發(fā)病灶切除（IV/C），但I(xiàn)V期患者小腸原發(fā)病灶切除能否提高生存率仍存在爭(zhēng)議，預(yù)防性原發(fā)病灶切除可能不能延長(zhǎng)生存期。對(duì)于腫瘤負(fù)荷大的轉(zhuǎn)移性有功能的SI-NTEs（如類癌綜合征）或有功能的Pan-NETs[如胰島素瘤和VIP瘤（vasoactive intestinal peptide oma）]，減瘤術(shù)可以減輕相關(guān)癥狀（IV/B）。但是，對(duì)于進(jìn)展期GEP-NETs，無論是原發(fā)病灶切除還是減瘤術(shù)，是否有潛在的生存獲益仍存爭(zhēng)議。 對(duì)于不可切除的肝轉(zhuǎn)移，肝移植可能是一種較好的選擇，但需要遵循下述原則：無肝外轉(zhuǎn)移，病理學(xué)證實(shí)分化好的NET（G1/G2，Ki-67指數(shù)＜10%），原發(fā)病灶已切除，肝轉(zhuǎn)移＜50%肝臟體積，移植前至少6個(gè)月經(jīng)治療后病灶穩(wěn)定，年齡＜60歲（IV/B）。符合這些條件的患者，肝移植后5年生存率可達(dá)69.0%～97.2%。肝移植前必須經(jīng)過有經(jīng)驗(yàn)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team，MDT）慎重討論,仔細(xì)評(píng)估其他可選治療手段。 對(duì)于手術(shù)不能根治切除的肝轉(zhuǎn)移，可以考慮肝動(dòng)脈栓塞或局部消融治療；手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)中射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）可以達(dá)到根治性手術(shù)的目的，并可以保留足夠的肝功能。4.2 輔助治療因?yàn)槿狈η罢靶噪S機(jī)臨床研究數(shù)據(jù)，所以不推薦NET G1/G2行術(shù)后輔助治療（IV/A）。但是，對(duì)于NEC，可以考慮鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療（V/C）。4.3 藥物治療系統(tǒng)性治療的目的是控制腫瘤相關(guān)的臨床癥狀和腫瘤生長(zhǎng)（I/A）。4.3.1 控制癥狀的治療 SSA（長(zhǎng)效奧曲肽或蘭瑞肽）為功能性NETs的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，可以改善70%～80%的類癌綜合征癥狀（潮紅和腹瀉）（I/A），主要的藥物不良反應(yīng)是短暫的胃腸道癥狀（腹瀉、腹部不適、腸胃脹氣和惡心等）。對(duì)于治療后癥狀無好轉(zhuǎn)或繼續(xù)加重的患者，可以增加SSA給藥劑量或縮短用藥間隔（可以每3周甚至每2周1次（IV/C），但缺乏前瞻性研究證據(jù)。短效奧曲肽皮下注射可用于癥狀間歇性加重的補(bǔ)救治療。常規(guī)治療失敗時(shí)，可以考慮使用長(zhǎng)效帕瑞肽。癥狀頑固時(shí)，可以采用α干擾素（interferon-α，IFN-α）聯(lián)合SSA作為二線治療（II/B）。 口服色氨酸羥化酶抑制劑特羅司他乙酯是血清素合成限速酶，研究表明其可以減少腸蠕動(dòng)[23]，已被批準(zhǔn)用于SSA治療后仍有類癌綜合征腹瀉的患者（用法：250 mg，每 天3次），并可與SSA聯(lián)合使用（I/A）。應(yīng)該注意的是，肽受體放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）治療期間或之后，胰島素瘤引起的低血糖或類癌綜合征的腹瀉癥狀可能會(huì)發(fā)生惡化，需要密切關(guān)注（IV/A）。 對(duì)于難治性類癌綜合征，選擇增加SSA劑量還是SSA聯(lián)合其他治療（如特羅司他乙酯、IFN-α、PRRT），需要更多的研究數(shù)據(jù)。 對(duì)于轉(zhuǎn)移性胰島素瘤或疾病進(jìn)展時(shí)的難治性類癌綜合征，還可以選擇依維莫司（everolimus）治療，但歐洲藥物管理局（European Medicines Agency，EMA）或美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）均未批準(zhǔn)該適應(yīng)證（IV/B）。其他控制癥狀的藥物還包括：氯甲苯噻嗪用于轉(zhuǎn)移性胰島素瘤，質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）可以長(zhǎng)期控制轉(zhuǎn)移性胃泌素瘤的癥狀。SSA是其他功能性Pan-NETs如VIP瘤、胰高血糖素瘤等的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。對(duì)于SSA治療無效的功能性Pan-NETs，PRRT是有效的控制癥狀的方法。4.3.2 抗增殖治療目前還缺乏對(duì)治療選擇的預(yù)測(cè)因素，如何選擇治療與腫瘤病理和臨床特征、病變范圍、生物學(xué)行為和SSA受體顯像結(jié)果有關(guān)；此外，藥物的序貫使用還受其療效、患者的伴隨疾病和不同國(guó)家藥物可及性的影響。治療包括生物治療（SSA、IFN-α）、靶向藥物哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑依維莫司、多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）舒尼替尼和化療。這些治療方案均無法治愈腫瘤，但疾病穩(wěn)定的持續(xù)時(shí)間卻不同，取決于不同的預(yù)后因素，包括腫瘤的分級(jí)、侵犯范圍和進(jìn)展程度等。 SSTR陽性，生長(zhǎng)緩慢且Ki-67指數(shù)≤10%的晚期胃腸道NETs（gastrointestinal NETs，GI-NETs）和Pan-NETs，推薦使用SSA控制腫瘤生長(zhǎng)（I/A），腫瘤負(fù)荷可能影響初始治療選擇。NET G1和/或腫瘤負(fù)荷小（肝轉(zhuǎn)移病灶＜10%肝體積以及無肝外轉(zhuǎn)移），且疾病穩(wěn)定者，可以考慮觀察等待（IV/A）。IFN-α可考慮用于SSTR功能顯像陰性，特別是中腸NETs患者（IV/B）。推薦依維莫司用于化療或未化療過的進(jìn)展期Pan-NETs G1/G2和明確進(jìn)展的無功能GI或肺NETs（I/A）。功能性Pan-NETs可以考慮SSA聯(lián)合依維莫司治療。類癌綜合征患者應(yīng)慎重使用依維莫司。依維莫司常見不良反應(yīng)包括口腔黏膜炎（＞60%）、腹瀉（約30%）、疲 勞（ 約30%）、感 染（20%～29%）、肺炎（12%～16%）和高血糖（10%～13%）， 約60%接受治療的患者需要減量或中斷治療。 推薦舒尼替尼用于進(jìn)展期Pan-NETs的治療（I/A），由于缺乏數(shù)據(jù)，舒尼替尼在Pan-NECs中目前沒有適應(yīng)證。最常見不良反應(yīng)包括腹瀉（59%）、惡心（45%）、虛弱（34%）、嘔吐（34%）和疲勞（32%），其他包括高血壓（26%）、淋巴細(xì)胞減少（26%）和頭發(fā)顏色改變（29%）。 2020版指南中提到了我國(guó)自主研發(fā)的TKI藥物索凡替尼（surufatinib）治療非胰腺來源NETs中國(guó)患者的III期研究（SANET-ep）結(jié)果，希望該藥物能夠最終納入指南推薦中。4.4 全身化療推薦化療用于進(jìn)展期Pan-NETs和任一部位的進(jìn)展期NEN G3（II/A），研究結(jié)果表明分化好的非胰腺來源消化道NETs的化療效果不佳，對(duì)于局部晚期或轉(zhuǎn)移性分化好的G1/G2 GI-NETs 客觀緩解率（overall response rate，ORR）為11.5%（5.8%～17.2%），因此，對(duì)這類腫瘤不推薦化療（II/C）。但腫瘤快速進(jìn)展，Ki-67指數(shù)為15%～20%的G2 NET可能從化療中獲益，但需個(gè)體化考慮。 鏈脲霉素（streptozotocin，STZ）聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）化療一直是晚期G1/G2Pan-NETs的一線推薦（II/A），但國(guó)內(nèi)沒有STZ。可以采用替莫唑胺（temozolomide，TEM）單藥或TEM聯(lián)合卡培他濱（CAPTEM）作為晚期Pan-NETs的治療（II/B）， 但O-6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O-6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）的表達(dá)或啟動(dòng)子甲基化能否預(yù)測(cè)TEM的療效存在爭(zhēng)議。轉(zhuǎn)移性高級(jí)別小細(xì)胞或大細(xì)胞NEC，無論原發(fā)部位，推薦順鉑/依托泊苷或卡鉑/依托泊苷方案進(jìn)行一線化療（III/A），早期治療對(duì)預(yù)后至關(guān)重要。二線治療沒有明確方案，TEM單藥或CAPTEM和/或貝伐珠單抗，5-FU或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康等方案可以考慮（IV/B）。NET G3（通常Ki-67指數(shù)＜55%）采用順鉑為基礎(chǔ)方案的ORR明顯低于分化差的NEC，因此不推薦用于NET G3（IV/C），對(duì)于這部分患者可以考慮TEM、靶向藥物、PRRT（針對(duì)經(jīng)篩選的患者）等治療方案。4.5 PRRT PRRT用于SSTR功能顯像顯示為SSTR高表達(dá)的進(jìn)展期NETs（需要所有病灶均為SSTR陽性），與釔-90（90Y）標(biāo)記的SSA相比，177Lu越來越受到青睞，因?yàn)槠淠I毒性更低，且有可能進(jìn)行閃爍造影和劑量測(cè)定。177Lu-DOTATATE推薦用于中腸NETs和Pan-NETs的治療（I/A）。NET G3患者可考慮PRRT治療（IV/C），但需謹(jǐn)慎選擇。177Lu-DOTATATE治療的安全性較好，但仍有3%～4%的患者治療后可能出現(xiàn)不可逆的骨髓毒性，如白血病或骨髓增生不良，30%的患者發(fā)生1/2級(jí)長(zhǎng)期腎損傷。5 個(gè)體化治療在缺乏明確的預(yù)測(cè)標(biāo)志物和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果的情況下，晚期不可切除患者的治療選擇通常取決于個(gè)體的臨床、病理特征和SSTR功能顯像結(jié)果（IV/A）。已發(fā)現(xiàn)的與預(yù)后相關(guān)分子標(biāo)志物需要進(jìn)一步驗(yàn)證，可能會(huì)對(duì)未來的治療策略產(chǎn)生影響。2020年11月01日1447
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金約朋副主任醫(yī)師 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 肝膽胰外科 一、手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶在原發(fā)灶可切除的前提下，哪些病人適合切除肝轉(zhuǎn)移灶：1. 分化良好的G1和G2級(jí)腫瘤。2. 無遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝外轉(zhuǎn)移灶、無彌漫性腹膜轉(zhuǎn)移。3. 沒有不能耐受手術(shù)的基礎(chǔ)疾病。 肝轉(zhuǎn)移灶切除的患者5年生存率約為47%-76%，但是切除后的復(fù)發(fā)率可高達(dá)76%，且多位于2年內(nèi)復(fù)發(fā)。 二、射頻消融和微波消融三、肝動(dòng)脈栓塞化、選擇性放射粒子植入四、肝移植2020年08月22日3535
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陳潔主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心 2020年，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)在時(shí)隔8年后推出了新版胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治與隨訪指南。在此將指南的精華濃縮翻譯分享給大家參考。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤概述神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (Neuroendocrine neoplasms, NENs) 是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，可以發(fā)生在體內(nèi)任何部位，但最常見的是胃、腸、胰腺等消化系統(tǒng)器官，其次為肺。NENs包括分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 (neuroendocrine tumours，NETs)以及分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌 (neuroendocrine carcinomas，NECs)。該指南主要關(guān)注點(diǎn)為散發(fā)性小腸NENs (small intestinal NENs, SI-NENs) 和胰腺NENs (pancreatic NENs, Pan-NENs)的診治，因?yàn)檫@是晚期胃腸胰 (gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP)-NENs中最常見的類型, 而其他胃腸道來源的NENs處理均應(yīng)遵循同樣的原則。腫瘤的增殖活性、生長(zhǎng)抑素受體 (somatostatin receptor , SSTR) 的表達(dá)水平、腫瘤的生長(zhǎng)速度以及腫瘤負(fù)荷均為臨床治療決策制定過程中需要考慮的重要因素診斷與病理/分子生物學(xué)2020版指南采用了2019年世界衛(wèi)生組織GEP-NENs的分類標(biāo)準(zhǔn)(表1)。病理診斷報(bào)告中需要包括形態(tài)學(xué)、腫瘤分級(jí)、嗜鉻蛋白A (CgA) 和突觸素 (Syn) 等免疫組化染色。根據(jù)臨床需要選擇行SSTR或肽類激素 (如胃泌素、胰島素、胰高血糖素和血清素等) 的特異性染色。分期和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估TNM (tumour, node and metastasis) 分期和腫瘤分級(jí)是兩項(xiàng)主要的獨(dú)立預(yù)后因素，應(yīng)持續(xù)進(jìn)行評(píng)估。CT及MRI是最常用的影像學(xué)評(píng)估手段。而對(duì)于CT或MRI均無法明確的肝臟病灶，超聲造影有時(shí)不失為一種很好的檢查方法。內(nèi)鏡超聲是目前診斷Pan-NETs的最佳成像方法，且可進(jìn)行胰腺病灶穿刺活檢明確病理診斷。SSTR功能顯像是NENs重要的檢查手段。68Ga、64Cu標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物(somatostatin analogues，SSA) PET-CT可以分辨出絕大多數(shù)的NET病灶，并可用于疾病分期、術(shù)前影像學(xué)評(píng)估和疾病再分期。18F-FDG-PET-CT更有利于評(píng)估G3 NENs 和Ki-67指數(shù)較高的G2 NENs。若18FDG-PET-CT顯示攝取陽性提示NENs預(yù)后較差。對(duì)于所有G2級(jí)以上NENs患者同時(shí)行18FDG-PET-CT和68Ga-SSA-PET-CT檢查可能獲得最佳的診斷和預(yù)后信息，但應(yīng)個(gè)體化評(píng)估，平衡潛在優(yōu)勢(shì)和經(jīng)濟(jì)成本。局部/局部進(jìn)展期病變的處理對(duì)于局部/局部進(jìn)展期G1/G2 NETs，手術(shù)切除是首選的治療方法。腫瘤長(zhǎng)徑＜2 cm無癥狀的無功能Pan-NETs可以選擇觀察等待而無需立即手術(shù)，可以采用每年1次的高質(zhì)量影像學(xué)檢查進(jìn)行觀察。伴隨疾病較多且胰頭部位病灶只能行胰十二指腸切除術(shù)的老年患者，可以考慮觀察等待。出現(xiàn)局部侵犯征象的年輕患者，應(yīng)行標(biāo)準(zhǔn)胰腺切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)。對(duì)于有功能的Pan-NETs，無論腫瘤大小，均應(yīng)考慮手術(shù)切除。腫瘤長(zhǎng)徑＞2 cm的Pan-NETs推薦標(biāo)準(zhǔn)胰腺切除術(shù)聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)切除術(shù)。局部剜除適用于腫瘤長(zhǎng)徑＜2 cm有功能的Pan-NETs (如胰島素瘤)。對(duì)于SI-NETs，根治性切除手術(shù)可以降低腸道并發(fā)癥 (腸梗阻和局部缺血) 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且可以改善預(yù)后。進(jìn)展期/轉(zhuǎn)移性病變的管理1. 轉(zhuǎn)移性病變的手術(shù)治療對(duì)于Ⅳ期GEP-NETs患者，如果轉(zhuǎn)移病灶僅在或主要累及肝臟，可以選擇手術(shù)治療。對(duì)于晚期SI-NETs，為了預(yù)防腸梗阻或腸缺血相關(guān)并發(fā)癥，可考慮行姑息性原發(fā)病灶切除。對(duì)于腫瘤負(fù)荷大的轉(zhuǎn)移性有功能的SI-NTEs (如類癌綜合征) 或有功能的Pan-NETs, 減瘤手術(shù)可以減輕相關(guān)癥狀。對(duì)于不可切除的肝轉(zhuǎn)移，肝移植可能是較好的選擇，也可以考慮肝動(dòng)脈栓塞或局部消融治療。手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)中射頻消融可以達(dá)到根治性手術(shù)的目的，并可以保留足夠的肝功能。2. 術(shù)后輔助治療對(duì)于G1/G2 NETs，不推薦行術(shù)后輔助治療，但是對(duì)于NEC可以考慮鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療。3. 控制功能性GEP-NENs癥狀的藥物治療長(zhǎng)效奧曲肽或蘭瑞肽為功能性NETs的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，可以改善70%～80%的類癌綜合征癥狀 (潮紅和腹瀉)。短效奧曲肽皮下注射可用于癥狀間歇性加重的補(bǔ)救治療。常規(guī)治療失敗時(shí)，可以考慮使用長(zhǎng)效帕瑞肽。癥狀頑固時(shí)，可以采用IFN-α聯(lián)合SSA作為二線治療。Telotristat ethyl是血清素合成限速酶，已被批準(zhǔn)用于SSA治療后仍有類癌綜合征腹瀉的患者。對(duì)于轉(zhuǎn)移性胰島素瘤或疾病進(jìn)展時(shí)的難治性類癌綜合征，還可以選擇依維莫司治療。其他控制癥狀的藥物還包括：氯甲苯噻嗪用于轉(zhuǎn)移性胰島素瘤，PPI可以長(zhǎng)期控制轉(zhuǎn)移性胃泌素瘤的癥狀。4. 抗增殖治療 GEP-NENs的抗增殖治療包括生物治療 (SSA、IFN-α)、靶向藥依維莫司、舒尼替尼和化療。 SSTR陽性，生長(zhǎng)緩慢且Ki-67指數(shù)≤10%的晚期GI-和Pan-NETs，推薦使用SSA控制腫瘤生長(zhǎng)。 IFN-α可考慮用于SSTR功能顯像陰性，特別是中腸NETs患者。推薦依維莫司用于化療或未化療過的進(jìn)展期G1/G2 Pan-NETs 和明確進(jìn)展的無功能GI-NETs。功能性Pan-NETs可以考慮SSA聯(lián)合依維莫司治療。推薦舒尼替尼用于進(jìn)展期Pan-NETs的治療。5. 全身化療推薦化療用于進(jìn)展期Pan-NETs和任一部位的進(jìn)展期G3 NENs，而對(duì)于分化良好、生長(zhǎng)緩慢的GI-NETs不推薦全身化療。然而，但對(duì)于短期內(nèi)快速進(jìn)展或Ki-67指數(shù)接近于G3的G2 NETs患者則可考慮。鏈脲霉素聯(lián)合5-氟尿嘧啶化療一直是晚期G1/G2 Pan-NETs的一線推薦。也可以采用替莫唑胺單藥或替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱 (CAPTEM) 作為晚期Pan-NETs的治療。轉(zhuǎn)移性高級(jí)別NEC推薦順鉑/依托泊苷或卡鉑/依托泊苷方案進(jìn)行一線化療。二線治療沒有明確方案，替莫唑胺單藥或CAPTEM和/或貝伐珠單抗，5-氟尿嘧啶或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康等方案可以考慮。6. 肽受體放射性核素治療 (peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)PRRT用于SSTR功能顯像顯示為SSTR高表達(dá)的進(jìn)展期NETs。177Lu-DOTATATE推薦用于進(jìn)展的中腸NETs和Pan-NETs的治療。177Lu-DOTATATE治療的安全性較好，但仍有3%～4%的患者治療后可能出現(xiàn)不可逆的骨髓毒性，如白血病或骨髓增生不良，30%的患者發(fā)生1/2級(jí)長(zhǎng)期的腎損傷。對(duì)于類癌綜合征患者，SSA應(yīng)與PRRT聯(lián)合使用，以預(yù)防PRRT治療后腹瀉和/或潮紅及激素分泌危象等癥狀的加重。隨訪和生存隨訪應(yīng)該是終生的，包括臨床癥狀的觀察、生化指標(biāo)的檢測(cè)、常規(guī)影像學(xué)和SSTR功能顯像檢查。對(duì)于R0/R1切除的G1和G2 (Ki-67指數(shù)＜5%) NETs，建議每6個(gè)月進(jìn)行1次影像學(xué)檢查，Ki-67指數(shù)＞5%的G2 NETs 則每3個(gè)月復(fù)查1次，NEC 每2～3個(gè)月復(fù)查1次。來源于闌尾或直腸的小的 (＜1 cm) 局部G1 NETs ，行R0切除且無不良組織學(xué)特征，不需要隨訪。隨訪過程中，如果出現(xiàn)新發(fā)肝轉(zhuǎn)移或其他部位轉(zhuǎn)移，或腫瘤生物學(xué)行為發(fā)生變化 (如短時(shí)間內(nèi)快速進(jìn)展)，建議再次活檢評(píng)估分級(jí)。2020年08月03日10496
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費(fèi)健主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 普外科 姜毓，金佳斌 瑞金醫(yī)院胰腺疾病診療中心 昨天 哪些胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤需要手術(shù)? 瑞金胰腺中心每年完成胰腺切除術(shù)超過1000例，其中約10%為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。手術(shù)治療是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最重要的治療手段?？傮w來說，絕大多數(shù)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤需要手術(shù)切除。手術(shù)切除是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者獲得治愈的唯一方式。對(duì)于沒有轉(zhuǎn)移的腫瘤，手術(shù)根治性切除是首選的治療方式。當(dāng)然部分患者亦可采取密切觀察隨訪的策略，如低級(jí)別無癥狀的小胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（2020年07月17日10897
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