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2022年07月16日
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申振宇主任醫(yī)師 上海市第十人民醫(yī)院 消化內(nèi)科 血清堿性磷酸酶（AKP）升高是臨床上很常見的肝功能異常，主要見于肝、膽、胰等臟器疾病。原發(fā)性膽汁性膽管炎也稱原發(fā)性膽汁性肝硬化（primarybiliarycholangitisPBC）就是以血清堿性磷酸酶升高為特征較常見的自身免疫性慢性肝病，發(fā)病時大多隱匿，易漏診誤診。為了更好地認識PBC，我們先來談談PBC的發(fā)病機制。最早的文獻報道可追溯到1851年。早先稱為“原發(fā)性膽汁性肝硬化”，1949年加拿大多倫多大學Dauphinee和Sinclair二位醫(yī)生首先提出來的?；颊叽蠖嗍歉尾⊥砥?，表現(xiàn)為肝衰竭、肝硬化。近半個多世紀來，早期發(fā)現(xiàn)和早期有效藥物治療，多數(shù)患者無不適無癥狀，主要表現(xiàn)為肝功能異常，與病名“肝硬化”相去甚遠，極易造成誤解和混淆。為此，2015年，更名為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”。PBC下列現(xiàn)象看上去有點“怪異”，原因尚不清楚，好奇心驅使我們對發(fā)病機制進行探討。1.線粒體存在于所有臟器細胞和組織中，但是，PBC發(fā)生免疫損傷主要見于肝膽管上皮細胞線粒體。2.PBC是自身免疫性疾病，常規(guī)的免疫抑制藥物無明顯反應，而藥物熊去氧膽酸，有很好的療效。3.PBC患者絕大多數(shù)為中老年女性。PBC特征性變化是門脈和門脈周圍大量的炎癥細胞侵犯并滲透至中小膽管上皮，造成膽管的破壞和減少、缺失，引起膽汁排出的障礙，形成所謂的“肝內(nèi)膽汁淤積”。隨著病情發(fā)展，沒有接受治療患者，持續(xù)不斷的肝損傷，最終將發(fā)展為肝衰竭、肝硬化。PBC病變時門脈和門脈周圍大量的炎癥細胞主要有1.適應性免疫細胞：T淋巴細胞和B淋巴細胞。2.天然免疫細胞：自然殺傷（NK）細胞、NKT淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞等。PBC的免疫發(fā)病機制極其復雜，不同免疫細胞和細胞因子在PBC的發(fā)病過程中扮演著不同的角色。CD4＋T細胞和CD8＋T細胞在肝膽管破壞中起到了重要作用。免疫耐受缺失情況下，CD8＋T細胞對肝膽管產(chǎn)生直接的細胞毒性攻擊，是膽管破壞的主導因素。PBC患者常產(chǎn)生抗線粒體抗體（AMA），雖然所有有核細胞都含有線粒體自身抗原，但是，PBC抗線粒體抗體只針對肝膽管線粒體抗原，這是因為它能識別位于肝膽管線粒體內(nèi)膜的自身抗原——丙酮酸脫氫酶復合物E2亞單位（PDC-E2），CD8＋T淋巴細胞細胞可識別AMA的抗原表位。因此，PBC患者發(fā)生肝膽管線粒體、肝膽管細胞損傷，而不會影響其他臟器。CD4＋T細胞是輔助性T細胞（Th），能夠產(chǎn)生炎性細胞因子，刺激自身反應性細胞毒性CD8＋T細胞與B細胞產(chǎn)生自身抗體。肝膽管上皮細胞是一種極化細胞，可以通過分泌HCO3－和水進入管腔，使得管腔內(nèi)膽汁流態(tài)化和堿性化，在膽汁形成中起到了重要作用。HCO3－主要來源是通過碳酸酐酶催化CO2，水合生成和分泌HCO3－和H＋，HCO3－通過陰離子交換蛋白2（AE2）分泌到膽汁中。H＋則是通過Na＋/H＋交換蛋白將H＋轉運出細胞，參與膽汁pH值調(diào)節(jié)。糖萼是膽管上皮細胞頂端膜上的糖蛋白，含大量HCO3－，在頂端膜附近形成堿性微環(huán)境，形成所謂“HCO3－傘”。HCO3－與膽汁酸發(fā)生化學反應使其脫去質子形成膽汁酸鹽，可以防止膽汁酸通過自由擴散進入膽管上皮細胞并介導細胞損傷與凋亡，繼而凋亡細胞表達自身抗原進一步加重并造成免疫損傷，因此，“HCO3－傘”是保護膽管上皮細胞的重要機制?，F(xiàn)已知PBC患者HCO3－分泌減少，分泌功能受損可能與陰離子交換蛋白2（AE2）表達下調(diào)、減少有關。藥物熊去氧膽酸治療有效而免疫抑制劑無明顯反應從另一個側面也說明HCO3－在發(fā)病機制中的重要性。熊去氧膽酸可以促進HCO3－分泌?？赡芘c一氧化氮相關信號通路有關，可以激活蛋白激酶與磷脂酰肌醇激酶，上調(diào)HCO3－分泌水平并維持HCO3－傘穩(wěn)定。HCO3－是通過陰離子交換蛋白2（AE2）分泌到膽汁中，因此，AE2水平將直接影響HCO3－分泌。其中miR-506/AE2/sAC軸學說是AE2下調(diào)的重要機制。miR-506基因位于X染色體上，膽管細胞中X染色體連鎖的表觀遺傳改變激活了miR-506表達，miR-506上調(diào)在翻譯水平抑制了AE2表達，從而減少HCO3－的分泌和HCO3－傘的破壞。女性可以有兩個X染色體被激活，導致miR-506表達明顯增加，因此，出現(xiàn)PBC患者大多是女性的性別差異。有實驗發(fā)現(xiàn)，年長鼠較年輕鼠更易發(fā)生PBC，可能與PD-1/PD-L1（現(xiàn)今熱點抗腫瘤免疫治療藥物的靶點）的表達有關。在年長鼠，表觀遺傳學的表現(xiàn)，肝膽管細胞PD1基因的表達被CD8＋T細胞DNA甲基化而遭受沉默，因而，更容易遭受T細胞的攻擊破壞。此動物實驗也為PBC多發(fā)生于老年人提供了依據(jù)。PBC的發(fā)病機制是多因素的。PBC具有很強的家族聚集性，同卵雙胞胎中患病一致性高達63％，一級親屬中患病風險優(yōu)勢比達9.13～10.05。充分說明發(fā)病機制與遺傳背景有密切的關聯(lián)。特定的環(huán)境暴露,主要包括化學毒素、外來生物制劑和感染因子等，能通過自身耐受突破的分子模擬機制參與疾病的發(fā)生。有證據(jù)表明復發(fā)性尿路感染時大腸桿菌可以通過分子模擬機制誘導PBC特有的B細胞和T細胞交叉反應。另有實驗用化妝品和食品中含有2辛酸和2壬酰亞胺等異種生物制劑免疫小鼠后可以誘導人類PBC樣的病變，包括高滴度的AMA、CD8＋T細胞浸潤、門靜脈肉芽腫形成。綜上所述，遺傳背景和特定環(huán)境暴露是PBC可能的始動因素，而異常的免疫反應則是PBC疾病進展的主要驅動力。1.2.2021年10月30日1421
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陸怡主任醫(yī)師 復旦大學附屬兒科醫(yī)院 肝病科 復旦大學附屬兒科醫(yī)院感染傳染科陸怡復旦大學附屬兒科醫(yī)院感染傳染科陸怡膽汁淤積的概述膽汁的形成與作用 膽汁由肝生成，膽囊儲存，最終分泌到小腸發(fā)揮作用，主要成分是膽鹽、膽固醇、磷脂，促進脂肪及脂溶性維生素的吸收。2、膽汁淤積 膽汁淤積是由多種原因所致膽汁分泌或排泄障礙，導致膽汁不能正常流入腸道內(nèi)，從而淤積在肝臟并反流進入血液循環(huán)中的病理狀態(tài)。 那么膽汁淤積會有哪些臨床表現(xiàn)呢？ ①損害肝細胞，膽汁淤積嚴重時可發(fā)生膽汁性肝硬化，進而引起肝衰竭； ②淤積的膽汁反流進入血液循環(huán)，引起黃疸、皮膚瘙癢、黃色瘤、高膽固醇血癥； ③由于膽汁排泄至腸道受阻，糞便呈淡黃色甚至白色，并導致脂肪和脂溶性維生素吸收障礙，發(fā)展成營養(yǎng)不良，阻礙正常生長發(fā)育?；A篇-膽汁淤積性肝病兒童營養(yǎng)狀況一、膽汁淤積性肝病兒童營養(yǎng)不良發(fā)生率約為40%-60% 膽汁淤積性肝病兒童身高、體重多落后于同年齡正常兒童，甚至出現(xiàn)發(fā)育遲緩。二、膽汁淤積性肝病兒童發(fā)生營養(yǎng)不良原因： ①營養(yǎng)攝入不足：飲食攝入不足是膽汁淤積患兒營養(yǎng)不良最重要的原因，由于疾病以及藥物影響患兒會出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐等癥狀，導致營養(yǎng)素攝入不足。此外，家長的不正確的喂養(yǎng)行為進一步減少患兒的營養(yǎng)攝入。 ②消化及吸收不良：膽汁淤積時，膽汁排泄到腸道受阻，影響脂肪的消化和吸收，且肝臟是人體最重要的消化腺及膽汁合成器官，肝臟受損時，營養(yǎng)物質消化、吸收的能力下降。 ③丟失過多：膽汁淤積性肝病患兒常出現(xiàn)脂肪瀉，發(fā)展至肝硬化時常合并門體靜脈分流和腹水，導致營養(yǎng)素丟失過多。 ④能量消耗增加：慢性肝病患兒基礎代謝率增高，為正常兒童120-150%。三、膽汁淤積性肝病兒童營養(yǎng)不良的后果： ①引起生長發(fā)展遲緩，身高體重落后于同年齡兒童。 ②增加發(fā)生感染、腹水、肝性腦病等并發(fā)癥的風險。③增加終末期肝病的發(fā)生率和死亡率。四、為患兒提供最佳營養(yǎng)的重要性： ①可以促進生長發(fā)育，尤其是出生前兩年是生長發(fā)育的關鍵時期，此階段提供最佳營養(yǎng)能夠促進追趕生長； ②增加供給的能量以維持肝臟的合成、儲存以及解毒功能，促進肝臟的修復，避免肝臟的進一步損害； ③提高機體免疫功能； ④增加肝移植的成功率，因為移植前營養(yǎng)狀況不良可導致移植后長期并發(fā)癥的增多，如生長發(fā)育遲緩、智力發(fā)展遲緩、代謝性骨病等。提升篇—膽汁淤積性肝病兒童的營養(yǎng)問題1.在學習孩子可能存在哪些營養(yǎng)問題之前，我們先了解一下“營養(yǎng)”：2.食物中有七大營養(yǎng)素：碳水化合物、蛋白質、脂肪、維生素、纖維素、水、微量元素3.食物中的碳水化合物經(jīng)消化吸收后幾乎全部轉變?yōu)槠咸烟?，可以直接提供能量，并能夠合成糖原進行存儲，還能轉化為脂肪。食物中碳水化合物主要來源是日常的主食如米、面以及制品、谷類、薯類（土豆、芋頭等）； 4.蛋白質除了可以被分解供給能量，還有很多其他重要作用。食物中蛋白質主要是動物類和植物性兩大類，其中動物類主要是蛋類、乳類（牛奶）以及肉類（禽、畜和魚的肌肉），植物類主要是豆類及其制品，尤其是大豆（黃豆）； 5.脂肪是機體重要的體成分，為機體提供和儲存能量。主要來源是動物脂肪、肉類、堅果類、植物油。2020年11月11日2661
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