【概述】純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(pureredcellaplasia，PRCA)簡稱純紅再障，系骨髓紅細(xì)胞系列選擇性再生障礙所致的一種以正細(xì)胞正色素貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞減低和骨髓中紅系前體細(xì)胞顯著減低或缺如為特征一組少見的綜合征。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)告已超過100例。其特征為紅細(xì)胞生成減少、網(wǎng)織紅細(xì)胞減少、正常細(xì)胞性貧血和紅細(xì)胞前體消失。發(fā)病機(jī)制多數(shù)與自身免疫有關(guān)。臨床上可分為先天性PRCA（Diamond-Blackfan貧血，DBA）和獲得性PRCA兩大類。獲得性PRCA主要是由于藥物、病毒、抗體或免疫細(xì)胞等直接或間接攻擊紅系祖細(xì)胞、紅細(xì)胞生成素（EPO）、EPO受體等，抑制紅系增殖和分化成熟，最終導(dǎo)致發(fā)病。獲得性又可按病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性，按病程分為急性和慢性兩型?！静∫颉縋RCA主要指獲得性疾病，但其中DiamondBlackfan貧血(DBA)是一種罕見的遺傳性疾病。感染獲得性PRCA，由B19細(xì)小病毒介導(dǎo)的短暫性再生危機(jī)(transientaplasticcrisis，TAC)，見于免疫缺陷(如AIDS)或遺傳性溶血性貧血伴骨髓紅系增生。但在B19細(xì)小病毒陰性的病例中，尚未確認(rèn)的病毒感染的致病作用。對于免疫缺陷的PRCA病例，除了EB病毒和巨細(xì)胞病毒(CMV)感染可能有關(guān)，具體的因素仍不明確。大多數(shù)獲得性PRCA，尤其是成人，都是特發(fā)性的，由未知因素觸發(fā)的T細(xì)胞介導(dǎo)的一種過程。針對自身免疫和潛在病原體產(chǎn)生的抗體，必須識別出僅局限于早期紅細(xì)胞前體且成熟紅細(xì)胞中缺失的抗原，所以不會(huì)出現(xiàn)溶血。一種罕見的獲得性PRCA與EPO的使用有關(guān)，研究表明與預(yù)充注射器的不合規(guī)使用有關(guān)。其他藥物(如二苯基海因、利福平)引發(fā)PRCA，由IgG介導(dǎo)或半抗原介導(dǎo)觸發(fā)，或直接抑制紅細(xì)胞生成。PRCA可能與疾病相關(guān)，包括T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病(largegranularlymphocyteleukemia，LGL)、胸腺瘤和Good綜合征(即低球蛋白血癥和胸腺瘤)(圖一)。Figure1.CommonPRCA-associateddisorders.【發(fā)病機(jī)制】特發(fā)性PRCA對T細(xì)胞靶向免疫抑制的敏感性表明了這是一種自我反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)的機(jī)制，抗體和T淋巴細(xì)胞都可能抑制紅細(xì)胞生成。大多數(shù)獲得性PRCA病例是特發(fā)性的，可能是由于細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的早期紅系前體的破壞，細(xì)胞毒性的主要效應(yīng)機(jī)制是由T細(xì)胞受體(TCR)介導(dǎo)的。在15%-20%的PRCA患者中觀察到T-LGL，一種細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(fcytotoxicTlymphocytes，CTLs)的克隆增殖。據(jù)推測，這種克隆過程是對最初生理性多克隆反應(yīng)產(chǎn)生的紅細(xì)胞前體上免疫優(yōu)勢抗原肽高度特異性識別的結(jié)果。相應(yīng)的刺激可能包括分子模擬導(dǎo)致耐受的破壞，免疫反應(yīng)導(dǎo)致交叉反應(yīng)的TCR識別(圖2)。少數(shù)克隆性CTL擴(kuò)增也與γ/δT細(xì)胞的增殖有關(guān)。這些γ/δT淋巴細(xì)胞缺乏HLAI類限制，使用殺傷細(xì)胞抑制受體發(fā)揮細(xì)胞毒活性。針對γ/δLGL病例中紅系祖細(xì)胞的靶向作用，反映了紅系祖細(xì)胞HLAI類抗原的生理性下調(diào)。PRCA與低球蛋白血癥關(guān)聯(lián)，低球蛋白血癥合并胸腺瘤(Good綜合征)或無胸腺瘤(常見可變免疫缺陷commonvariableimmunodefificiency，CVID)。后一種現(xiàn)象意味著，抗體反應(yīng)或TCR識別能力的喪失可能導(dǎo)致超調(diào)CTL反應(yīng)，這種超調(diào)CTL反應(yīng)與紅細(xì)胞前體發(fā)生交叉反應(yīng)?；蛘撸颓虻鞍籽Y患者的體液反應(yīng)缺乏可能導(dǎo)致病毒持久存在或無法清除感染源，無論是直接毒性還是誘導(dǎo)交叉反應(yīng)性多克隆T細(xì)胞反應(yīng)。在B細(xì)胞淋巴增生性疾病中發(fā)現(xiàn)的PRCA病例，可能確實(shí)是由于疾病本身或醫(yī)源性低球蛋白血癥所致。胸腺瘤與PRCA關(guān)聯(lián)的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能是自身免疫克隆的錯(cuò)誤消除或其他免疫耐受機(jī)制的改變有關(guān)。對于ABO-不相容異基因造血干細(xì)胞移植(allo-SCT)中出現(xiàn)的PRCA，在A、B或AB型供給O型中最為常見，頻率約7%-29%。受者抗體的持續(xù)存在是紅細(xì)胞恢復(fù)延遲的原因。這種類型的PRCA通常具有自限性，并通過輸血支持來管理，少見情況可能會(huì)持續(xù)6個(gè)月以上，需要特殊治療。Figure2.PathogenesisofPRCA.PRCA的異常只限于紅系，如若伴有其它系異常通常是由于共存其它疾病。PRCA分類表1純紅細(xì)胞再生障礙性貧血分類表1總結(jié)了PRCA分類。先天性PRCA的代表是Diamond-Blackfan貧血（DBA），常伴有體格上異常，是核糖體蛋白基因突變所致。美國的Means教授在BLOOD雜志上發(fā)表文章主要論述獲得性PRCA，原發(fā)性獲得性PRCA是一種自身免疫性疾病，由免疫機(jī)制異常導(dǎo)致紅系分化障礙，可由自身抗體介導(dǎo)，也可由其它免疫學(xué)過程介導(dǎo)。如果由自身抗體介導(dǎo)，可靶向紅系前體細(xì)胞的任一階段。原發(fā)性獲得性骨髓增生異常PRCA是骨髓增生異常綜合征的少見表現(xiàn)，形態(tài)學(xué)特征是紅系增生減低，病理生理學(xué)上不同于本文描述的其它類型PRCA；兒童期短暫紅系原始細(xì)胞減少是原發(fā)性獲得性PRCA的少見自限性變體，發(fā)生于3月-4歲兒童，雖然也有家族性病例報(bào)道，但看起來多數(shù)病例是自身免疫性疾病。繼發(fā)性獲得性PRCA可能與如下疾病有關(guān)，包括自身免疫/膠原血管性疾病、淋巴增殖性疾病（特別是慢性淋巴細(xì)胞白血?。?、感染（特別是B19細(xì)小病毒感染）、懷孕、造血系統(tǒng)惡性疾病、非造血系統(tǒng)腫瘤、藥物和毒性物質(zhì)等。繼發(fā)性獲得性PRCA的機(jī)制多為免疫性的，但并非全部為抗體介導(dǎo)，這在自身免疫/膠原血管性疾病相關(guān)的PRCA中尤為突出。一些發(fā)生PRCA較少的疾病，特別是非淋巴增殖性造血系統(tǒng)惡性腫瘤中，如慢性髓系白血病或非胸腺瘤的實(shí)體瘤中，PRCA的臨床經(jīng)過與誘發(fā)疾病并不吻合，提示可能只是偶然巧合。繼發(fā)性PRCA的特殊綜合征1.B19細(xì)小病毒相關(guān)PRCA人類B19細(xì)小病毒與再障危象有關(guān)，可見于慢性溶血患者，如鐮狀細(xì)胞貧血。B19細(xì)小病毒可引起免疫功能受抑患者發(fā)生慢性PRCA，病毒通過紅細(xì)胞表面P抗原直接感染人紅細(xì)胞前體，如果紅細(xì)胞前體不表達(dá)P抗原則對B19細(xì)小病毒感染有抵抗作用。2.重組人促紅素誘導(dǎo)的抗體介導(dǎo)的PRCA針對促紅素（EPO）的抗體可引起原發(fā)性自身免疫性PRCA，比較少見。上世紀(jì)90年代起，腎功不全患者使用重組人EPO治療后發(fā)生與抗EPO抗體有關(guān)的PRCA開始有報(bào)道，發(fā)病患者主要與皮下使用EPO有關(guān)，超過90%的病例與某種EPO產(chǎn)品有關(guān)。流行病學(xué)研究顯示預(yù)充注射器的橡膠塞濾液、特別是某些EPO配方中的穩(wěn)定劑可能對誘發(fā)PRCA有輔助作用。上述可疑因素解決后，新發(fā)病例較少出現(xiàn)。3.胸腺瘤相關(guān)PRCA胸腺瘤與繼發(fā)PRCA關(guān)系密切，曾經(jīng)認(rèn)為胸腺瘤與50%的PRCA相關(guān)，PRCA可能先于胸腺瘤診斷或發(fā)生于胸腺瘤切除后。最近研究顯示PRCA在胸腺瘤患者中不足5%，PRCA患者出現(xiàn)胸腺瘤的頻度為7%～10%。4.淋巴增殖性疾病相關(guān)PRCA淋巴增殖性疾病中與PRCA關(guān)系最密切的是慢性淋巴細(xì)胞白血病和大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。↙GL），其它疾病如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤以及華氏巨球蛋白血癥也與PRCA有關(guān)，具體見表1。許多小型研究提示原發(fā)性獲得性PRCA中，克隆性T細(xì)胞疾病頻度增加，此時(shí)PRCA由免疫介導(dǎo)，但多為非抗體介導(dǎo)。5.藥物和化學(xué)物質(zhì)相關(guān)PRCA至少50種藥物和化學(xué)物質(zhì)與PRCA有關(guān)，包括許多可疑的具有血液毒性的藥物，如苯妥英、咪唑硫嘌呤和異煙肼。表2列舉了幾種與PRCA有關(guān)藥物，相關(guān)機(jī)制研究并不多。與苯妥英和利福平有關(guān)的PRCA，與IgG介導(dǎo)的抑制紅細(xì)胞生成有關(guān)。很多可能與PRCA有關(guān)的化學(xué)物質(zhì)并未出現(xiàn)在表2，如苯、醋甲唑胺、氟脘、磺胺噻唑、魯米娜、甲砜霉素和甲苯磺丁脲等。表2與PRCA有關(guān)的藥物阿侖單抗別嘌呤醇氨芐青霉素咪唑硫嘌呤卡馬西平頭孢菌素克拉屈濱氯磺丙脲氯喹氯吡格雷氨苯砜/乙嘧啶苯妥英Epo雌激素非諾洛芬氟達(dá)拉濱干擾素異煙肼拉米夫定亮丙瑞林利奈唑胺米卡芬凈麥考芬酸酯D-青霉胺保泰松普魯卡因病毒唑利福平柳氮磺胺吡啶舒林酸他克莫司復(fù)方磺胺甲惡唑丙戊酸齊多夫定6.ABO不相容干細(xì)胞移植相關(guān)PRCAABO不相容骨髓或干細(xì)胞移植后的PRCA很常見，多發(fā)生于A型供者和O型受者之間。最近報(bào)道發(fā)生率為7.5%，此種PRCA經(jīng)過一段時(shí)間輸血支持治療后，很大部分可自行緩解，不過有30%～40%的患者發(fā)展為慢性PRCA，需要進(jìn)一步治療?！九R床表現(xiàn)】本癥共同的臨床表現(xiàn)是有進(jìn)行性嚴(yán)重貧血，呈正常紅細(xì)胞性或輕度大紅細(xì)胞性貧血，伴網(wǎng)織紅細(xì)胞顯著減少或缺如，周圍血白細(xì)胞和血小板數(shù)正?；蚪咏?；骨髓有核細(xì)胞并不減少，粒細(xì)胞和巨核細(xì)胞系列增生正常，但幼紅細(xì)胞系列顯著減少，甚至完全缺乏。個(gè)別病倒可見幼紅細(xì)胞系列成熟停頓于早期階段，出現(xiàn)原紅細(xì)胞小簇且伴巨幼樣變，但缺乏較成熟的幼紅細(xì)胞。鐵動(dòng)力學(xué)測定，顯示其本質(zhì)是紅細(xì)胞生成障礙。（一）無先天性純紅再障（diamond-blackfan貧血）90%于初生到1歲內(nèi)起病，罕有2歲以后發(fā)病者，遺傳規(guī)律尚不清，有家族性?；純荷L發(fā)育遲緩，少數(shù)也有輕度先天性畸形，如拇指畸形，和Fanconi貧血不同很少伴發(fā)惡性疾病。患者紅系祖細(xì)胞不但數(shù)量缺乏，并且質(zhì)有異常。HbF增多，胎兒膜抗原i持續(xù)存在，嘌呤解救途徑酶活性增高，說明核酸合成有缺陷。患者淋巴細(xì)胞在體外可抑制正常紅系祖細(xì)胞的生長。20%病例可自發(fā)緩解，60%患者對腎上腺皮質(zhì)激素有效，無效者亦可做骨髓移植。（二）急性獲得性純紅再障在慢性溶血性貧血的病程中發(fā)生病毒感染，特別是人類微小病毒（parvovirus）B19感染，可選擇抑制紅系祖細(xì)胞，發(fā)生急性純紅再障，又稱溶血性貧血的再生障礙性危象；某些病例在病毒感染后發(fā)生造血功能暫時(shí)停頓，導(dǎo)致全血細(xì)胞減少，骨髓中出現(xiàn)巨原紅細(xì)胞，又稱急性造血停滯。急性純紅再障也可發(fā)生在1～4歲小兒，數(shù)周后自愈，并無感染因素，稱兒童暫時(shí)性幼紅細(xì)胞減少癥。急性純紅再障尚見于病毒性肝炎和某些藥物誘發(fā)，如苯妥因、硫唑嘌呤、氯霉素、異煙肼和普魯卡因胺等，停藥后大多數(shù)病例會(huì)完全恢復(fù)。（三）慢性獲得性純紅再障主要見于成人。50%患者伴有胸腺瘤，僅5%胸腺瘤患者有純紅再障；這些胸腺瘤多數(shù)系良性，70%為紡錘細(xì)胞型，少數(shù)為惡性；女性多見（女：男為3～4.5∶1）。少數(shù)尚可繼發(fā)于某些自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，及某些腫瘤如慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、淋巴病、免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病、膽道腺癌、甲狀腺癌、支氣管肺癌及乳腺癌等。原因不明者稱原發(fā)性獲得性純紅再障，系多種免疫機(jī)制引起幼紅細(xì)胞生成抑制，患者血清中存在抗幼紅細(xì)胞抗體，抗紅細(xì)胞生成素抗體或具有抑制性T淋巴細(xì)胞等?；颊叱０橛卸喾N免疫學(xué)異常如免疫球蛋白增高或降低、單株免疫球蛋白及血清多種抗體陽性，如冷凝集素、冷溶血素、嗜異抗體、抗核抗體等?？谷饲虻鞍自囼?yàn)等陽性。個(gè)別患者可伴多種內(nèi)分泌腺功能減低。不伴胸腺瘤的純紅再障多見于男性（男∶女為：2∶1）?！緦?shí)驗(yàn)室檢查】1.外周血計(jì)數(shù)PRCA中的紅細(xì)胞是正細(xì)胞、正色素，絕對網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)低于10000/mL（比例1%），許多病例中更低，當(dāng)較高網(wǎng)織紅細(xì)胞水平時(shí)診斷PRCA需謹(jǐn)慎。通常白細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞分類和血小板計(jì)數(shù)正常。如果同時(shí)存在炎癥，可能白細(xì)胞會(huì)有所減少，或有輕度血小板計(jì)數(shù)異常，也可以有輕度淋巴細(xì)胞增加。2.骨髓形態(tài)學(xué)診斷PRCA需要骨髓檢查，原發(fā)獲得性（自身免疫）PRCA的骨髓增生程度、髓系和巨核細(xì)胞成熟情況正常。診斷PRCA時(shí)要有原始紅細(xì)胞缺乏（正常時(shí)1%），有時(shí)可看到早幼紅細(xì)胞和/胞漿嗜堿原始紅細(xì)胞，但分類計(jì)數(shù)不應(yīng)超過5%。大的早幼紅細(xì)胞且有胞漿空泡和偽足時(shí)提示B19細(xì)小病毒感染，但不具有診斷作用（圖1）。淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞聚集可能會(huì)有輕度增多，這種現(xiàn)象反應(yīng)的是免疫/炎癥活化。鐵染色通常正常。因?yàn)槿鄙偌t細(xì)胞前體，環(huán)形鐵幼粒細(xì)胞很難見到，如果存在，提示骨髓增生異常綜合征。3.細(xì)胞免疫/細(xì)胞遺傳學(xué)與全血細(xì)胞減少一樣，應(yīng)當(dāng)留取骨髓標(biāo)本進(jìn)行相關(guān)檢查，包括細(xì)胞免疫、細(xì)胞遺傳學(xué)和T細(xì)胞受體克隆性分析。特征性的PRCA異常細(xì)胞遺傳學(xué)提示為骨髓增生異常的PRCA變體。如果淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞增加，作為獲得性免疫性PRCA，它們應(yīng)當(dāng)是多克隆的，如果存在克隆性淋巴細(xì)胞，提示PRCA繼發(fā)于某種淋巴增殖性疾病。T細(xì)胞受體基因重排檢查應(yīng)當(dāng)常規(guī)進(jìn)行。圖1HIV患者診斷PRCA，與B19細(xì)小病毒感染相關(guān)，涂片正中是巨大的早幼紅細(xì)胞4.檢測細(xì)小病毒所有骨髓診斷PRCA的病例都應(yīng)進(jìn)行B19細(xì)小病毒檢測，方法為外周血PCR檢測。5.影像學(xué)檢查成人PRCA患者、無細(xì)小病毒感染證據(jù)或繼發(fā)PRCA證據(jù)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行胸部CT檢查以排除胸腺瘤，后者是治療的適應(yīng)癥?！驹\斷依據(jù)】PRCA診斷的先決條件：除先天性BM外，在血常規(guī)其他項(xiàng)目正常的情況下，嚴(yán)重的網(wǎng)織細(xì)胞減少(＜10000/mL）(表1)，排除其他原因(代謝性疾病、全身性疾病)引發(fā)的正細(xì)胞、正色素性貧血。骨髓片：紅細(xì)胞發(fā)育不全(紅系占總細(xì)胞數(shù)＜1%-5%，髓系:紅細(xì)胞比率增加)，其他譜系形態(tài)正常和成熟；通常紅細(xì)胞分化完全停止，所有的紅系祖細(xì)胞都不存在。EPO水平通常很高或非常高。應(yīng)排除活動(dòng)性病毒感染。此外，可能有低球蛋白血癥或意義不明的偶發(fā)單克隆丙種球蛋白病或慢性淋巴細(xì)胞白血病，這并不排除PRCA診斷。分子學(xué)診斷在PRCA中，BM多為正常細(xì)胞和細(xì)胞遺傳學(xué)正常。骨髓瘤典型分子突變檢測結(jié)果通常為陰性。根據(jù)檢測基因數(shù)量和類型(特別是包含BM失活基因)，突變頻率可能高達(dá)53%，特別是STAT3突變(如Y640F,D661Y,D661V,N647I)。可出現(xiàn)典型的LGL，包括多克隆T細(xì)胞浸潤或存在實(shí)際的LGL診斷。鑒別診斷在骨髓增生異常綜合征(MDS)的一些病例中，也偶爾會(huì)發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞發(fā)育不全，但殘留的紅細(xì)胞和其他譜系一樣，通常也是發(fā)育不良的。營養(yǎng)不良，紅細(xì)胞發(fā)育不全可能在銅缺乏或罕見維生素缺乏的表現(xiàn)。銅缺乏可能與血小板計(jì)數(shù)正常的中性粒細(xì)胞減少癥和紅細(xì)胞生成障礙有關(guān)。某些形態(tài)學(xué)特征，如髓系和紅系前體細(xì)胞空泡化和偶見的環(huán)狀鐵母細(xì)胞，可能為特定病因提供線索(如低血瘀)。其他檢查在TAC病例中，會(huì)出現(xiàn)巨大原母細(xì)胞和細(xì)小病毒B19PCR陽性。血清學(xué):B19細(xì)小病毒IgG陽性可排除TAC，因?yàn)轶w液免疫具有保護(hù)作用，單獨(dú)IgM陽性可能提示早期感染。免疫缺陷檢測(HIV,CVID)，如果病情嚴(yán)重，可能會(huì)使血清學(xué)診斷缺乏信息。檢測血紅蛋白病或自身抗體引起的溶血性貧血或先天性溶血性貧血。除外腎功能衰竭、髓系腫瘤和再障。一旦PRCA確診，需要檢測存在LGL(流式細(xì)胞術(shù)、細(xì)胞受體重排、LGL形態(tài)學(xué))。胸部CT排除胸腺瘤,免疫球蛋白水平。排除DBA的可能性，特別是對于發(fā)病年齡較輕和大細(xì)胞增多的病例中，輸血前記錄的紅細(xì)胞腺苷脫氨酶水平升高，進(jìn)一步的DBA基因基因檢測以證實(shí)這一診斷?！驹\斷標(biāo)準(zhǔn)】為進(jìn)一步提高我國PRCA的診治水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾?。ㄘ氀W(xué)組于近期在《中華血液學(xué)雜志》上發(fā)布了獲得性純紅細(xì)胞再生障礙診斷與治療中國專家共識（2020年版）。國內(nèi)獲得性PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)：1．臨床表現(xiàn)（1）有貧血癥狀和體征，如心悸、氣短、面色蒼白等；（2）無出血及發(fā)熱；（3）無肝脾腫大。2．實(shí)驗(yàn)室檢查（1）血常規(guī)：血紅蛋白水平低于正常值（男性＜120g/L，女性＜110g/L）；網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比＜1%，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值＜10×109/L；白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)均在正常范圍內(nèi)（少數(shù)患者可有輕度的白細(xì)胞或血小板減少）；白細(xì)胞分類正常，紅細(xì)胞及血小板形態(tài)正常。（2）血細(xì)胞比容較正常減少。（3）紅細(xì)胞平均體積（MCV）、紅細(xì)胞平均血紅蛋白量（MCH）、紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）在正常范圍內(nèi)。（4）骨髓象：骨髓紅細(xì)胞系統(tǒng)各階段顯著低于正常值。有核紅細(xì)胞比例＜5%，粒系及巨核系的各階段在正常范圍內(nèi)。紅系嚴(yán)重減少時(shí)，粒系的百分比相對增加，但各階段比例正常。個(gè)別患者的巨核細(xì)胞可以增多，三系細(xì)胞無病態(tài)造血，罕有遺傳學(xué)異常，無髓外造血。（5）Coombs試驗(yàn)陰性，無陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）克隆。血清鐵、總鐵結(jié)合力及鐵蛋白可增加。部分患者IgG增加。3．其他部分患者有胸腺瘤。有些繼發(fā)患者發(fā)病前有氯霉素或苯等接觸史，有的患者合并惡性腫瘤或自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡）或其他血液?。ㄈ缏粤馨图?xì)胞白血病）。【治療】1.一般治療：與胸腺瘤、B19細(xì)小病毒、ABO不相容干細(xì)胞移植、EPO誘導(dǎo)抗體介導(dǎo)或懷孕相關(guān)的PRCA將在下文詳述。DBA應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素治療，通常是強(qiáng)的松，造血干細(xì)胞移植可用于激素治療無反應(yīng)患者；骨髓增生異常原發(fā)PRCA應(yīng)按照骨髓增生異常綜合征治療；如果患者正在使用與PRCA有關(guān)藥物，應(yīng)考慮實(shí)驗(yàn)性停用藥物；如果存在與PRCA相關(guān)的感染性疾病，應(yīng)給予相關(guān)治療；如果是慢性淋巴細(xì)胞白血病、霍奇金或非霍奇金淋巴瘤或是其它淋巴增殖性疾病引起的PRCA，就應(yīng)治療這些疾病。對于原發(fā)性獲得性自身免疫PRCA、LGL相關(guān)PRCA、實(shí)體瘤相關(guān)PRCA或是對其它治療療效欠佳的繼發(fā)性PRCA，應(yīng)給予免疫抑制治療。通常繼發(fā)于自身免疫/膠原血管性疾病的PRCA對相關(guān)疾病的治療有反應(yīng)，臨床實(shí)踐中這類疾病的治療通常是免疫抑制治療，治療目標(biāo)是獲得正常的血紅蛋白，無需輸血，部分緩解是無需輸血，血紅蛋白雖未達(dá)正常但可接受。2.免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)：（1）環(huán)孢素A（CsA）：環(huán)孢素A（CsA）目前被認(rèn)為是獲得性PRCA的一線治療，有效率為65%~87%。CsA可使疾病達(dá)到緩解，減少成分血輸注（降低鐵過載、溶血、輸血相關(guān)感染的發(fā)生率），減少復(fù)發(fā)，延長無病生存期，且未見有其加速疾病向惡性血液病轉(zhuǎn)化的報(bào)道。最新研究表明，CsA或CsA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素（CS）一線治療原發(fā)性PRCA和大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。↙GLL）相關(guān)PRCA的總有效率（ORR）分別為84%和55%。聯(lián)合用藥可以更快獲得療效，但并不能提高ORR，且治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率可能有所增加。由于CsA存在腎毒性，故用時(shí)應(yīng)監(jiān)測血藥濃度和腎功能，劑量原則應(yīng)個(gè)體化。CsA推薦用量為3~5mg·kg-1·d-1，有效血藥濃度為150~250μg/L，至血象正常后開始緩慢減量。（2）糖皮質(zhì)激素（CS）：糖皮質(zhì)激素（CS）是治療獲得性PRCA的經(jīng)典藥物，特別是對于年輕患者，可與CsA合用。其有效率為30%~62%，常用劑量為潑尼松0.5~1mg·kg-1·d-1，至血細(xì)胞比容達(dá)到35%后逐漸減量至停用。單用CS治療，大約40%的患者4周見效，80%的患者在停藥24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，但多數(shù)復(fù)發(fā)患者再次應(yīng)用CS治療仍然有效。單用CS治療的獲得性PRCA中位生存期為14年。該藥常見的不良反應(yīng)包括：感染、高血糖、骨質(zhì)疏松、消化道出血、肌病。（3）環(huán)磷酰胺（CTX）：環(huán)磷酰胺（CTX）為細(xì)胞毒性藥物，用于CsA禁忌或無效、繼發(fā)于LGLL的PRCA患者，單用有效率為7%~20%，一般與CS聯(lián)用。推薦用法為：在白細(xì)胞、血小板允許的情況下，給予CTX50mg/d口服，觀察無明顯不良反應(yīng)后，逐漸加量（每周加50mg）至150mg/d，持續(xù)應(yīng)用至起效或骨髓抑制發(fā)生。起效后開始減量，至血細(xì)胞比容恢復(fù)正常后3~4個(gè)月停用。其常見的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、脫發(fā)、消化道癥狀、出血性膀胱炎、性腺毒性、肝功能損害、第二腫瘤。（4）甲氨蝶呤（MTX）：甲氨蝶呤（MTX）為抗葉酸類代謝藥，可選擇性作用于增殖細(xì)胞，阻止免疫母細(xì)胞分裂增殖。LGLL相關(guān)PRCA可選用MTX治療，聯(lián)合CS起效更快，推薦劑量為每周10mg/m2。其有效率為20%~90%，中位有效時(shí)間為2~3個(gè)月，主要不良反應(yīng)為肝損害、口腔潰瘍、胃腸道反應(yīng)。（5）西羅莫司（sirolimus）：西羅莫司是一類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，與他克莫司（FK506）有著相似的結(jié)構(gòu)。其最先應(yīng)用于器官移植后免疫排斥反應(yīng)的預(yù)防和治療，隨后逐漸被引入自身免疫疾病免疫抑制治療中。該藥主要通過抑制mTOR通路發(fā)揮對T、B細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞的抑制作用。個(gè)案報(bào)道提示將西羅莫司應(yīng)用于難治/復(fù)發(fā)PRCA可取得不錯(cuò)的療效。在一項(xiàng)單中心、前瞻性研究中，西羅莫司治療難治/復(fù)發(fā)PRCA可取得76.2%的有效率，42.9%的完全緩解率。推薦劑量為1~3mg/d，建議起始劑量為1mg/d，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，維持血藥濃度5~10μg/L，中位起效時(shí)間為4個(gè)月，早期停藥與復(fù)發(fā)相關(guān)。該藥的主要不良反應(yīng)有感染，輕度口腔黏膜炎，竇性心動(dòng)過速，肌酐、轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯、膽固醇升高及血小板減少。（6）阿倫單抗（alemtuzumab）：CD52廣泛表達(dá)于T、B細(xì)胞表面，阿倫單抗為CD52單抗，其與CD52結(jié)合，觸發(fā)一系列由抗體及補(bǔ)體介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞毒性反應(yīng)，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞死亡。其在復(fù)發(fā)LLGL相關(guān)PRCA中，可取得75%的有效率，對于復(fù)發(fā)的原發(fā)性PRCA也有一定療效（約為20%）。據(jù)報(bào)道，阿倫單抗的使用劑量為每周10mg，連用4~6周（第一周3mg，試驗(yàn)性用藥）。該藥會(huì)造成骨髓抑制，導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加，其中包括巨細(xì)胞病毒感染和再活化。因此在治療同時(shí)應(yīng)注意預(yù)防感染，密切監(jiān)測感染情況。（7）靜注人免疫球蛋白：靜注人免疫球蛋白有免疫調(diào)節(jié)、中和抗體、抗感染的功效，可用于HIV、細(xì)小病毒B19等病毒感染后的繼發(fā)PRCA患者及合并低免疫球蛋白血癥的PRCA患者。大劑量靜注人免疫球蛋白沖擊治療可取得較好的療效，用法為靜脈滴注400mg·kg-1·d-1×5d，大多需要反復(fù)多療程輸注直至病毒清除。（8）其他免疫抑制劑治療：CS或CsA治療無效或不耐受的患者，可考慮硫唑嘌呤、他克莫司、抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）治療，據(jù)報(bào)道部分患者有效。對于合并淋巴系統(tǒng)增殖性疾病的PRCA，利妥昔單抗、硼替佐米也可作為選擇之一，目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。表3列出了4項(xiàng)評估免疫抑制治療研究的數(shù)據(jù)，總體說來使用免疫抑制藥物持續(xù)治療，可使大約2/3的PRCA患者緩解。傳統(tǒng)的免疫抑制治療是先使用口服糖皮質(zhì)激素，多為強(qiáng)的松，劑量與免疫性血小板減少性紫癜相似（1mg/kg），大約有40%的緩解率。治療緩解后強(qiáng)的松逐漸減量，如果未獲緩解強(qiáng)的松可減量后與其它藥物聯(lián)合治療。表3PRCA對免疫抑制治療的反應(yīng)治療藥物患者（有反應(yīng)/總?cè)藬?shù)）反應(yīng)率糖皮質(zhì)激素50/12839%細(xì)胞毒藥物46/11341%環(huán)孢素A37/4877%ATG10/1953%多藥聯(lián)合91/13368%最有效的免疫抑制藥物是環(huán)孢素A，總的反應(yīng)率超過75%，而且其中很多患者是其它治療方法失敗后才使用環(huán)孢素A治療的。環(huán)孢素A是PRCA治療的一種選擇，可用作激素后的二線治療，開始劑量為6mg/kg/日，有時(shí)可與30mg/日的強(qiáng)的松合用，環(huán)孢素A谷水平應(yīng)當(dāng)在150～250ng/mL，應(yīng)監(jiān)測肝腎功能，血紅蛋白濃度正常后，環(huán)孢素A應(yīng)緩慢減量，可能還需要維持治療。細(xì)胞毒藥物如咪唑硫嘌呤或環(huán)磷酰胺（通常與口服激素聯(lián)合）可用于激素或環(huán)孢素A無反應(yīng)患者，反應(yīng)率約為40%；他克莫司對PRCA也有效，可替代環(huán)孢素A，但有報(bào)道認(rèn)為其可導(dǎo)致PRCA；利妥昔單抗對原發(fā)性自身免疫性PRCA有效，但主要用于繼發(fā)于淋巴增殖性疾病引起的PRCA；抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG），采用與治療再障同樣劑量，可使50%原發(fā)性自身免疫性PRCA獲得緩解。原發(fā)難治性PRCA的治療反應(yīng)率相對較低，可用的藥物包括靜脈丙種球蛋白、血漿置換、脾切除和骨髓移植。日本曾長期隨訪免疫抑制治療的PRCA患者，原發(fā)性自身免疫性PRCA中位生存不足250個(gè)月，與LGL或胸腺瘤相關(guān)PRCA，中位生存分別為147.8和142.1個(gè)月份，死亡主要原因是感染和器官功能衰竭。預(yù)測死亡的因子是PRCA難治或復(fù)發(fā)。3.治療B19細(xì)小病毒相關(guān)PRCA：每個(gè)診斷PRCA的患者都應(yīng)檢測B19細(xì)小病毒，一旦發(fā)現(xiàn)B19細(xì)小病毒感染證據(jù)就應(yīng)給予靜脈丙種球蛋白治療，該治療高度特異有效。靜脈丙種球蛋白的療程與免疫性血小板減少性紫癜相似，2g/kg，分作5天應(yīng)用。有研究顯示第一療程丙種球蛋白治療后93%的患者緩解，但大約1/3會(huì)復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時(shí)間4.3個(gè)月。4.治療胸腺瘤相關(guān)PRCA：如果PRCA患者同時(shí)存在胸腺瘤，通常需要切除。早期研究報(bào)道，不足1/3的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，血紅蛋白可能不能完全恢復(fù)正常，復(fù)發(fā)很常見。此外PRCA可能在胸腺瘤切除后才出現(xiàn)，這一點(diǎn)使人們質(zhì)疑胸腺切除的作用，需要進(jìn)一步研究。5.ABO不相容造血干細(xì)胞移植后的PRCA：ABO血型不相容造血干細(xì)胞移植可產(chǎn)生血凝素，針對供者紅細(xì)胞和紅細(xì)胞前體，導(dǎo)致PRCA。發(fā)生自發(fā)緩解的頻度很高，但可能需要輸血支持。如果移植后血凝素持續(xù)存在超過2個(gè)月，自然緩解的可能性很低。減少這個(gè)問題的方法包括調(diào)整免疫抑制方案、供者白細(xì)胞輸注、血漿置換和利妥昔單抗治療。6.rhEpo-誘導(dǎo)的抗體介導(dǎo)的PRCA：識別了誘發(fā)抗EPO抗體發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素并予以改善后，大大降低了PRCA的發(fā)生率。對已出現(xiàn)PRCA的患者應(yīng)給予環(huán)孢素A治療（±強(qiáng)的松）作為首選，還可考慮腎移植。對不再能檢測到EPO抗體的患者重新啟動(dòng)EPO治療已有成功報(bào)道，但極具危險(xiǎn)性，通常不推薦。重新啟用EPO時(shí)推薦靜脈使用，可減少免疫原性，但有時(shí)仍可導(dǎo)致PRCA復(fù)發(fā)。7.懷孕相關(guān)PRCA：比較少見，也無相關(guān)治療推薦。多數(shù)PRCA在懷孕結(jié)束后可緩解，可予輸血治療，強(qiáng)的松可用于免疫抑制治療，環(huán)孢素A和其它免疫抑制劑對胎兒有明顯影響，增加孕婦并發(fā)癥發(fā)生率，應(yīng)避免使用。B19細(xì)小病毒檢測和治療是合理的選擇。【總結(jié)】如果患者只是單純貧血伴有明顯網(wǎng)織紅細(xì)胞減少時(shí)應(yīng)懷疑PRCA，診斷需要骨髓檢查，證實(shí)缺少原始紅細(xì)胞。評估獲得性PRCA應(yīng)著重鑒別是否為骨髓增生異常綜合征表現(xiàn)為紅系低增生，或是PRCA與藥物、B19細(xì)小病毒感染、胸腺瘤或是與淋巴增殖性疾病相關(guān)，需要針對相關(guān)疾病進(jìn)行治療。無論是原發(fā)還是繼發(fā)獲得性PRCA，免疫抑制是主要治療，環(huán)孢素A±強(qiáng)的松似乎是最有效的治療方法。參考文獻(xiàn)：1.GurnariC,MaciejewskiJP.HowImanageacquiredpureredcellaplasiainadults.Blood.2021Apr15;137(15):2001-2009.2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾病（貧血）學(xué)組.獲得性純紅細(xì)胞再生障礙診斷與治療中國專家共識（2020年版）[J].中華血液學(xué)雜志,2020,41(03):177-184.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.03.001.