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唐旭東主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 大家好，我是中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西安醫(yī)院血液科唐旭東醫(yī)生，那么今天再來(lái)跟大家說(shuō)一個(gè)病例啊，這是一個(gè)難知青在障的患者，其實(shí)他年紀(jì)并不大，一開(kāi)始服用西藥，那么吃完西藥之后啊，包括這個(gè)多毛的情況啊，高血壓，然后皮膚粗糙，后期他非常的困擾啊，覺(jué)得你看我為了治療這個(gè)病，出現(xiàn)了這么多的難受的情況啊，還減低了我的生活質(zhì)量，算了，我這個(gè)西藥我不吃了，我就干脆只吃中藥吧，結(jié)果呢，當(dāng)他單純吃中藥之后，呃，血漿出現(xiàn)了明顯的下降，我說(shuō)其實(shí)啊，吃中藥也好，吃西藥也好，關(guān)鍵問(wèn)題就是我們?cè)趺茨軌蜃屇愕难獫{恢復(fù)，而又能夠減少你的副作用啊，所以我們給他制定了一個(gè)方案，減少西藥的副作用，這樣的話能夠讓他回歸正常的生活，中西結(jié)合的治療的本質(zhì)就是減輕患者的毒副作用啊，能讓他回歸正常的生活。2021年06月02日
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2021年04月27日14501
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李峻主任醫(yī)師 江蘇省中醫(yī)院 血液科 為進(jìn)一步提高我國(guó)純紅細(xì)胞再生障礙（Pure red cell aplasia, PRCA）的診治水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾?。ㄘ氀W(xué)組在廣泛征求國(guó)內(nèi)多位專家意見(jiàn)的基礎(chǔ)上，達(dá)成以下我國(guó)獲得性PRCA診斷與治療專家共識(shí)。一、PRCA定義及發(fā)病機(jī)制PRCA是一種以正細(xì)胞正色素貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞減低和骨髓中紅系前體細(xì)胞顯著減低或缺如為特征的綜合征。PRCA可分為先天性PRCA（Diamond-Blackfan貧血，DBA）和獲得性PRCA。DBA是由核糖體蛋白結(jié)構(gòu)基因突變導(dǎo)致核糖體生物合成異常，為紅細(xì)胞內(nèi)源性生成缺陷所致，多在出生后1年內(nèi)發(fā)病，約1/3合并先天畸形。此外，Pearson綜合征，一種骨髓衰竭和胰腺外分泌功能缺乏的先天性線粒體疾病，也表現(xiàn)為紅系前體細(xì)胞增生減低，有時(shí)歸類(lèi)為PRCA。獲得性PRCA主要是由于藥物、病毒、抗體或免疫細(xì)胞等直接或間接攻擊紅系祖細(xì)胞、紅細(xì)胞生成素（EPO）、EPO受體等，抑制紅系增殖和分化成熟，最終導(dǎo)致發(fā)病，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性PRCA與自身免疫有關(guān)，無(wú)明確誘因或原發(fā)疾病，目前認(rèn)為其多由T細(xì)胞免疫異常介導(dǎo)，少部分由NK細(xì)胞或B細(xì)胞介導(dǎo)。幼年短暫性有核紅細(xì)胞減少是一種罕見(jiàn)原發(fā)獲得性PRCA，發(fā)病于3個(gè)月到4歲，多為自限性。部分骨髓增生異常綜合征的患者有時(shí)表現(xiàn)類(lèi)似于原發(fā)性PRCA，但其本質(zhì)仍為惡性克隆性疾病，應(yīng)注意鑒別。繼發(fā)性PRCA常繼發(fā)于不同疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多為免疫性。二、獲得性PRCA的診斷建議（一）病史采集1．有無(wú)既往基礎(chǔ)疾?。焊腥?、結(jié)締組織病、腎功能衰竭、慢性溶血性貧血、甲狀腺疾病、胸腺瘤、血液系統(tǒng)腫瘤及其他實(shí)體腫瘤。2．有無(wú)用藥史及化學(xué)品接觸史：詳細(xì)了解患者用藥、化學(xué)品接觸史，詢問(wèn)有無(wú)抗結(jié)核藥、氯磺丙脲、硫唑嘌呤、EPO、拉米夫定、苯妥英鈉、卡馬西平、氯吡格雷、氯霉素、青霉素、頭孢菌素等應(yīng)用史。3．有無(wú)妊娠。4．有無(wú)營(yíng)養(yǎng)不良。5．有無(wú)家族史：患者近親中有無(wú)貧血相關(guān)病史、父母有無(wú)近親結(jié)婚等情況。（二）實(shí)驗(yàn)室檢查1．血常規(guī)：包括紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比；白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類(lèi)、血小板計(jì)數(shù)；血細(xì)胞涂片等。PRCA的紅細(xì)胞呈正細(xì)胞正色素性。網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的絕對(duì)值一般小于10×109/L（網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比<1%）。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞分類(lèi)以及血小板計(jì)數(shù)正常。在合并炎癥時(shí)，可有輕度白細(xì)胞計(jì)數(shù)減低和（或）血小板異常，可合并輕度淋巴細(xì)胞增多。2．血清肝腎功能、電解質(zhì)測(cè)定。3．血清EPO水平、EPO抗體檢測(cè)：EPO水平與PRCA患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。EPO抗體檢測(cè)可明確EPO相關(guān)PRCA或自身抗體介導(dǎo)的PRCA。4．結(jié)締組織病相關(guān)抗體檢測(cè)：完善自身免疫相關(guān)檢查，除外結(jié)締組織病。5．甲狀腺功能檢查，除外甲狀腺疾病。6．病毒學(xué)檢測(cè)：繼發(fā)性PRCA常由細(xì)小病毒B19、肝炎病毒、EB病毒、獲得性人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）、成人T細(xì)胞白血病-淋巴瘤病毒、巨細(xì)胞病毒等引起，需明確。如發(fā)現(xiàn)病毒提示可進(jìn)一步檢測(cè)病毒載量。7．血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)：獲得性PRCA可繼發(fā)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤及多種實(shí)體腫瘤。8．鐵代謝相關(guān)指標(biāo)測(cè)定：包括血清鐵、總鐵結(jié)合力、不飽和鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白及鐵蛋白水平。鐵蛋白水平與PRCA預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。9．血清葉酸、維生素B12水平測(cè)定。10．溶血相關(guān)檢查：包括抗人球蛋白試驗(yàn)（Coombs試驗(yàn)），CD55、CD59、嗜水氣單胞菌溶素變異體（Flaer）等檢測(cè)，以及各種先天性溶血性貧血的相關(guān)檢查，以除外溶血性疾病。11．骨髓涂片：分析造血組織增生程度，粒、紅、淋巴細(xì)胞形態(tài)和各階段比例，巨核細(xì)胞數(shù)目和形態(tài)，骨髓小粒造血細(xì)胞面積，是否有異常細(xì)胞等。原發(fā)性獲得性PRCA骨髓幼紅細(xì)胞減少或缺乏（<5%），髓系巨核系均正常。出現(xiàn)大早幼紅細(xì)胞伴有液泡細(xì)胞質(zhì)和偽足提示細(xì)小病毒B19感染。淋巴細(xì)胞比例增高、聚集，伴或不伴漿細(xì)胞增多，提示機(jī)體可能存在免疫活化。12．骨髓細(xì)胞組織化學(xué)染色：包括堿性磷酸酶陽(yáng)性率及積分、有核紅細(xì)胞糖原染色、鐵染色。PRCA患者鐵染色多正常，部分合并鐵過(guò)載，環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞出現(xiàn)提示存在骨髓增生異常綜合征。13．骨髓活檢：至少取2 cm骨髓組織（髂骨）標(biāo)本用以評(píng)估骨髓增生程度、各系細(xì)胞比例、造血組織分布情況，以及是否存在異常細(xì)胞骨髓浸潤(rùn)、骨髓纖維化等。必要時(shí)行免疫組化染色。14．流式細(xì)胞術(shù)檢查：獲得性PRCA多為免疫性，行T、B、NK亞群等明確患者免疫狀態(tài)，以針對(duì)性治療。獲得性PRCA常繼發(fā)于淋巴系統(tǒng)增殖性疾病及其他血液系統(tǒng)腫瘤（詳見(jiàn)表1），建議根據(jù)具體情況進(jìn)行必要的流式細(xì)胞術(shù)免疫分型檢測(cè)，以排除上述疾病。15．T細(xì)胞受體重排、免疫球蛋白重鏈重排：PRCA常繼發(fā)于淋巴系統(tǒng)增殖性疾病，行此項(xiàng)檢查排除T/B淋巴細(xì)胞克隆增殖性疾病。亦有報(bào)導(dǎo)發(fā)現(xiàn)由T細(xì)胞介導(dǎo)的PRCA存在TCR重排。16．遺傳學(xué)檢查：包括細(xì)胞遺傳學(xué)及分子遺傳學(xué)檢查，以除外先天性貧血及骨髓增生異常綜合征等疾病。17．影像學(xué)檢查：包括B超、CT、MRI等，目的在于發(fā)現(xiàn)胸腺瘤、血液系統(tǒng)腫瘤、其他實(shí)體瘤、感染存在的證據(jù)。（三）國(guó)內(nèi)獲得性PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)1．臨床表現(xiàn)：（1）有貧血癥狀和體征，如心悸、氣短、面色蒼白等；（2）無(wú)出血及發(fā)熱；（3）無(wú)肝脾腫大。2．實(shí)驗(yàn)室檢查：（1）血常規(guī)：血紅蛋白水平低于正常值（男性<120 g/L，女性<110 g/L）；網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比<1%，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值<10×109/L；白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)均在正常范圍內(nèi)（少數(shù)患者可有輕度的白細(xì)胞或血小板減少）；白細(xì)胞分類(lèi)正常，紅細(xì)胞及血小板形態(tài)正常。（2）血細(xì)胞比容較正常減少。（3）紅細(xì)胞平均體積（MCV）、紅細(xì)胞平均血紅蛋白量（MCH）、紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）在正常范圍內(nèi)。（4）骨髓象：骨髓紅細(xì)胞系統(tǒng)各階段顯著低于正常值。有核紅細(xì)胞比例<5%，粒系及巨核系的各階段在正常范圍內(nèi)。紅系嚴(yán)重減少時(shí)，粒系的百分比相對(duì)增加，但各階段比例正常。個(gè)別患者的巨核細(xì)胞可以增多，三系細(xì)胞無(wú)病態(tài)造血，罕有遺傳學(xué)異常，無(wú)髓外造血。（5）Coombs試驗(yàn)陰性，無(wú)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）克隆。血清鐵、總鐵結(jié)合力及鐵蛋白可增加。部分患者IgG增加。3．部分患者有胸腺瘤。有些繼發(fā)患者發(fā)病前有氯霉素或苯等接觸史，有的患者合并惡性腫瘤或自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡）或其他血液?。ㄈ缏粤馨图?xì)胞白血病）。三、獲得性PRCA的治療建議（一）免疫抑制治療1．環(huán)孢素A（CsA）：CsA目前被認(rèn)為是獲得性PRCA的一線治療，有效率為65%~87%。CsA可使疾病達(dá)到緩解，減少成分血輸注（降低鐵過(guò)載、溶血、輸血相關(guān)感染的發(fā)生率），減少?gòu)?fù)發(fā)，延長(zhǎng)無(wú)病生存期，且未見(jiàn)有其加速疾病向惡性血液病轉(zhuǎn)化的報(bào)道。最新研究表明，CsA或CsA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素（CS）一線治療原發(fā)性PRCA和大顆粒淋巴細(xì)胞白血病（LGLL）相關(guān)PRCA的總有效率（ORR）分別為84%和55%。聯(lián)合用藥可以更快獲得療效，但并不能提高ORR，且治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率可能有所增加。由于CsA存在腎毒性，故用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度和腎功能，劑量原則應(yīng)個(gè)體化。CsA推薦用量為3~5 mg·kg-1·d-1，有效血藥濃度為150~250 μg/L，至血象正常后開(kāi)始緩慢減量。2．CS：CS是治療獲得性PRCA的經(jīng)典藥物，特別是對(duì)于年輕患者，可與CsA合用。其有效率為30%~62%，常用劑量為潑尼松0.5~1 mg·kg-1·d-1，至血細(xì)胞比容達(dá)到35%后逐漸減量至停用。單用CS治療，大約40%的患者4周見(jiàn)效，80%的患者在停藥24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，但多數(shù)復(fù)發(fā)患者再次應(yīng)用CS治療仍然有效。單用CS治療的獲得性PRCA中位生存期為14年。該藥常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：感染、高血糖、骨質(zhì)疏松、消化道出血、肌病。3．環(huán)磷酰胺（CTX）：CTX為細(xì)胞毒性藥物，用于CsA禁忌或無(wú)效、繼發(fā)于LGLL的PRCA患者，單用有效率為7%~20%，一般與CS聯(lián)用。推薦用法為：在白細(xì)胞、血小板允許的情況下，給予CTX 50 mg/d口服，觀察無(wú)明顯不良反應(yīng)后，逐漸加量（每周加50 mg）至150 mg/d，持續(xù)應(yīng)用至起效或骨髓抑制發(fā)生。起效后開(kāi)始減量，至血細(xì)胞比容恢復(fù)正常后3~4個(gè)月停用。其常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、脫發(fā)、消化道癥狀、出血性膀胱炎、性腺毒性、肝功能損害、第二腫瘤。4．甲氨蝶呤（MTX）：MTX為抗葉酸類(lèi)代謝藥，可選擇性作用于增殖細(xì)胞，阻止免疫母細(xì)胞分裂增殖。LGLL相關(guān)PRCA可選用MTX治療，聯(lián)合CS起效更快，推薦劑量為每周10 mg/m2。其有效率為20%~90%，中位有效時(shí)間為2~3個(gè)月，主要不良反應(yīng)為肝損害、口腔潰瘍、胃腸道反應(yīng)。5．西羅莫司（sirolimus）：西羅莫司是一類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，與他克莫司（FK506）有著相似的結(jié)構(gòu)。其最先應(yīng)用于器官移植后免疫排斥反應(yīng)的預(yù)防和治療，隨后逐漸被引入自身免疫疾病免疫抑制治療中。該藥主要通過(guò)抑制mTOR通路發(fā)揮對(duì)T、B細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞的抑制作用。個(gè)案報(bào)道提示將西羅莫司應(yīng)用于難治/復(fù)發(fā)PRCA可取得不錯(cuò)的療效。在一項(xiàng)單中心、前瞻性研究中，西羅莫司治療難治/復(fù)發(fā)PRCA可取得76.2%的有效率，42.9%的完全緩解率。推薦劑量為1~3 mg/d，建議起始劑量為1 mg/d，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，維持血藥濃度5~10 μg/L，中位起效時(shí)間為4個(gè)月，早期停藥與復(fù)發(fā)相關(guān)。該藥的主要不良反應(yīng)有感染，輕度口腔黏膜炎，竇性心動(dòng)過(guò)速，肌酐、轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯、膽固醇升高及血小板減少。6．阿倫單抗（alemtuzumab）：CD52廣泛表達(dá)于T、B細(xì)胞表面，阿倫單抗為CD52單抗，其與CD52結(jié)合，觸發(fā)一系列由抗體及補(bǔ)體介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞毒性反應(yīng)，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞死亡。其在復(fù)發(fā)LLGL相關(guān)PRCA中，可取得75%的有效率，對(duì)于復(fù)發(fā)的原發(fā)性PRCA也有一定療效（約為20%）。據(jù)報(bào)道，阿倫單抗的使用劑量為每周10 mg，連用4~6周（第一周3 mg，試驗(yàn)性用藥）。該藥會(huì)造成骨髓抑制，導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加，其中包括巨細(xì)胞病毒感染和再活化。因此在治療同時(shí)因注意預(yù)防感染，密切監(jiān)測(cè)感染情況。7．靜注人免疫球蛋白：靜注人免疫球蛋白有免疫調(diào)節(jié)、中和抗體、抗感染的功效，可用于HIV、細(xì)小病毒B19等病毒感染后的繼發(fā)PRCA患者及合并低免疫球蛋白血癥的PRCA患者。大劑量靜注人免疫球蛋白沖擊治療可取得較好的療效，用法為靜脈滴注400 mg·kg-1·d-1×5 d，大多需要反復(fù)多療程輸注直至病毒清除。8．其他免疫抑制劑治療：CS或CsA治療無(wú)效或不耐受的患者，可考慮硫唑嘌呤、他克莫司、抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）治療，據(jù)報(bào)道部分患者有效。對(duì)于合并淋巴系統(tǒng)增殖性疾病的PRCA，利妥昔單抗、硼替佐米也可作為選擇之一，目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。（二）對(duì)癥及支持治療1．輸血：根據(jù)報(bào)道，12%的獲得性PRCA具有自限性，因此，在發(fā)病最初的1個(gè)月，可以在治療原發(fā)病的同時(shí)輸血支持治療，監(jiān)測(cè)血象變化，觀察患者紅系造血是否有恢復(fù)趨勢(shì)。此外，輸血也是獲得性PRCA治療期間的重要支持治療手段。2．促造血治療：包括雄激素及EPO。雄激素及EPO可以刺激骨髓紅系造血，可作為治療獲得性PRCA的聯(lián)合用藥。3．抗感染治療：獲得性PRCA患者長(zhǎng)期貧血，長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑，如CS、CsA、CTX等，容易合并感染，尤其是真菌、機(jī)會(huì)致病菌、病毒，應(yīng)根據(jù)微生物學(xué)證據(jù)及藥敏結(jié)果選擇有效的抗感染藥物。4．去鐵治療：獲得性PRCA患者長(zhǎng)期輸血導(dǎo)致血清鐵蛋白>1 000 μg/L時(shí)，應(yīng)給予去鐵治療。（三）其他治療有報(bào)道脾切除、血漿置換、骨髓移植對(duì)個(gè)例獲得性PRCA有效。四、幾種特殊的繼發(fā)性PRCA（一）細(xì)小病毒B19相關(guān)PRCA細(xì)小病毒B19可以導(dǎo)致PRCA發(fā)生，尤其是在免疫低下患者中。細(xì)小病毒B19通過(guò)紅細(xì)胞表面P抗原直接感染人類(lèi)紅系祖細(xì)胞，導(dǎo)致PRCA發(fā)生。所有診斷PRCA的患者，都應(yīng)篩查細(xì)小病毒B19，如發(fā)現(xiàn)細(xì)小病毒B19抗體IgM陽(yáng)性、病毒DNA拷貝數(shù)升高，除外其他引起PRCA的繼發(fā)因素，可考慮該診斷。合并細(xì)小病毒B19感染的患者骨髓中可發(fā)現(xiàn)伴有液泡細(xì)胞質(zhì)和偽足的大早幼紅細(xì)胞（巨大原紅細(xì)胞）。單純繼發(fā)于細(xì)小病毒B19感染的患者可予大劑量靜注人免疫球蛋白沖擊治療（靜脈滴注400 mg·kg-1·d-1×5 d），約90%患者有效，但約三分之一的患者會(huì)復(fù)發(fā)，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為4.3個(gè)月，建議反復(fù)多療程輸注直至病毒清除。（二）胸腺瘤相關(guān)PRCA胸腺瘤是造成繼發(fā)性PRCA的最常見(jiàn)原因。1928年，Matras與Priesel最先報(bào)道了胸腺瘤與PRCA的關(guān)系，并證實(shí)了胸腺瘤是引起繼發(fā)性PRCA的最主要原因，占繼發(fā)性PRCA的7%~20%。而胸腺瘤合并PRCA的發(fā)病率為4%~15%，其發(fā)病機(jī)制不清楚。文獻(xiàn)報(bào)道在胸腺瘤繼發(fā)PRCA患者體內(nèi)檢測(cè)到寡克隆T淋巴細(xì)胞增殖，因此認(rèn)為其可能為T(mén)細(xì)胞介導(dǎo)的紅系生長(zhǎng)抑制所導(dǎo)致。胸腺瘤相關(guān)PRCA診斷相對(duì)容易，病史或影像學(xué)檢查提示曾患/合并胸腺瘤，即可診斷。PRCA可與胸腺瘤同時(shí)出現(xiàn)，也可在胸腺瘤發(fā)生前或胸腺瘤切除之后出現(xiàn)。胸腺瘤相關(guān)PRCA的治療首選胸腺及胸腺瘤切除術(shù)聯(lián)合免疫抑制治療，單純進(jìn)行手術(shù)切除可使25%~30%的PRCA獲得緩解，聯(lián)合應(yīng)用CsA和CS治療可使有效率進(jìn)一步提高至60%~80%。（三）淋巴增殖性疾病相關(guān)PRCA淋巴增殖性疾病可合并PRCA，其中報(bào)道最多的是LGLL和慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL），淋巴瘤、骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥也有報(bào)道。目前，關(guān)于此類(lèi)PRCA的發(fā)病機(jī)制缺乏大規(guī)模研究證實(shí)，推測(cè)可能與免疫相關(guān)。在淋巴增殖性疾病基礎(chǔ)上，出現(xiàn)與本病不相符的貧血，符合PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)，可考慮該診斷。LGLL是引起PRCA最主要的繼發(fā)因素。WHO分類(lèi)將其分為T(mén)細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。═-LGLL）、NK細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾?。–LPD-NK）和侵襲性NK細(xì)胞白血病，其中T-LGLL最為常見(jiàn)，占85%以上，且更易合并PRCA。LGLL相關(guān)PRCA的患者，可合并淋巴細(xì)胞增多、肝脾淋巴結(jié)腫大及其他自身免疫性疾?。ㄈ珙?lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等），侵襲性NK-LGLL患者可出現(xiàn)高熱、黃疸、全血細(xì)胞減少、凝血功能障礙、肝腎功能衰竭等，甚至出現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征及多臟器功能衰竭。對(duì)于懷疑LGLL相關(guān)PRCA的患者可采用標(biāo)準(zhǔn)的多色流式細(xì)胞術(shù)對(duì)患者淋巴細(xì)胞免疫表型進(jìn)行分析，常見(jiàn)的抗體組合包括CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD16、CD27、CD28、CD45、CD56、CD57、TCRαβ，利用上述抗體組合觀察異常淋巴細(xì)胞表面抗原表達(dá)情況，大于20%為陽(yáng)性。典型的T-LGLL表型為CD3+TCRαβ+CD4- CD5dim CD8+CD16+CD27-CD28-CD45RO-CD57+。此外，患者流式細(xì)胞術(shù)可變?chǔ)骆湻磻?yīng)譜分析（FC-Vβ）呈陽(yáng)性，TCR受體重排為陽(yáng)性，也是診斷T-LGLL的證據(jù)之一。CLPD-NK和侵襲性NK細(xì)胞白血病的表型為CD2+sCD3-CD4-CD16+ CD56+ CD57-。文獻(xiàn)報(bào)道在30%~40%的LGLL患者中可存在STAT3突變，且該基因突變與PRCA的發(fā)生有關(guān)。STAT3突變也是治療失敗的一個(gè)早期預(yù)測(cè)指標(biāo)，STAT3 Y640突變是MTX治療反應(yīng)良好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。此外，LGLL相關(guān)PRCA的有效率、無(wú)病生存率、總生存率均低于原發(fā)性PRCA。淋巴增殖性疾病相關(guān)PRCA的治療包括控制原發(fā)病、對(duì)癥支持、免疫抑制治療，可根據(jù)原發(fā)病選擇CS聯(lián)合CsA、CTX、MTX、阿倫單抗、ATG、利妥昔單抗等藥的方案。（四）ABO-不相容造血干細(xì)胞移植相關(guān)PRCAABO-不相容造血干細(xì)胞移植后PRCA的發(fā)生率為7.5%~30%。在本病無(wú)復(fù)發(fā)情況下，骨髓移植后持續(xù)輸血依賴超過(guò)90 d，骨髓穿刺提示紅系增生重度減低，粒系、巨核細(xì)胞增生正常，除外感染或藥物作用，可考慮該診斷。發(fā)病機(jī)制可能為供者紅細(xì)胞上表達(dá)的不相容ABO抗原與受體內(nèi)存在的同族凝集素相互作用。其可能與嚴(yán)重的全血細(xì)胞減少相關(guān)。這種PRCA在同族凝集素>1∶16及含有抗A凝集素的患者中更易出現(xiàn)。另外，文獻(xiàn)報(bào)道，與使用CsA+霉酚酸酯治療GVHD的患者相比，使用CsA+CTX治療的患者更易出現(xiàn)移植相關(guān)PRCA。部分ABO-不相容造血干細(xì)胞移植后PRCA患者可自行緩解，如移植后抗供者同族血細(xì)胞凝集素存在超過(guò)2個(gè)月（出現(xiàn)在30%~40%的患者中），則須給予免疫抑制治療包括調(diào)節(jié)免疫抑制方案（CsA、他克莫司、CS、靜注人免疫球蛋白等）、供者淋巴細(xì)胞輸注、血漿置換和利妥昔單抗治療。（五）藥物相關(guān)PRCA據(jù)報(bào)道，已有50余種藥物可引起PRCA，包括異煙肼、利福平、苯妥英鈉、硫唑嘌呤等。目前尚缺乏相關(guān)機(jī)制研究。應(yīng)用藥物期間出現(xiàn)貧血并符合PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，可考慮此診斷。主要治療包括停用可疑藥物并給予免疫抑制治療。此類(lèi)PRCA中，重組人EPO（rhEPO）相關(guān)PRCA報(bào)道較多，其可能機(jī)制為長(zhǎng)期應(yīng)用rhEPO導(dǎo)致患者體內(nèi)產(chǎn)生抗EPO抗體，它既針對(duì)外源性EPO，也針對(duì)內(nèi)源性EPO，最終導(dǎo)致紅細(xì)胞生成障礙。rhEPO相關(guān)PRCA的報(bào)道多集中在Eprex及HX575兩種rhEPO中，目前認(rèn)為與其佐劑或使用的注射器有關(guān)。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）rhEPO治療4周以上，在rhEPO劑量不變或增加的情況下，突然出現(xiàn)血紅蛋白每周下降5~10 g/L，或每周需要輸入1~2個(gè)單位的紅細(xì)胞才能維持血紅蛋白水平；（2）網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值<10×109/L，而白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)正常；（3）骨髓涂片可見(jiàn)紅系嚴(yán)重增生不良，有核紅細(xì)胞比例<5%；（4）抗EPO抗體檢測(cè)陽(yáng)性。出現(xiàn)的平均時(shí)間為EPO使用16~18個(gè)月。主要的治療包括立即停用rhEPO，給予輸血支持治療及免疫抑制治療。首選方案為CsA，其次為潑尼松聯(lián)合口服CTX，持續(xù)應(yīng)用至抗體轉(zhuǎn)陰；因腎性貧血使用rhEPO的患者，若有條件可行腎移植，治療無(wú)效患者死亡率較高。（六）妊娠相關(guān)PRCA妊娠相關(guān)PRCA較少見(jiàn)，妊娠期間出現(xiàn)正細(xì)胞正色素性貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞減低和骨髓中紅系前體細(xì)胞顯著減低或缺如，符合PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)，可考慮該診斷。多數(shù)患者可正常分娩，大多數(shù)患者貧血可在妊娠結(jié)束時(shí)緩解。妊娠期間其主要治療為成分輸血及CS，應(yīng)避免使用CsA。對(duì)于合并細(xì)小病毒B19感染的患者，予靜注人免疫球蛋白治療。分娩后，如貧血持續(xù)存在，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療。五、獲得性PRCA的療效標(biāo)準(zhǔn)1．基本治愈：貧血癥狀消失，血紅蛋白水平上升，男性達(dá)到120 g/L，女性達(dá)110 g/L。白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)正常。骨髓象恢復(fù)正常。停藥隨訪1年以上無(wú)復(fù)發(fā)。2．緩解：癥狀消失。血紅蛋白水平上升，男性達(dá)到120 g/L，女性達(dá)到110 g/L。白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)正常。骨髓象恢復(fù)正常。停藥隨訪3個(gè)月穩(wěn)定或繼續(xù)進(jìn)步。3．明顯進(jìn)步：癥狀好轉(zhuǎn)，脫離輸血。血紅蛋白水平較治療前增加30 g/L以上，維持3個(gè)月不下降。4．無(wú)效：存在輸血依賴，治療后血紅蛋白水平不增加，或增加不到30 g/L。2021年04月07日1925
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劉風(fēng)主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 注：1、紅線代表正常值，藍(lán)線代表血象變化值，橫軸1為初次就診時(shí)血象值，20為最近一次就診時(shí)血象值。結(jié)語(yǔ)：再生障礙性貧血由于造血衰竭，因此三系皆低是較為常見(jiàn)的臨床癥狀，患者通常多會(huì)表現(xiàn)出貧血、出血、感染等癥狀。那么，再障到底治療多久可以治好呢？其實(shí)，由于各人體質(zhì)的不同，即使是相同的治療方式，治好的時(shí)間也有先有后。不過(guò)可以肯定的是，再障屬于良性病灶，是有一定的可能達(dá)到臨床治愈效果的。在治療的過(guò)程中，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白和白細(xì)胞類(lèi)別上升的好快，血小板上升的太慢了，甚至有些患者血紅蛋白和白細(xì)胞都接近正常了，可血小板還停留在二三十，上升艱難。這也是大多數(shù)患者都會(huì)遇到的問(wèn)題，但是不管怎么樣，只有堅(jiān)持，才是我們最需要做的，血象的正常穩(wěn)定也會(huì)指日可待。今天分享的這個(gè)病例就是同樣的，總共18個(gè)月的時(shí)間，血小板都是在同一水平不升不漲，好的是，家屬陪著小朋友堅(jiān)持了下來(lái)，這才有了血象的正常，同時(shí)，在治療的過(guò)程中，小朋友的免疫力得到了提高，癥狀消失，外感都遠(yuǎn)離而去，接下來(lái)，就是開(kāi)始進(jìn)行西藥的減量，中藥的減量，一步一步達(dá)到目標(biāo)！2021年02月23日3024
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全日城主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 血液病不能忽視的幾點(diǎn)養(yǎng)生知識(shí)2——再生障礙性貧血上一講我們講了骨髓增生異常綜合征患者養(yǎng)生問(wèn)題，今天和大家探討再生障礙性貧血（再障）患者怎么去養(yǎng)生和調(diào)理話題。做好養(yǎng)生，精力更加充沛，先了解再障是什么??？為什么我的血上不來(lái)？為了講清楚再障的機(jī)制給您講一個(gè)故事。將你的骨髓及造血細(xì)胞比作一畝良田，得了再障相當(dāng)于你的良田出現(xiàn)了三個(gè)問(wèn)題。1.蟲(chóng)子泛濫了-蟲(chóng)子學(xué)說(shuō)；2.播下的種子是壞種子-種子學(xué)說(shuō)；3.土壤貧瘠了-土壤學(xué)說(shuō)。你的良田發(fā)生了這3問(wèn)題中的一或兩種情況，解決了以上出現(xiàn)的問(wèn)題，你的疾病自然會(huì)消退，農(nóng)作物就能茁壯成長(zhǎng)。現(xiàn)在明白其中道理了吧？醫(yī)生就是你請(qǐng)的農(nóng)藝師，給你打藥、施肥、重新播種。醫(yī)生就像農(nóng)藝師一樣在盡力給你治療，那你要怎么做呢么？當(dāng)然需要配合，但部分患者不知道怎么配合，我的血象上來(lái)了我就可以熬夜看美劇了、剛輸了血體力上來(lái)了可以去跑跑步了等等，有可能再次損傷你的健康。這里講幾點(diǎn)再障患者治療過(guò)程中特別需要注意的幾點(diǎn)問(wèn)題。注意飲食清潔，注意寒熱，避免感冒、發(fā)熱。發(fā)熱以及感染是再障最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，因?yàn)樵僬匣颊咧行粤＜?xì)胞低下，免疫功能低下，很容易反復(fù)感冒或感染。感染導(dǎo)致好不容易起色的治療再一次急轉(zhuǎn)直下，嚴(yán)重的不得不長(zhǎng)期住院治療。怎么做盡量避免不必要的感染？需要你重新規(guī)劃你的生活，避免生冷食物，避免容易污染或腐爛的食物，淡水魚(yú)中經(jīng)常有寄生蟲(chóng)，沒(méi)有嚴(yán)格蒸煮生食這些食物很容易感染這些寄生蟲(chóng)，生食生肉也會(huì)增加感染寄生蟲(chóng)風(fēng)險(xiǎn)，喜歡吃小龍蝦嗎？小龍蝦是很多寄生蟲(chóng)的宿主，就是它們的家園，抵抗力低的您不適合這些食物。吸吮小龍蝦頭部？！危險(xiǎn)增加100倍！二、避免真菌感染。前面講過(guò)感染，為什么再次提到真菌感染？真菌感染做為免疫力低下患者常見(jiàn)并發(fā)癥，不僅消耗你的治療費(fèi)用，延長(zhǎng)住院時(shí)間，還嚴(yán)重影響著疾病的轉(zhuǎn)歸，嚴(yán)重者甚至危及生命。常見(jiàn)的真菌感染包括假絲酵母菌、曲霉菌、隱球菌、毛霉菌、接合菌等，真菌喜歡潮濕環(huán)境，其孢子容易隨著空氣流動(dòng)播散。真菌做為條件致病菌，當(dāng)你抵抗力差時(shí)容易起病。再障患者注意保持居住環(huán)境的干燥衛(wèi)生，注意床單被褥的衛(wèi)生，避免接觸地下室等潮濕環(huán)境，避免挖土施工的工地，因?yàn)橥谕潦┕?huì)把地底潮濕環(huán)境下的真菌帶到空氣中。避免食用腐爛變質(zhì)食物，玉米腐爛后很容易產(chǎn)生黃曲霉，變質(zhì)的花生或瓜子中常見(jiàn)黑曲霉菌，夏天蔬果變質(zhì)腐爛也會(huì)生長(zhǎng)酵母菌，這些真菌都會(huì)給您健康帶來(lái)嚴(yán)重打擊。三、定期輸血支持。我在治療中經(jīng)常聽(tīng)有人說(shuō)輸血不利于再障患者，輸進(jìn)來(lái)的血是別人的，會(huì)影響自己造血。這種觀念是絕對(duì)錯(cuò)誤的。輸血做為再障患者重要的支持治療手段，也是為你的今后健康保駕護(hù)航。為什么這么說(shuō)？如果你的血色素長(zhǎng)期低于60g/L以下水平，長(zhǎng)者1-2年，短者半年，你的心臟功能將會(huì)衰竭，導(dǎo)致心力衰竭，即使今后你的血色素上升了，到時(shí)心臟承受不起增加的血容量，再障病情將會(huì)雪上加霜，何況嚴(yán)重的心衰也會(huì)危及生命。為什么不愛(ài)惜你的心臟呢？四、避免過(guò)度勞累。勞累包括體力過(guò)度透支，包括節(jié)制房事。再障西醫(yī)講干細(xì)胞衰竭，中醫(yī)說(shuō)腎中元陰元陽(yáng)耗竭，元陰元陽(yáng)來(lái)自于哪里？來(lái)自于你的父母初始的一點(diǎn)動(dòng)氣，來(lái)自于你的稟賦，何有不愛(ài)惜之理？腎藏精氣而化氣，變化出造血細(xì)胞。過(guò)度的房事會(huì)耗陽(yáng)氣損精液。勞累是傷氣的一種表現(xiàn)，說(shuō)明你陽(yáng)氣已經(jīng)受損了，所以感覺(jué)到乏力勞累。西苑醫(yī)院血液 全日誠(chéng)2020年11月2021年01月19日1068
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唐旭東主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 呃，再來(lái)說(shuō)一個(gè)病例啊，這個(gè)患者是個(gè)女士20歲，那么他有貧血，血小板減少啊，走訪了很多的醫(yī)院，那么骨穿活檢染色體都做了除外了惡性血液腫瘤啊，包括骨髓增生異常綜合征啊，都出來(lái)了，那么后來(lái)呢給他確定一個(gè)病啊，就認(rèn)為他是個(gè)再生障礙性貧血，那么當(dāng)我們拿到這個(gè)結(jié)果的時(shí)候，我們看到他的血清鐵蛋白還是低的啊，又很低。 在十以下啊，其實(shí)可以診斷缺鐵性貧血啊，從這個(gè)角度來(lái)講，我們認(rèn)為因?yàn)樵偕系K性貧血是一個(gè)什么鐵利用障礙的一個(gè)疾病啊，所以說(shuō)很少能夠啊或者基本不可能啊，合并這個(gè)缺鐵性貧血，所以我們后來(lái)診斷這個(gè)病啊是個(gè)良性發(fā)展，是個(gè)缺鐵性貧血合并啊，特發(fā)性血小板減少性紫癲，那么從這個(gè)角度出發(fā)啊，我們的患者用中西結(jié)合的治療啊，后來(lái)患者血象能夠恢復(fù)到正常。2020年07月30日1033
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唐旭東主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 那今天再講一個(gè)患者啊，這個(gè)患者其實(shí)它是一個(gè)純紅再生這樣一個(gè)貧血哈，他只有是貧血，沒(méi)有白細(xì)胞和血小板的減少啊，那么這個(gè)患者是一個(gè)大約78歲的一個(gè)老人了啊，當(dāng)時(shí)白血紅蛋白的啊，有的需要兩個(gè)星期甚至一個(gè)星期需要輸血，那么后期呢，我們?cè)诜眠@個(gè)補(bǔ)腎中藥的同時(shí)啊肯定是中西結(jié)合來(lái)治療加入環(huán)孢素在一段時(shí)間之內(nèi)還用。 重組人促血小板啊，促紅細(xì)胞生成素這樣一個(gè)聯(lián)合的治療方式啊，我們沒(méi)有用雄激素那么患者血象是緩慢的上升，它不像一般的成功，在漲啊，大約有四個(gè)月到五個(gè)月血紅蛋白能夠到正常再正常之后，我們減量環(huán)保素那么同時(shí)減量這個(gè)重組人促紅細(xì)胞生成素，那么目前呢，主要是以中藥為主來(lái)治療患者的血象一直維持穩(wěn)定啊，生活質(zhì)量非常高。2020年07月14日814
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唐旭東主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 呃，今天，這也是一個(gè)成功的一個(gè)再障的患者這個(gè)患者是男士有九歲了，是個(gè)小孩小男孩啊患者是在一年之前在我這兒看診啊，當(dāng)時(shí)他的這個(gè)白細(xì)胞2000血紅蛋白是六克血版式實(shí)在20啊，他的母親帶他來(lái)之前是一直吃這個(gè)激素臉?lè)浅５呐?，那么通過(guò)我們這個(gè)一個(gè)就是環(huán)孢素啊，要用上對(duì)慢性再障來(lái)講，另外就是雄激素啊，司坦唑醇，還有就是補(bǔ)腎的中藥，這樣三個(gè)聯(lián)合應(yīng)用還是經(jīng)過(guò)了一年左右的時(shí)間，那么這次那么上個(gè)月的時(shí)候患者母親拿著血常規(guī)啊，過(guò)得非常高興血紅蛋白已經(jīng)恢復(fù)到正常了，白細(xì)胞正常，現(xiàn)在就是小板啊，生的不是特別的理想，但是也基本上達(dá)到了5萬(wàn)啊，孩子沒(méi)有什么危險(xiǎn)啊，沒(méi)有什么風(fēng)險(xiǎn)，那么我們從其中能夠獲得什么啊，中西聯(lián)合治療，對(duì)于慢性再生障礙性貧血的效果非常好。2020年07月10日728
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黃金波副主任醫(yī)師 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院 血液內(nèi)科 再生障礙性貧血【概述】 再生障礙性貧血是指由于骨髓功能衰竭，造成全血細(xì)胞減少的一種疾病。臨床上以紅細(xì)胞、粒細(xì)胞和血小板減少所致的貧血、感染和出血為特征?！静∫颉堪霐?shù)以上患者無(wú)明確病因可尋（一） 化學(xué)因素抗腫瘤藥物氯霉素接觸苯及其相關(guān)制劑化學(xué)物質(zhì)。（二）物理因素 γ射線和X射線等高能射線（三）生物因素 病毒感染，其中以病毒性肝炎為重要。EB病毒、微小病毒HIV病毒。【臨床表現(xiàn)】 再障的臨床表現(xiàn)與全血細(xì)胞減少有關(guān)。（1） 貧血，貧血嚴(yán)重者需反復(fù)輸血支持。（2） 粒細(xì)胞減少，易發(fā)生感染并出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱。（3） 血小板減少。常見(jiàn)皮膚粘膜出血，如出血點(diǎn)、鼻出血、牙齦出血、血尿及月經(jīng)過(guò)多等。【實(shí)驗(yàn)室和特殊檢查】（1）血常規(guī)檢查；（2）多部位骨髓穿刺：至少包括髂骨和胸骨。（3）骨髓活檢。（4）免疫分型。（5）肝、腎、甲狀腺功能，其他生化，病毒學(xué)（包括肝炎病毒、EBV、CMV等）及免疫固定電泳檢查。（6）血清鐵蛋白、葉酸和維生素B12水平。（7）PNH克隆。（8）免疫相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)：T 細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子、自身抗體和風(fēng)濕抗體、造血干細(xì)胞及大顆粒淋巴細(xì)胞白血病相關(guān)標(biāo)志檢測(cè)。（9）細(xì)胞遺傳學(xué)：常規(guī)核型分析、熒光原位雜交［del（5q33）、del（20q）等］以及遺傳性疾病篩查（兒童或有家族史者推薦做染色體斷裂試驗(yàn)），胎兒血紅蛋白檢測(cè)。（10）其他：心電圖、肺功能、腹部超聲、超聲心動(dòng)圖及其他影像學(xué)檢查（如胸部X 線或CT等）?！続A嚴(yán)重程度確定】1. 重型AA診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）骨髓細(xì)胞增生程度<正常的25%；如≥正常的25%但<50%，則殘存的造血細(xì)胞應(yīng)<30%。（2）血常規(guī)：需具備下列三項(xiàng)中的兩項(xiàng)：ANC<0.5×109/L；網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值<20×109/L；PLT<20×109/L。（3）若ANC<0.2×109/L 為極重型AA。2. 非重型AA 診斷標(biāo)準(zhǔn)：未達(dá)到重型標(biāo)準(zhǔn)的AA?！局委熯x擇】1. HLA相合同胞供者異基因造血干細(xì)胞移植適用條件：（1） 年齡≤35歲、有HLA相合同胞供者的重型或極重型AA患者；（2） 年齡>35歲的重型AA患者，ATG/ALG 聯(lián)合環(huán)孢素治療失敗。2. HLA相合的無(wú)關(guān)供者造血干細(xì)胞移植適用條件(需同時(shí)滿足以下條件)：（1） HLA完全相合（在DNA水平Ⅰ類(lèi)抗原和Ⅱ類(lèi)抗原）供者；（2） 年齡<50 歲（50~60 歲間，須一般狀況良好）；（3） 重型或極重型AA患者；（4） 無(wú)HLA 相合的同胞供者；（5） 至少1 次ATG/ALG和環(huán)孢素治療失??；（6） 造血干細(xì)胞移植時(shí)無(wú)活動(dòng)性感染和出血。3. 左旋咪唑聯(lián)合環(huán)孢素、中成藥（鄭以州方案）（1） 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院血一科鄭以州教授獨(dú)創(chuàng)；（2） 適合所有類(lèi)型的再生障礙性貧血；4. ATG/ALG 聯(lián)合CsA （1） 35歲＜年齡＜50歲的重型或極重型AA患者 （2） 無(wú)HLA相合同胞供者的重型或極重型AA患者；（3） 輸血依賴的非重型AA患者5. CsA（1） 治療再障的常用藥物6. 艾曲波帕、TPO、IL-11（1） 艾曲波帕（Eltrombopag）是血小板受體激動(dòng)劑，美國(guó)FDA 已批準(zhǔn)用于難治性重型AA的治療。（2） 重組人血小板生成素（TPO）及白細(xì)胞介素11（IL-11）也可與IST 聯(lián)合治療AA。7. 雄激素（康力龍、達(dá)那唑）（1） 可以刺激骨髓造血，是AA治療的基礎(chǔ)促造血用藥2020年05月19日4262
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