今天，鐘興明主任將一文帶領(lǐng)大家了解【生殖免疫領(lǐng)域中常見的母胎免疫問題】，向大家說道說道母親和胎兒之間的戰(zhàn)爭與和平。母胎免疫---大自然的相愛相殺免疫是生物體跟外界作斗爭的一個產(chǎn)物。人類自卵細胞受精后，在發(fā)育成長的過程中，都有一系列免疫作用的參與。原因在于胎兒的遺傳一半來自母親，一半來自父親，母胎間各有半數(shù)染色體的基因或多或少或全不相同，由它們導(dǎo)致產(chǎn)生的抗原即不相同，不同抗原進入母、胎體內(nèi)，就可能引起彼此的免疫應(yīng)答反應(yīng)，造成對母親和胎兒的危害。但是，在正常情況下，胎兒在母親體內(nèi)是不被排斥的。這是為什么呢？我們想象一下，如果在母體內(nèi)植入的是一個器官，母體是無法耐受的；而在妊娠期間，胎兒作為同種異體移植物與其他器官不同，這是因為母親和胎兒之間存在著免疫調(diào)節(jié)關(guān)系，大自然對種族和物種的繁衍有著特殊的保護作用。母胎免疫耐受---戰(zhàn)爭中的偏安一隅大自然是非常神奇的，既然物種的繁衍需要保護胎兒，那么怎樣才能在戰(zhàn)爭中偏安一隅呢？這就需要機體頒發(fā)特殊的許可證來保證母胎間不會發(fā)動免疫戰(zhàn)爭。從受精卵開始在母親子宮內(nèi)著床后，母體和胎兒間生成一些暫時性的附屬器官，包括胎膜和胎盤等，形成胎盤屏障。胎盤屏障屬于固有免疫，即天生的。胎盤像海綿一樣，能夠過濾不同的抗原物質(zhì)通過胎盤，因而可以阻止母子間產(chǎn)生相互的免疫反應(yīng)。同樣，在胎兒組織中也有保護免疫反應(yīng)的結(jié)構(gòu)。胎兒的滋養(yǎng)層細胞是不具有組織抗原性的中性細胞，由它長出絨毛穿入子宮內(nèi)膜中與母體血管接觸，進入母體堵塞子宮某些動脈形成栓塞，阻擋母體血液與胚胎其他組織接觸。母體的子宮內(nèi)膜在懷孕后受激素的作用形成蛻膜，蛻膜是免疫惰性細胞，對抗原刺激不敏感，可以緩解胎兒抗原的致敏作用和防止胎兒抗原進入母體內(nèi)引起免疫反應(yīng)。孕期特有的激素分泌作用，比如胎盤本身可以分泌HCG、雌激素和孕激素等抑制母體發(fā)生免疫應(yīng)答，構(gòu)成受孕的子宮成為免疫特赦的部位，使得胎兒能在子宮內(nèi)順利發(fā)育成長而不被免疫排斥。母胎界面免疫失調(diào)——母親和胎兒的陣地戰(zhàn)無論是動物還是人類，“母-胎免疫學(xué)調(diào)節(jié)”講的是關(guān)于胎兒與母親間的關(guān)系。所謂的 “母胎界面”，包含了胎兒的成分與母體的成分，就好像是母親和胎兒發(fā)動免疫戰(zhàn)爭的戰(zhàn)場，之中有非常復(fù)雜的各種因素，對于維護人類母嬰的健康至關(guān)重要。我們前面講了，胎盤屏障是母體到胎兒之間交互的一個特殊地帶，正常妊娠期間保護母與子互不干擾。但是在缺氧、創(chuàng)傷、特殊分娩的情況下，胎盤屏障受到破壞，母親和胎兒的各種抗原細胞可能發(fā)生竄流混雜而發(fā)動母胎之間的免疫戰(zhàn)爭。一旦戰(zhàn)爭發(fā)動，勢必造成免疫損傷而導(dǎo)致妊娠期一系列疾病，如妊娠早期的妊娠失敗、流產(chǎn)，妊娠中晚期的胎兒生長遲緩、早產(chǎn)，妊娠晚期的子癇前期等疾病，這些均與母胎界面的免疫異常相關(guān)。集團軍作戰(zhàn)——母體自身免疫對胎兒的影響在母體和胎兒的免疫調(diào)節(jié)中，母胎界面的免疫是局部性的，我們稱作為地方軍。在人體內(nèi)，機體受到抗原的刺激后，比如受到外傷細菌、病原體入侵后，細菌和病原體可以作為抗原刺激淋巴細胞產(chǎn)生抗體進入血液循環(huán)到全身各處，這些抗體可以消滅再次入侵的相同抗原。這種抗原抗體產(chǎn)生的免疫反應(yīng)是全身性的，我們也可以把它叫做集團軍作戰(zhàn)。在某些情況下，免疫系統(tǒng)對自身組織產(chǎn)生病理性免疫應(yīng)答，從而損傷、破壞正常的自身組織和細胞，導(dǎo)致自身免疫性疾病。孕婦在孕前或者孕中期患有某些自身免疫性疾病，體內(nèi)產(chǎn)生的自身抗體能通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，侵犯相應(yīng)的組織，即可引起胎兒發(fā)生同樣的病癥，娩出的新生兒出現(xiàn)與母體相同的癥狀，稱為先天性自身免疫性疾病。這種抗原抗體反應(yīng)引起的免疫損傷還可以作用于母胎界面，導(dǎo)致母胎界面免疫功能失調(diào)而引發(fā)病理妊娠。還有一種情況，如果夫妻間白細胞抗原(HLA)相容性增強，可以導(dǎo)致妊娠婦女對胚胎父系同種抗原呈低識別或低反應(yīng)，無法產(chǎn)生足夠的保護性抗體或封閉抗體，母體免疫系統(tǒng)會對胎兒產(chǎn)生免疫攻擊，致流產(chǎn)發(fā)生。所以說，母胎的免疫調(diào)節(jié)就像戰(zhàn)爭的對峙，各個集團軍和地方軍的作戰(zhàn)勢力均等，才能保持一種相對穩(wěn)定的狀態(tài)。如果哪一支部隊出現(xiàn)偏差，此消彼長，就會引起戰(zhàn)爭的爆發(fā)。同時，母胎免疫的調(diào)節(jié)，也有一個戰(zhàn)爭與和平的轉(zhuǎn)化。母-胎之間可以通過直接或間接的對話，執(zhí)行特異的免疫耐受功能，盡量保持動態(tài)的平衡，使妊娠得以繼續(xù)。由上可見，母親與胎兒之間的免疫調(diào)節(jié)是十分精細與復(fù)雜的，胚胎、胎盤、子宮內(nèi)膜、激素水平、母親整體狀態(tài)都與胚胎能否順利著床和成長有密切關(guān)系。任何一個環(huán)節(jié)出錯，都有可能導(dǎo)致妊娠失敗。怎么才能確保每個環(huán)節(jié)的順暢和安全？怎么才能少走彎路，一擊即中？就在廣州門診創(chuàng)立一周年之際，我們又為大家找到一位好醫(yī)生！她，就是廣東省計劃生育科學(xué)技術(shù)研究所生殖免疫與遺傳中心——鐘興明主任。鐘興明主任從事生殖免疫和婦科內(nèi)分泌工作20多年，尤其擅長個體化的超排卵方案治療及其并發(fā)癥處理，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、不明原因不孕、多囊卵巢綜合癥、卵巢早衰等相關(guān)疾病的診治；通過系統(tǒng)規(guī)范的病因評估和針對性的個體化治療，對生殖免疫相關(guān)疾病所致不孕不育診療取得較好的臨床效果。 加入鐘興明主任-備孕交流群，請掃碼添加客服（微信號：aidingkefu08

編者按】產(chǎn)婦不是病人，我們需要通過篩查來發(fā)現(xiàn)一些異常，對可能發(fā)生的不良妊娠結(jié)局進行預(yù)測，針對這些異常進行個體化地處理從而有效地預(yù)防。依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，利用不斷發(fā)展的技術(shù)，如超聲檢查及一些臨床大數(shù)據(jù)，使得產(chǎn)科很多并發(fā)癥的預(yù)測和預(yù)防成為可能。超聲檢測出的短宮頸是最有價值的早產(chǎn)預(yù)測指標。北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科的時春艷教授從醫(yī)學(xué)的最高境界3P原則，即預(yù)測（Prediction）、預(yù)防（Prevention）和個體化處理（Personalization）談起，介紹了短宮頸的識別和處理的相關(guān)問題，并詳細介紹了宮頸環(huán)扎在短宮頸孕婦預(yù)防早產(chǎn)方面的應(yīng)用。 一、概述 早產(chǎn)相關(guān)的高危因素多種多樣，真正有預(yù)測及臨床處理價值的高危因素主要有早產(chǎn)史、短宮頸和以胎兒纖維連接蛋白（fFN）為代表的生物因子測定，這些也是目前主要的預(yù)測手段。但由于fFN的應(yīng)用不能改善結(jié)局，只有在特定條件下才建議使用。當前主要是基于早產(chǎn)史或晚期流產(chǎn)史及妊娠中期短宮頸的早產(chǎn)預(yù)測，基于預(yù)測基礎(chǔ)上根據(jù)患者的個體臨床資料選擇預(yù)防手段，主要包括宣教、環(huán)扎、孕酮和針對性的感染的診治等。通過這些預(yù)測和預(yù)防的個體化處理，可使早產(chǎn)數(shù)減少5%，同時可以不同程度延長孕周以及改善早產(chǎn)兒結(jié)局。美國的數(shù)據(jù)[1]顯示通過對2000年~2013年美國早產(chǎn)率變化的統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)：美國早產(chǎn)率在2013年降到11.4%，是自1997年以來的最低水平，這一結(jié)局的歸因于早產(chǎn)預(yù)防手段如孕酮的使用、宮頸環(huán)扎以及多胎妊娠率的下降。 早產(chǎn)預(yù)防的干預(yù)治療及其效果 二、短宮頸的定義及早產(chǎn)風(fēng)險 臨床上將妊娠16-24周孕婦宮頸長度（CL）≤25mm定義為短宮頸。25mm是宮頸的第十百分位數(shù)。研究表明，宮頸長度CL≤25 mm者的妊娠時間顯著短于CL＞25 mm者；CL＜25mm者18%在35周前分娩；CL小于13mm者約50%在妊娠35周前分娩。宮頸越短早產(chǎn)風(fēng)險越大。北京大學(xué)第一醫(yī)院的研究資料[2]顯示，孕22~24周CL＜25 mm與CL＜15 mm者37周前的早產(chǎn)率分別是CL≥25 mm者的11倍和13.8倍；CL＜25mm者的早產(chǎn)率為32.5%，而CL＞25mm者的早產(chǎn)率為4.7%。如果有早產(chǎn)史或晚期流產(chǎn)史，短宮頸者早產(chǎn)的風(fēng)險更大。 三、短宮頸的原因 短宮頸不完全等同于宮頸機能不全，造成短宮頸的因素是多方面的，可能的原因（圖1）包括：①先天性畸形；②孕酮水平低；③宮頸手術(shù)史，如宮頸錐切術(shù)；④宮頸機能不全；⑤細胞外基質(zhì)改變；⑥炎癥，如陰道炎、宮內(nèi)感染等。 四、宮頸長度的標準化測量 宮頸的標準化測量是正確識別短宮頸的關(guān)鍵。研究表明，經(jīng)陰道超聲評估宮頸最可靠，且重復(fù)性最高。宮頸長度應(yīng)測量閉合段部分，宮頸內(nèi)口開大及羊膜囊嵌入的深度不在作為預(yù)測早產(chǎn)指標，羊膜囊嵌入越深則閉合段宮頸長度越短。另外，因為宮頸長度可能會在觀察的過程中發(fā)生縮短，所以強調(diào)測量需要持續(xù)觀察3分鐘。排空膀胱陰道探頭放入陰道輕接觸宮頸避免過度加壓，清楚顯示宮頸內(nèi)口外口和宮頸管粘膜并將圖像放大到屏幕的75%，測量3次取最短值。具體測量示意圖如下（A:漏斗部分長度；B:宮頸長度；CA：宮頸前唇長度；CP：宮頸后唇長度；其中CA=CP） 需要注意的是：宮頸內(nèi)口漏斗樣改變不是預(yù)測早產(chǎn)風(fēng)險的獨立因素；有一些宮頸內(nèi)口呈漏斗樣改變的孕婦宮頸長度正常，可能存在宮頸下段收縮。 五、短宮頸的處理 對于短宮頸的處理，臨床上經(jīng)常采取的措施包括： 1、臥床休息：目前在早產(chǎn)的預(yù)防中并不倡導(dǎo)絕對的臥床休息。絕對臥床有害無益。但對于短宮頸者應(yīng)適當限制活動。 2、宮頸托： 4個關(guān)于宮頸托預(yù)防短宮頸孕婦發(fā)生早產(chǎn)的RCT研究中，只有1個研究顯示宮頸托對于預(yù)防短宮頸早產(chǎn)有意義，其余3個均無顯著性益處，因此宮頸托預(yù)防短宮頸孕婦早產(chǎn)的作用尚不確定。 3、 宮頸環(huán)扎術(shù)：針對符合宮頸機能不全的情況建議環(huán)扎術(shù)。環(huán)扎對于下列孕婦有明確益處（無論單雙胎）：①符合宮頸機能不全者：有典型病史或首次妊娠宮頸外口開大胎囊突出者（體檢或超聲診斷）；②有早產(chǎn)史或晚期流產(chǎn)史且超聲測量CL≤25mm者。 （1）有早產(chǎn)史或晚期流產(chǎn)史的短宮頸孕婦，可以診斷為宮頸機能不全。研究表明對這類孕婦進行宮頸環(huán)扎是有明確益處的，且宮頸越短，療效越顯著。另外，研究顯示[3]對于單胎、短宮頸且無早產(chǎn)史或晚期流產(chǎn)史的患者，宮頸環(huán)扎無顯著效果，雖然尚待更大樣本的研究證實，但這樣結(jié)果提示我們對于這類無病史者，不考慮積極進行宮頸環(huán)扎術(shù)。 （2）對于短宮頸者應(yīng)動態(tài)監(jiān)測，有研究數(shù)據(jù)[3]支持，在妊娠＜26周的前提下，無論有無早產(chǎn)史，對CL＜10mm者行宮頸環(huán)扎，可以顯著減低不同孕周的早產(chǎn)率。 （3）關(guān)于雙胎妊娠：符合宮頸機能不全的診斷則環(huán)扎；單純短宮頸行環(huán)扎術(shù)預(yù)防效果不顯著；其與單胎妊娠的處理原則是相同的[4-6]。研究顯示[7]16-24周的雙胎妊娠，宮頸外口開大1~4.5cm（外口可見胎囊者）者在抑制宮縮抗生素預(yù)防感染基礎(chǔ)的上的救援性宮頸環(huán)扎術(shù)較臥床期待組顯著延長了孕周6周的時間。 （4）超聲的價值：能夠幫助診斷首次發(fā)生的宮頸機能不全；對于可疑者可以明確診斷；并且可以減少一些不必要的環(huán)扎術(shù)。 4、孕酮：對于不符合宮頸環(huán)扎的短宮頸孕婦，推薦使用孕酮處理，期間推薦動態(tài)監(jiān)測宮頸長度。孕酮可以顯著降低中孕期短宮頸孕婦不同孕周的早產(chǎn)率，孕激素預(yù)防早產(chǎn)的幾個RCT研究的薈萃分析顯示應(yīng)用陰道應(yīng)用孕酮可以顯著降低不同孕周的短宮頸孕婦的早產(chǎn)率。適合應(yīng)用孕酮的情況包括[8-9]：①單胎短宮頸，無早產(chǎn)史或晚期流產(chǎn)史的妊娠18-23+6w者；②有早產(chǎn)史或晚期流產(chǎn)史者拒絕環(huán)扎或不宜環(huán)扎者，需要知情交代。 2018年發(fā)表的應(yīng)用孕酮預(yù)防短宮頸發(fā)生早產(chǎn)的薈萃分析結(jié)果顯示[10]：①單胎短宮頸陰道應(yīng)用孕激素可降低33周前早產(chǎn)風(fēng)險(RR:0.62,95%CI 0.47~0.81 高級別證據(jù))；②應(yīng)用孕激素可明顯減少新生兒死亡率、呼吸窘迫發(fā)生率、低出生體重率及NICU住院率；③孕激素不增加母體不良事件發(fā)生；④隨訪至2歲,孕激素組和對照組后代的先天畸形、嚴重神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常等無明顯差異。北大醫(yī)院研究了孕酮對CL為10~20mm的單胎初產(chǎn)婦在33周前的自發(fā)性早產(chǎn)率的影響，數(shù)據(jù)顯示應(yīng)用孕酮有顯著療效（9.5% vs 45.5%，P=0.02）[2]。 六、小結(jié) 宮頸環(huán)扎—YES or NO？ 綜上所述，對于不同情況的短宮頸孕婦，其診斷及處理的原則是不同的。因此我們在臨床工作中，應(yīng)進行個體化的診治，這樣才能給短宮頸孕婦帶來更大的臨床獲益。 參考文獻： 1.Schoen C, Tabbah S, Iams J D, et al. 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American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2017, 218(2): 161-180. 專家簡介： 時春艷，主任醫(yī)師，教授。 1989年畢業(yè)于北京醫(yī)科大學(xué)（現(xiàn)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部），1997年獲得德國LUEBECK醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科博士學(xué)位，博士課題是“胎兒心臟的超聲研究”。1997年回國后在北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科從事產(chǎn)科學(xué)的臨床、教學(xué)和科研工作?，F(xiàn)任北京醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科主任醫(yī)師、教授。中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會學(xué)術(shù)秘書，中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會產(chǎn)科學(xué)組委員及秘書。北京市產(chǎn)前診斷專家組成員。中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志等雜志的編委。發(fā)表學(xué)術(shù)論文70余篇，參加多部教科書等專業(yè)書籍的編寫，主（副）編和翻譯5部產(chǎn)科專著。 致力于晚期流產(chǎn)和早產(chǎn)的診治及相關(guān)研究及胎兒畸形的超聲診斷。在臨床方面對各種高危妊娠的識別和處理具有豐富的臨床經(jīng)驗，擅長診斷和處理各種難產(chǎn)和危重孕產(chǎn)婦的診治、早產(chǎn)及各種高危妊娠。結(jié)合臨床實踐做了很多有價值的研究，比如妊娠期糖尿病領(lǐng)域的大樣本診斷研究，早產(chǎn)的預(yù)測研究和B族溶血性鏈球菌的母胎感染的防治研究等，在產(chǎn)科超聲診斷方面重點進行了胎兒畸形、胎兒體重測量方面的研究，建立超聲預(yù)測胎兒體重和診斷巨大兒的方法被國內(nèi)同道廣泛應(yīng)用，率先在國內(nèi)開展了宮頸長度預(yù)測早產(chǎn)的研究和基于超聲診斷宮頸機能不全的宮頸環(huán)扎術(shù)的手術(shù)治療。 聲明：本文為婦產(chǎn)科在線獨家采編，