重癥肌無力（MyastheniaGravis,MG）是一種慢性自身免疫性疾病，主要影響神經肌肉接頭處的傳遞功能，導致肌肉無力和疲勞。MG的病理特征主要包括神經肌肉接頭處乙酰膽堿受體（AChR）和肌肉特異性激酶（MuSK）的抗體攻擊。MuSK陽性重癥肌無力（MuSK-MG）是一種較為罕見的MG亞型，其特點是病人的體內主要存在IgG4類MuSK抗體；其與AChR抗體陽性MG在發(fā)表機制上的區(qū)別，也導致了有區(qū)別的臨床治療手段。希臘和美國學者共同在FrontImmunol發(fā)表了題為“ImmunotherapiesinMuSK-positiveMyastheniaGravis;anIgG4antibody-mediateddisease”的文章，對新型免疫療法突飛猛進的背景下，針對MuSK-MG的治療特點。我們結合這篇綜述，以及針對MuSK-MG的最新研究進展做了簡述，以供各位同仁借鑒。1，MuSK-MG的病理機制A，MuSK抗體的作用機制：MuSK抗體主要通過干擾MuSK與其共受體LRP4的相互作用來發(fā)揮致病作用，導致乙酰膽堿受體的聚集和信號傳導受阻。IgG4類抗體不能激活補體系統(tǒng)，但其高親和力和單價功能特性使其在干擾MuSK蛋白相互作用方面具有高度致病性。B，B細胞在MuSK-MG中的作用：研究發(fā)現，B細胞特別是記憶B細胞和漿母細胞在MuSK-MG的病理機制中起重要作用。由于這個病理機制特點，Rituximab（一種抗CD20單克隆抗體）治療顯示出顯著的臨床效果，主要通過消耗短命漿母細胞來減少致病性抗體。2，MuSK-MG的臨床特征A，臨床表現：MuSK-MG患者通常表現為局部肌肉無力，特別是面部、咽喉部和頸部肌肉?；颊呖赡艹霈F下頜肌無力、吞咽困難、言語障礙、復視和眼瞼下垂。B，疾病診斷：通過血清抗體檢測（主要是MuSK抗體）和電生理學檢查（如重復神經刺激和單纖維肌電圖）進行診斷。MuSK-MG患者的重復神經刺激試驗在面部和近端肌肉中的敏感性較高。3，治療策略A，始發(fā)/復發(fā)期治療：類固醇是MuSK-MG的標準治療方法，但約15%的患者對高劑量類固醇反應不佳，表現為難治性疾病。膽堿酯酶抑制劑對MuSK-MG患者的效果較差，且常引起副作用。膽堿酯酶抑制劑，對MuSK抗體陽性重癥肌無力無效B，慢性期治療：非甾體類免疫抑制劑（如硫唑嘌呤、環(huán)孢素和霉酚酸酯）在MuSK-MG中的效果較差。Rituximab顯示出顯著的臨床效果，可顯著減少MuSK抗體滴度，主要通過消耗CD20陽性的B細胞和漿母細胞。C，新型治療：新型治療方法包括靶向B細胞的單克隆抗體、針對B細胞成熟過程中的關鍵分子的藥物以及針對新生Fc受體（FcRn）的藥物。MuSK-MG主要由IgG4抗體介導，IgG4抗體不激活補體，因此補體在MuSK-MG中的作用較??；補體抑制劑在MuSK-MG中的效果有限。嵌合抗體受體T細胞（CAAR-T）療法是一種新興的精準醫(yī)學方法，能夠特異性地靶向產生致病性抗體的B細胞。NatBiotechnol：MuSK-CAART療法大幅降低抗MuSKIgG，而未影響B(tài)細胞或總IgG水平4，未來展望未來的研究應繼續(xù)探索MuSK-MG的具體病理機制，特別是B細胞和T細胞在疾病進展中的作用。新型免疫治療方法的開發(fā)和臨床試驗將有助于提高治療效果和患者預后。小結：MuSK陽性重癥肌無力是一種由IgG4類抗體介導的自身免疫性疾病，主要影響神經肌肉接頭的功能；由此，其治療上的特點包括：膽堿酯酶抑制劑治療MuSK-MG無效；補體抑制劑治療MuSK-MG無效；利妥昔單抗等針對B細胞的治療藥物效果更為顯著；嵌合抗體受體T細胞（CAAR-T）療法能夠特異性靶向產生致病性抗體的B細胞，對于治療MuSK-MG有良好的前景。深入研究其病理機制和開發(fā)新型免疫治療方法，可以顯著改善患者的預后。期待更多類似高質量研究，給患者帶來更優(yōu)的臨床診療策略。

2024年6月15是“重癥肌無力關愛日”今年的主題是“力挺生命,愛護未來”作為一種罕見病，該病具有可逆性，需早診斷早治療才能讓更多患者達到臨床緩解，回歸正常生活。今天，讓我們一起來了解重癥肌無力，探索這個疾病的治療方案。重癥肌無力到底是什么??？重癥肌無力（英文名MyastheniaGravis，簡稱MG）是一種神經-肌肉接頭突觸后膜上乙酰膽堿受體（AchR）減少而導致信號傳遞障礙的罕見慢性自身免疫性疾病，也就是神經到肌肉之間的“信號傳遞艙”出現故障了。重癥肌無力的確切病因尚未明確，可能與遺傳、環(huán)境因素、胸腺增生或胸腺瘤以及病毒感染等多種因素相關。部分或全身肌肉無力、易疲勞、活動后癥狀加重、治療或者休息后癥狀減輕是其主要表現，患者的肌無力癥狀通常于晨起或休息后減輕，傍晚或勞累后加重，這種現象被稱為“晨輕暮重”。重癥肌無力的藥物治療膽堿酯酶抑制劑一線治療藥物，用于改善臨床癥狀，但癥狀減輕不等于病情改善，尤其是剛剛開始使用時出現癥狀減輕不意味病情真的改善了，常用藥物有溴吡斯的明片。用藥注意：可能引起惡心、流涎、腹痛腹瀉、心動過緩及出汗增多等，應從小劑量漸增，依據癥狀控制情況調整劑量。妊娠期使用溴吡斯的明是安全有效的。糖皮質激素也就是我們常說的激素，是治療重癥肌無力的一線藥物，常用藥物為醋酸潑尼松、甲潑尼龍，它通過抑制免疫反應來改善癥狀，有助于減緩病情進展。用藥注意：使用糖皮質激素期間必須嚴密觀察病情變化，需注意可引起癥狀一過性加重或誘發(fā)肌無力危象。長期服用糖皮質激素可引起、體重增加、向心性肥胖、血壓升高、血糖升高、內分泌功能紊亂、骨質疏松、股骨頭壞死、消化道癥狀等，應引起高度重視。長期用藥的患者過快減量或擅自停用激素，可能會出現“反跳現象”，導致病情復發(fā)或加重。因此在用藥期間，除了劑量不能擅自減停以外，還需定期監(jiān)測血壓、血糖、體重變化，服用必要的不良反應預防性藥物，如補鈣、補鉀、胃粘膜保護劑等。非激素類免疫抑制劑抗體陽性的重癥肌無力患者往往需要接受長程免疫抑制藥物治療，如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、他克莫司等?？诜庖咭种苿┳鳛樘瞧べ|激素耐受、抵抗或禁忌時重要的補充或替代，在重癥肌無力的免疫抑制治療中起到了關鍵的作用。然而由于口服免疫抑制劑可能導致的藥物不良反應及藥物監(jiān)測注意事項的明顯差異，服用不同免疫抑制劑時復診所需注意事項存在顯著的差異。用藥注意：服用硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯期間需定期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能等指標，服用他克莫司期間需定期檢測他克莫司血藥濃度以及腎功能、血糖、血脂、肝功能、血常規(guī)等指標，評估藥物不良反應。此外，建議檢測淋巴細胞亞群、CD20、免疫球蛋白等免疫指標以及重癥肌無力相關抗體，通過定期檢測相關指標有助于指導免疫抑制劑的劑量調整。靜脈注射免疫球蛋白即人丙種球蛋白，其中含有多種抗體，可以中和自身抗體、調節(jié)免疫功能。靜注免疫球蛋白可在AchR的位點上取代AchR抗體而保護AchR免遭抗體攻擊害，大劑量免疫球蛋白的靜脈輸入還可抑制AchR抗體的合成，改善神經-肌肉接頭功能。然而，免疫球蛋白屬于血液制品，價格昂貴，可能存在輸注后過敏、發(fā)熱等情況。此外，肌肉特異性酪氨酸激酶（MUSK）等抗體介導的重癥肌無力患者往往對靜脈注射免疫球蛋白治療效果不佳，因而使用前需對患者進行充分評估。免疫靶向藥物重癥肌無力的免疫靶向藥物特點：能夠快速、顯著、持續(xù)改善臨床癥狀；具有良好的耐受性及安全性；可減少糖皮質激素的用量。包括靶向FcRn的艾加莫德，補體抑制劑依庫珠單抗等，靶向B細胞的利妥昔單抗、貝利木單抗等，還包括IL-6受體拮抗劑（薩特立珠單抗、托珠單抗等），靶向BAFF/APRIL（泰它西普），蛋白酶體抑制劑（司庫奇尤單抗、硼替佐米等）以及靶向漿細胞藥物等。重癥肌無力的非藥物治療血漿置換當患者的癥狀出現明顯波動或發(fā)展至重癥肌無力危象時，血漿置換療法可以快速清除體內的致病抗體及免疫復合物等致病性大分子物質，幫助快速緩解癥狀而度過危險期，是急性期治療的一線推薦方法，適用于不同抗體類型的重癥肌無力患者。具體包括單純血漿置換療法（PE）、雙重濾過血漿置換（DFPP）、免疫吸附療法（IA又稱為血漿吸附療法）。仁濟醫(yī)院神經內科配備多功能血液凈化儀及獨立的免疫治療室，科室開展的雙重濾過血漿置換（DFPP）治療技術應用于重癥肌無力、視神經脊髓炎譜系病等神經免疫性疾病，已累計完成1200余人次臨床治療。胸腺手術有胸腺瘤或者胸腺增生的病人，可通過外科評估后手術切除胸腺組織，緩解癥狀，同時有助于激素等免疫抑制劑的減量。重癥肌無力患者需注意事項注意休息，勞逸結合，注意情緒調節(jié)，避免感染。禁用或慎用的藥物：氨基糖苷類抗生素（如慶大霉素、鏈霉素）、嗎啡、安定、苯巴比妥、普萘洛爾等藥物。重癥肌無力藥物調整：激素及非激素類的免疫制劑需在醫(yī)師指導下緩慢減藥，勿自行停藥，過快減量存在疾病復發(fā)風險。服用免疫抑制劑期間，需定期檢測藥物不良反應。重癥肌無力是被神經科醫(yī)生稱為能“躺著進來、走著出去的”疾病之一，具有良好的可治性，總體預后好，癥狀可恢復，不易留下殘疾。即使肌無力危象出現呼吸衰竭需呼吸機輔助通氣，經過積極搶救大部分可恢復自主呼吸和順利脫機拔管。文字：萬文斌編輯、審校：高麗圖片源自網絡本期科普官萬文斌上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經內科主治醫(yī)師，醫(yī)學博士■主要從事重癥肌無力、視神經脊髓炎譜系疾病等神經免疫疾病及血漿置換治療技術的臨床應用，腦血管病及頭暈頭痛等神經系統(tǒng)疾病診治。承擔國家自然科學基金項目1項，國家重點研發(fā)計劃“干細胞及轉化研究”重點專項項目總聯系人，中國老年醫(yī)學學會神經醫(yī)學分會青委，以第一或通訊作者發(fā)表SCI論文10余篇。肌無力和重癥肌無力專病門診時間：每周四下午，仁濟醫(yī)院（東院區(qū)）