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謝鵬主任醫(yī)師 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 婦瘤放療科 2022年10月，美國放射腫瘤協(xié)會(huì)（ASTRO）推出子宮內(nèi)膜癌放射治療臨床實(shí)踐指南。該指南制定專家共19名，指南覆蓋子宮內(nèi)膜癌的輔助放療、輔助化療、分子分型、放療技術(shù)等多方面問題。核心問題1：輔助放療指征推薦推薦強(qiáng)度證據(jù)級(jí)別1.對(duì)于FIGO分期IA期的1-2級(jí)子宮內(nèi)膜樣癌患者，如果沒有中高危因素，不推薦輔助放療。強(qiáng)烈推薦中等質(zhì)量證據(jù)2.對(duì)于FIGOIB期1-2級(jí)子宮內(nèi)膜樣癌，或存在肌層浸潤的FIGOIA期3級(jí)子宮內(nèi)膜樣癌患者，如果無高危因素,推薦陰道近距離放射治療。強(qiáng)烈推薦中等質(zhì)量證據(jù)3.對(duì)于FIGOIB期1-2級(jí)子宮內(nèi)膜樣癌，或存在肌層浸潤的FIGOIA期3級(jí)子宮內(nèi)膜樣癌患者，如果有高危因素,有條件推薦EBRT。有條件推薦中等質(zhì)量證據(jù)4.對(duì)于FIGOIB期3級(jí)或FIGOII期子宮內(nèi)膜樣癌患者，推薦EBRT。強(qiáng)烈推薦高質(zhì)量證據(jù)5.對(duì)于存在肌層浸潤的FIGOIA期的高危組織學(xué)類型的子宮內(nèi)膜癌患者，有條件推薦陰道近距離放射治療±化療。有條件推薦低質(zhì)量證據(jù)6.對(duì)于FIGO分期IB或II期的高危組織學(xué)類型子宮內(nèi)膜癌患者，有條件推薦EBRT+化療。有條件推薦中等質(zhì)量證據(jù)7.對(duì)于任何組織學(xué)類型的FIGOIII期或IVA期子宮內(nèi)膜癌患者，有條件推薦EBRT+化療以減少局部和區(qū)域復(fù)發(fā)。有條件推薦中等質(zhì)量證據(jù)中危因素包括年齡≥60歲、局灶脈管癌栓。高危因素包括廣泛脈管癌栓，尤其是未行淋巴結(jié)完全分期手術(shù)的患者。高危組織學(xué)類型包括漿液性癌、透明細(xì)胞癌、癌肉瘤、混合組織學(xué)癌、去分化癌或未分化癌。核心問題2：輔助放療技術(shù)、靶區(qū)、劑量分割方案推薦推薦強(qiáng)度證據(jù)等級(jí)1.對(duì)于接受輔助EBRT的子宮內(nèi)膜癌患者，推薦調(diào)強(qiáng)放射治療以減少急性和晚期毒性。強(qiáng)烈推薦中等質(zhì)量證據(jù)2.對(duì)于使用調(diào)強(qiáng)放療進(jìn)行輔助EBRT的子宮內(nèi)膜癌患者，推薦在放療計(jì)劃中使用陰道ITV，同時(shí)每日行IGRT驗(yàn)證。強(qiáng)烈推薦中等質(zhì)量證據(jù)3.對(duì)于接受輔助EBRT的子宮內(nèi)膜癌患者，推薦劑量為4500~5040cGy，180~200cGy/次。強(qiáng)烈推薦中等質(zhì)量證據(jù)4.對(duì)于單獨(dú)接受輔助陰道近距離放射治療的子宮內(nèi)膜癌患者，建議治療陰道近端1/3~1/2(通常為3-5厘米)。強(qiáng)烈推薦中等質(zhì)量證據(jù)5.對(duì)于宮頸間質(zhì)受累和/或陰道切緣不足或陽性的子宮內(nèi)膜癌患者，有條件推薦EBRT后補(bǔ)充陰道近距離放射治療。有條件推薦專家意見核心問題3：Time-C放療計(jì)劃目標(biāo)值——子宮內(nèi)膜癌的輔助治療危及器官理想劑量限制允許劑量限制腸間隙V40≤30%V40≤70%直腸V40≤80%V40＜100%膀胱V45≤35%V45≤70%骨髓V40≤37%V10≤90%V40≤60%V25≤90%核心問題4：全身治療指征推薦推薦強(qiáng)度證據(jù)等級(jí)1.對(duì)于FIGO分期為I-II期的子宮內(nèi)膜樣腺癌患者，不推薦全身治療。強(qiáng)烈推薦高質(zhì)量證據(jù)2.對(duì)于存在肌層浸潤的FIGOI-II期高危組織學(xué)類型子宮內(nèi)膜癌患者，有條件推薦全身治療。有條件推薦中等質(zhì)量證據(jù)3.對(duì)于FIGOIII-IVA期子宮內(nèi)膜癌患者，無論其組織學(xué)類型，推薦輔助全身治療。強(qiáng)烈推薦高質(zhì)量證據(jù)核心問題5：全身治療和放療的先后順序推薦推薦強(qiáng)度證據(jù)質(zhì)量1.對(duì)于接受放療的FIGOIII-IVA期子宮內(nèi)膜癌患者，有條件推薦EBRT同步化療，之后行輔助化療。有條件推薦中等質(zhì)量證據(jù)2.對(duì)于接受放療的FIGOIII-IVA期子宮內(nèi)膜癌患者，有條件推薦化療后序貫放療。有條件推薦專家意見3.對(duì)于接受EBRT和化療的具有高風(fēng)險(xiǎn)組織學(xué)類型的FIGOI-II期子宮內(nèi)膜癌患者，推薦行序貫放化療或同步放化療。強(qiáng)烈推薦中等質(zhì)量證據(jù)4.對(duì)于接受陰道近距離放療和化療的子宮內(nèi)膜癌患者，推薦行序貫放化療或同步放化療。說明：近距離放射治療與化療最好不在同一天進(jìn)行。強(qiáng)烈推薦專家意見核心問題6：基于淋巴結(jié)評(píng)估的輔助放療決策推薦推薦強(qiáng)度證據(jù)質(zhì)量1.對(duì)于子宮內(nèi)膜癌患者，推薦行雙側(cè)前哨淋巴結(jié)活檢，而非標(biāo)準(zhǔn)的盆腔淋巴結(jié)清掃，以準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)亞臨床病灶的同時(shí)降低手術(shù)并發(fā)癥，并指導(dǎo)輔助治療的選擇。強(qiáng)烈推薦中等質(zhì)量證據(jù)2.對(duì)于已接受子宮切除術(shù)但未行盆腔淋巴結(jié)評(píng)估的患者，如存在肌層浸潤并伴有脈管癌栓，或存在深肌層浸潤，有條件推薦再手術(shù)分期或盆腔放療。有條件推薦專家觀點(diǎn)3.對(duì)于已接受子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)評(píng)估的患者，如果淋巴結(jié)存在孤立腫瘤細(xì)胞，有條件推薦根據(jù)子宮原發(fā)灶危險(xiǎn)因素指導(dǎo)輔助治療。有條件推薦低質(zhì)量證據(jù)4.對(duì)于已接受子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)評(píng)估的患者，如存在淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移或大體轉(zhuǎn)移(FIGO分期IIIC)，推薦行輔助治療。強(qiáng)烈推薦高質(zhì)量證據(jù)核心問題7：分子標(biāo)志物對(duì)輔助治療決策的影響推薦推薦強(qiáng)度證據(jù)質(zhì)量1.對(duì)于考慮輔助治療的子宮內(nèi)膜癌患者，建議進(jìn)行分子檢測(cè)。說明：①需要使用免疫組織化學(xué)評(píng)估錯(cuò)配修復(fù)缺陷和TP53基因突變②POLE檢測(cè)可用于識(shí)別超突變腫瘤強(qiáng)烈推薦中等質(zhì)量證據(jù)2.對(duì)于存在肌層浸潤的FIGOIA-IIIC2期TP53突變子宮內(nèi)膜癌患者，有條件推薦化療和放療。有條件推薦低質(zhì)量證據(jù)3.對(duì)于FIGO分期IB-IIIC2期存在錯(cuò)配修復(fù)缺陷的子宮內(nèi)膜癌患者，有條件推薦放療不聯(lián)合化療。有條件推薦低質(zhì)量證據(jù)4.對(duì)于FIGOIB-IIIC2期POLE突變患者，有條件推薦放療不聯(lián)合化療。有條件推薦低質(zhì)量證據(jù)2022年12月30日
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2022年11月25日53
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張程舉醫(yī)師 川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科 在我國，子宮頸癌是發(fā)病率最高的女性生殖道惡性腫瘤。絕大部分子宮頸癌的發(fā)生與高危型人乳頭瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）持續(xù)感染相關(guān)，但也有少數(shù)與HPV感染無關(guān)，主要是部分子宮頸腺癌。因此，國際子宮頸腺癌標(biāo)準(zhǔn)和分類（InternationalEndocervicalAdenocarcinomaCriteriaandClassification，IECC）將子宮頸腺癌分為HPV相關(guān)型和非HPV相關(guān)型2大類［1-2］。隨著HPV疫苗（一級(jí)預(yù)防）和子宮頸癌篩查（二級(jí)預(yù)防）的普及，HPV相關(guān)型子宮頸癌的發(fā)生率勢(shì)必會(huì)大幅度降低，非HPV相關(guān)型子宮頸癌的比例將逐漸升高［3］，而后者有著獨(dú)特的流行病學(xué)、臨床與病理學(xué)和分子遺傳學(xué)特征，惡性程度高、預(yù)后差，且易漏診、誤診，其危害不容忽視，須引起重視。子宮頸胃型腺癌（gastric-typeendocervicaladenocarcinoma，G-EAC）是非HPV相關(guān)型子宮頸腺癌中最常見的類型［4］，也是僅次于普通型子宮頸腺癌（usual-typeendocervicaladenocarcinomas，UEA）的第2種常見的子宮頸原發(fā)腺癌，是一種具有胃型分化的黏液腺癌，有著類似幽門腺上皮的形態(tài)學(xué)特征。G-EAC發(fā)生與高危型HPV感染無關(guān)，臨床表現(xiàn)極不典型，病灶隱匿致取材困難，篩查及活檢陽性率低，加之病理學(xué)形態(tài)特征與良性病變相似，而生物學(xué)特性卻呈高度惡性行為，給確診帶來了極大挑戰(zhàn)，術(shù)前診斷率低，易被漏診、誤診，從而延誤治療，嚴(yán)重影響患者預(yù)后［5］。因此，非常有必要組織國內(nèi)專家，制定G-EAC臨床診治的中國專家共識(shí)以指導(dǎo)臨床工作。1?G-EAC命名演變與前驅(qū)病變1.1???命名演變????早在1870年，德國婦科病理學(xué)家vovGusserow首次報(bào)道了1種鏡下含有黏液且分化好的腺體在子宮頸間質(zhì)呈浸潤性生長的特殊子宮頸腫瘤，將其命名為子宮頸惡性腺瘤（adenomamalignum，AM），后來在臨床與病理學(xué)的廣泛使用中發(fā)現(xiàn)對(duì)這一病變的本質(zhì)并不十分清楚，致使很多子宮頸良性腺性疾病被誤診為AM。McKelvey和Goodlin在1963年首次報(bào)道了AM的侵襲性生物學(xué)行為特點(diǎn)。而在1975年，Silverberg和Hurt首次提出了微偏腺癌（minimaldeviationadenocarcinoma，MDA）這一術(shù)語。1983年，Kaku和Enjoji提出AM本質(zhì)上是一種分化良好的子宮頸腺癌。1989年，Gilks等［6］在對(duì)26例患者的臨床病理和免疫組化特征分析后，將AM正式命名為MDA，也就是說，AM與MDA其實(shí)是同義詞。2007年，日本學(xué)者Kojima等［7］正式提出了子宮頸胃型腺癌這一病理學(xué)專業(yè)術(shù)語，并且認(rèn)為MDA是其分化譜系中的高分化形式。2014年《WHO女性生殖器官腫瘤分類（第4版）》中［8］G-EAC取代了既往的子宮頸MDA作為子宮頸黏液腺癌的一種特殊類型，也是預(yù)后最差的1種類型。2020年9月發(fā)布的《WHO女性生殖器官腫瘤分類（第5版）》中繼續(xù)沿用G-EAC［9］。G-EAC的發(fā)生率具有明顯的地域分布差異，在歐美國家子宮頸腺癌中占比約為10%［1］，我國占比約16%［10］，而在日本占比高達(dá)25%［2］。1.2???前驅(qū)病變???G-EAC的發(fā)生與高危型HPV感染無關(guān)。IECC采用先進(jìn)的細(xì)胞學(xué)RNAscope診斷系統(tǒng)進(jìn)行HPV原位雜交檢測(cè)，RNAscope探針涵蓋了針對(duì)E6、E7mRNA的18種高危型HPV亞型，只要在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)中檢測(cè)出陽性信號(hào)則判讀為HPV陽性，該方法檢測(cè)的所有G-EAC均為HPV陰性［1］。前驅(qū)病變對(duì)于癌癥預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要。G-EAC的前驅(qū)病變包括葉狀子宮頸腺體增生（lobularendocervicalglandularhyperplasia，LEGH）、非典型LEGH、子宮頸胃型原位腺癌，后兩者存在共同的遺傳學(xué)特征，如1p缺失、3q獲得。此外，G-EAC也與黑斑息肉綜合征（Peutz-Jegherssyndrome，PJS）密切相關(guān)［11-12］。G-EAC患者中約10%合并有PJS，可能與STK11基因突變有關(guān)［13］。PJS是一種常染色體顯性遺傳性疾病，表現(xiàn)為皮膚、黏膜的黑色素沉著以及多發(fā)的消化道錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉，其發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通人群，易合并多器官、多系統(tǒng)的腫瘤是PJS的重要特點(diǎn)［13］。與PJS相關(guān)的女性生殖道腫瘤包括卵巢黏液性腫瘤、G-EAC、卵巢環(huán)狀小管性索腫瘤、子宮內(nèi)膜癌等［13-14］。專家共識(shí)推薦：須重視G-EAC的前驅(qū)病變管理，存在PJS者自18歲開始每年行婦科檢查、婦科超聲檢查和子宮頸脫落細(xì)胞學(xué)檢查（有性生活史者）［14］；G-EAC者可能合并PJS，建議行相關(guān)分子生物學(xué)指標(biāo)檢測(cè)及遺傳咨詢。2?病理學(xué)特征G-EAC侵襲性強(qiáng)，形態(tài)學(xué)變異譜較廣。很多G-EAC在鏡下的形態(tài)學(xué)特征頗具“良性”形態(tài)，易被誤診為良性病變。因此，常需結(jié)合免疫組化檢測(cè)等技術(shù)來幫助診斷。2.1???巨檢特征???子宮頸肥大、光滑，可呈“桶狀”子宮頸，也可僅表現(xiàn)為外生型腫物，如菜花狀、質(zhì)硬結(jié)節(jié)狀等。切面呈黃色或灰白色，典型病例切面呈蜂窩狀改變，密布大小不等富含黏液的多個(gè)囊泡，直徑0.5～1.0cm［5］。腫物可向下累及陰道壁，向上累及子宮體。2.2???形態(tài)學(xué)特征???G-EAC的異質(zhì)性致使其病理形態(tài)學(xué)多樣化，多呈腺管樣排列。G-EAC形態(tài)學(xué)最顯著的特征是2007年Kojima等［7］提出的：腫瘤細(xì)胞邊界清楚，胞質(zhì)呈豐富的黏液性，透亮或淡嗜酸性。分化好的G-EAC，腺體可與正?；蛄夹宰訉m頸腺體高度類似，而幾乎無任何顯著的細(xì)胞或結(jié)構(gòu)異型性。但是單純的高分化G-EAC（MDA）非常罕見，多數(shù)G-EAC中都同時(shí)存在該疾病譜的各種組織學(xué)形態(tài)［7］。分化差的G-EAC，細(xì)胞異型性明顯，細(xì)胞核呈空泡狀，核膜增厚，可見小核仁。IECC將G-EAC定義為腫瘤細(xì)胞具有豐富的透明、泡沫狀或淡嗜酸性的胞質(zhì)，總體上，細(xì)胞核漿比例低，腫瘤細(xì)胞雜亂無章地分布于腺體的基底部。不伴有或具有有限的HPV相關(guān)性腺癌的組織學(xué)特征（胞質(zhì)頂端出現(xiàn)核分裂象和凋亡小體）。有時(shí)可以見到杯狀細(xì)胞分化和神經(jīng)內(nèi)分泌樣嗜酸性顆粒狀胞質(zhì)。2019年，Pirog等［15］將G-EAC的病理學(xué)特征描述進(jìn)行了擴(kuò)展：可表現(xiàn)為由較小的、立方狀的細(xì)胞或扁平的細(xì)胞構(gòu)成的腺體，呈乳頭狀生長，杯狀細(xì)胞夾雜其中，出現(xiàn)濃稠嗜酸性，明顯的泡沫狀胞質(zhì)為特征；胃型分化的腺體呈單管狀，分布于間質(zhì)；腺體大小不等，腺腔成角或擴(kuò)張狀；腺體的細(xì)胞具備上述Kojima的3條標(biāo)準(zhǔn)，細(xì)胞核有輕-中度的異型性，可出現(xiàn)小核仁，病理性核分裂象和壞死較少；周圍的間質(zhì)呈不同程度的促纖維間質(zhì)反應(yīng)。盡管如此，某些高分化的G-EAC在子宮頸活檢標(biāo)本中，仍難以與正常子宮頸腺體鑒別（細(xì)胞異型性較小，且活檢標(biāo)本中無法評(píng)估深部浸潤這一特征性指標(biāo)），這也是導(dǎo)致漏診的主要原因。總的來說，G-EAC形態(tài)學(xué)譜系變化較廣，可從異型性極小的高分化G-EAC（MDA）到重度異型性的G-EAC。G-EAC常見明顯的腫瘤局部浸潤，包括累及子宮體、子宮頸管全周、深肌層甚至達(dá)漿膜層、宮旁以及淋巴脈管間隙受侵（lymph-vascularspaceinvasion，LVSI）、嗜神經(jīng)侵襲（perineuralinvasion，PNI）等［5］。專家共識(shí)推薦：形態(tài)學(xué)是診斷G-EAC的基礎(chǔ)，G-EAC的形態(tài)學(xué)特征為腫瘤細(xì)胞具有大量透明、泡沫狀或淡嗜酸性胞質(zhì)，清晰的細(xì)胞邊界；一般核漿比低，細(xì)胞核不規(guī)則分布于腺體基底部。HPV相關(guān)型腺癌的特征缺失或極少。當(dāng)子宮頸增生腺體侵犯子宮頸深度超過正常腺體深度8mm以上時(shí)，或在淋巴管、血管、神經(jīng)周圍伴有異常腺體成分時(shí)，要警惕G-EAC的可能［16］，病理醫(yī)師應(yīng)及時(shí)與臨床醫(yī)師溝通，進(jìn)一步詳細(xì)了解病情，并適當(dāng)聯(lián)合免疫組化檢測(cè)等幫助鑒別診斷，最大限度地避免漏診和誤診。即使是高分化的G-EAC，也具有明顯的侵襲性生物學(xué)行為，目前不建議對(duì)G-EAC進(jìn)行腫瘤組織學(xué)分級(jí)。2.3???免疫組化特征????（1）MUC6和HIK1083是經(jīng)典的胃型黏液的免疫標(biāo)志物［7，17］，可用于G-EAC及其譜系病變的診斷。其中，MUC6陽性率較高，但特異度較低，亦可見于原發(fā)于其他部位的腺癌；HIK083的特異度較高，可識(shí)別胃幽門腺黏蛋白，兩者聯(lián)合檢測(cè)的準(zhǔn)確性更高。（2）p16在UEA中多為彌漫強(qiáng)陽性，而在G-EAC中一般呈陰性或局灶陽性。但約有8.5%的患者可表現(xiàn)為p16彌漫強(qiáng)陽性［2，15，18-20］，類似于HPV相關(guān)型腺癌。因此，不能單純依賴p16免疫組織化學(xué)染色結(jié)果來評(píng)估子宮頸腺癌的HPV感染狀態(tài)，需要結(jié)合病理形態(tài)學(xué)以及HPV檢測(cè)（必要時(shí)聯(lián)合HPVRNAScope）結(jié)果分析。（3）約50%的患者出現(xiàn)p53突變型表達(dá)［21］。（4）雌、孕激素受體（ER、PR）、配對(duì)核基因2蛋白（PAX2）多為陰性。（5）CK7、CA125、CA19-9、HNF1β、CAⅨ、CDX2、CK20、PAX8和CEA多呈局灶陽性、或彌漫陽性，其中PAX868%～80%陽性，可鑒別原發(fā)于胰膽管的腫瘤［22］。（6）Ki67增殖指數(shù)偏低，通常＜40%。（7）PAS染色顯示粉染黏液，也有一定輔助評(píng)估價(jià)值。G-EAC的免疫表型復(fù)雜、多變，病理診斷時(shí)需要結(jié)合形態(tài)學(xué)綜合判斷。專家共識(shí)推薦：免疫組化染色是診斷該病的重要輔助手段，聯(lián)合使用MUC-6、HIK083、p16、p53、ER、PR、CDX2、CK20、PAX8等免疫組化指標(biāo)有助于診斷與鑒別診斷；必要時(shí)可行HPVRNAscope檢測(cè)，UEA一般為HPV陽性，而G-EAC為HPV陰性［1］。2.4???分子遺傳學(xué)特征???研究顯示，G-EAC具有與胃癌、胰膽管癌類似的形態(tài)學(xué)特征，提示了其可能與這兩者具有相似的遺傳學(xué)特征。有研究對(duì)21例G-EAC患者采用二代測(cè)序的方法檢測(cè)了94個(gè)癌癥相關(guān)基因，共檢測(cè)出54個(gè)非同義體系突變，最常見的突變基因是TP53，其次有STK11、HLA-B、PTPRS、FGFR4、GNAS、BRCA2等，這些突變基因主要是細(xì)胞周期相關(guān)，參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、DNA損傷修復(fù)、上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）等［4］。胃腸腺癌與G-EAC的基因特征相似，TP53也是常見的突變基因（約50%），并且也有KMT2D、ERBB3和RNF43突變，這些相似的遺傳特征可能是了解G-EAC獨(dú)特之處的線索。但胰膽管癌的常見突變基因如KRAS、SMAD4、CDKN2，在G-EAC中較少發(fā)生突變，這表明胰膽管癌與G-EAC雖在組織學(xué)上相似，在遺傳學(xué)上卻截然不同。而較常見EMT相關(guān)基因的突變提示，EMT相關(guān)通路可能在腫瘤的擴(kuò)散和耐藥的發(fā)生中發(fā)揮了一定作用。3?臨床特征G-EAC的發(fā)病中位年齡為49歲（37～84歲），確診時(shí)絕大多數(shù)患者處于進(jìn)展期（Ⅱ～Ⅳ期），易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，如淋巴結(jié)、卵巢、盆腹腔其他器官、腹膜播散等［23-24］，卵巢是最常發(fā)生轉(zhuǎn)移的器官［5］。3.1???癥狀不典型???G-EAC癥狀較為多樣性，且不典型。常見陰道黏液樣或水樣流液、盆腹腔包塊等，少數(shù)以腹部不適、下腹痛為首發(fā)癥狀。而一般子宮頸癌的常見癥狀，如接觸性陰道流血、陰道不規(guī)則流血相對(duì)少見。晚期患者除貧血、惡病質(zhì)表現(xiàn)以外，根據(jù)病變累及的范圍不同可出現(xiàn)相應(yīng)的繼發(fā)癥狀。當(dāng)發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移病變時(shí)，臨床可表現(xiàn)為腹脹、盆腔包塊、腹水等卵巢癌表現(xiàn)而易被誤診。3.2???體征非特異???早期G-EAC常無子宮頸癌的特異性體征，子宮頸外口多呈光滑或糜爛狀，子宮頸肥大，病灶多位于子宮頸管中上部，形成所謂的“桶狀”子宮頸，而無肉眼可見的外生性病灶［3，5，15-16，24］。少數(shù)患者子宮頸可為菜花狀或質(zhì)硬結(jié)節(jié)狀外觀［5］。發(fā)生卵巢及盆腹腔轉(zhuǎn)移者，可有盆腹腔腫塊的體征，且腫塊多呈囊性或囊實(shí)性，酷似卵巢癌的體征［5］。專家共識(shí)推薦：G-EAC臨床表現(xiàn)不典型，主要癥狀為陰道流液；子宮頸外觀肥大、光滑多見，病變常隱匿于子宮頸管中。常發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)與卵巢癌相似的臨床表現(xiàn)。因此，對(duì)表現(xiàn)為陰道流液或伴有盆腔包塊的患者，應(yīng)警惕G-EAC的可能。4?診斷與鑒別診斷4.1???診斷???G-EAC以病理學(xué)診斷為確診依據(jù)，必要時(shí)需結(jié)合免疫組化檢測(cè)，對(duì)該病的診斷與鑒別診斷具有一定作用。G-EAC易被誤診，據(jù)報(bào)道誤診率可高達(dá)34%，分析可能與以下原因有關(guān)：（1）缺乏典型的臨床表現(xiàn)，陰道流液為其最常見的癥狀，容易誤診為一般炎癥性疾病。（2）篩查時(shí)高危型HPV檢測(cè)為陰性。（3）早期患者的子宮頸外觀多正常，病灶隱藏于子宮頸管中上部，常規(guī)篩查取材不準(zhǔn)或困難，加之該病細(xì)胞學(xué)呈輕微異型性改變以及對(duì)其認(rèn)識(shí)不足等，導(dǎo)致子宮頸脫落細(xì)胞學(xué)檢查和子宮頸活檢的陽性率都較低。（4）由于高危型HPV檢測(cè)為陰性，子宮頸細(xì)胞學(xué)異常者也少，患者需行陰道鏡檢查和（或）子宮頸活檢的概率相對(duì)較低。（5）組織形態(tài)學(xué)特征看似溫和，異型性不明顯，病理診斷難以與良性疾病區(qū)分［3］。由此可見，常規(guī)的子宮頸癌篩查方法與策略已不能滿足對(duì)該病的臨床診斷需求，致使G-EAC的術(shù)前診斷率低，臨床醫(yī)師和病理醫(yī)師都應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)與警惕性，有助于減少漏診、誤診，提高診斷的準(zhǔn)確率。需要特別注意的是：（1）在臨床對(duì)子宮頸癌的篩查中，對(duì)有長期陰道流液的患者應(yīng)給予高度重視，因?yàn)镚-EAC患者的高危型HPV檢測(cè)通常為陰性，常規(guī)的子宮頸脫落細(xì)胞學(xué)檢查陽性率低，僅約28%［5］，此種情況下，患者轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查的概率極低，即使轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查、子宮頸活檢的診斷率一般也較低，為30%～40%，而多點(diǎn)多次活檢、診斷性刮宮、子宮頸錐形切除術(shù)也僅可將診斷率提升至50%左右［5，25］。（2）G-EAC可有腫瘤標(biāo)志物的升高，約1/2以上的G-EAC患者存在血清糖類抗原（carbohydrateantigen，CA）19-9升高、約1/3有血清CA125升高，而CA125的升高多提示存在盆腹腔轉(zhuǎn)移［5，26］。（3）影像學(xué)檢查方面，盆腔MRI具有一定的診斷特異性，可以幫助鑒別如LEGH、G-EAC等胃型黏液性病變與子宮頸腺囊腫（納氏囊腫）等非胃型黏液性病變。胃型黏液性病變的MRI特征：病灶通常位于子宮頸管中上段，可表現(xiàn)出特異性的“宇宙征”（cosmospattern），即中央為較小的囊性或?qū)嵭圆≡?，周圍包繞著較大的囊腫，尤其是T1WI序列上呈低信號(hào)，T2WI序列上呈高信號(hào)時(shí)［27-28］。女性生殖道2個(gè)及以上的部位同時(shí)存在黏液性病變，稱之為生殖道同期發(fā)生的黏液上皮化生與腫瘤（synchronousmucinousmetlasiaandneoplasiaofthefemalegenitaltract，SMMN-FGT），此病變具有胃型分化的特點(diǎn)［29-30］。故當(dāng)存在子宮頸胃型黏液性病變時(shí)，應(yīng)警惕SMMN-FGT的可能，注意排查其他部位，如進(jìn)一步行盆腹腔影像學(xué)檢查，必要時(shí)行診斷性刮宮，但有時(shí)難以鑒別SMMN-FGT與轉(zhuǎn)移性病變［16］。4.2???鑒別診斷????G-EAC應(yīng)注意與以下情況鑒別：（1）正常子宮頸：腺體呈分支狀，可因受炎癥等刺激而出現(xiàn)相應(yīng)變化，但并不會(huì)有G-EAC的胃型分化特征和小葉狀結(jié)構(gòu)。（2）子宮頸良性腺性病變：可出現(xiàn)胃型分化的腺體，但不會(huì)有細(xì)胞核異型性及核分裂。（3）胃型原位腺癌：無間質(zhì)浸潤。（4）UEA：多伴有高危型HPV感染，腫瘤細(xì)胞的核異型性通常會(huì)更加明顯，并且不會(huì)出現(xiàn)胃型分化的腺體。因此，p16、PAS染色、HIKl083及HPVRNAscope將有助于鑒別診斷。（5）轉(zhuǎn)移性腺癌：通常會(huì)有原發(fā)腫瘤相應(yīng)的癥狀和體征，并且缺乏胃型分化的特征，形態(tài)學(xué)特征與原發(fā)部位腫瘤相似，需借助免疫組化加以鑒別。G-EAC可表現(xiàn)為高分化黏液性腺癌，因此，其組織形態(tài)學(xué)上常類似于胃腸道或卵巢、子宮內(nèi)膜來源的高分化黏液腺癌。聯(lián)合PAX8有助于G-EAC的診斷，胃腸道腫瘤的PAX8常呈陰性，而女性生殖系統(tǒng)來源的腫瘤常為彌漫陽性，但米勒管來源的低分化腺癌可出現(xiàn)PAX8減弱，甚至失表達(dá)的情況。因此，當(dāng)PAX8陰性時(shí)，有必要根據(jù)患者具體情況，進(jìn)一步檢查尋找腫瘤原發(fā)部位，如胃腸道、胰膽管等。專家共識(shí)推薦：病理學(xué)是診斷G-EAC的金標(biāo)準(zhǔn)。臨床診斷時(shí)應(yīng)聚焦子宮頸活檢取材時(shí)機(jī)與準(zhǔn)確性的把握。對(duì)于子宮頸肥大和（或）“桶狀”子宮頸且伴有陰道流液、陰道不規(guī)則流血者，或伴有陰道流液或陰道不規(guī)則流血的盆腔包塊者，應(yīng)警惕G-EAC的可能。加強(qiáng)子宮頸脫落細(xì)胞學(xué)取材，結(jié)合腫瘤標(biāo)志物，并行盆腔MRI，注意了解子宮頸局部情況、排查SMMN-FGT，適時(shí)行多次多點(diǎn)深部活檢（必要時(shí)超聲引導(dǎo)下）、子宮頸管搔刮術(shù)、甚至行子宮頸錐形切除術(shù)。對(duì)于接受手術(shù)治療的患者，術(shù)中應(yīng)全面仔細(xì)探查，包括整個(gè)盆腹腔、特別是子宮頸管，檢查離體標(biāo)本時(shí)也應(yīng)注意觀察子宮頸及頸管，如有無蜂窩狀改變，以減少G-EAC的漏診。免疫組化檢測(cè)有助于確診。5?治療由于G-EAC相對(duì)少見，加之認(rèn)知的局限性，臨床多為個(gè)案或小宗病例報(bào)道，缺乏前瞻性的臨床研究，因此，治療無規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)，存在一定爭(zhēng)議，治療較為棘手。目前，各指南并無專門針對(duì)G-EAC的治療推薦，而是參照UEA、鱗癌。而G-EAC與UEA、鱗癌的臨床病理特征、預(yù)后截然不同，G-EAC侵襲性更強(qiáng)，患者確診時(shí)多處于中晚期，易侵犯神經(jīng)和脈管，易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，p53突變型表達(dá)率高，對(duì)放化療敏感度較差，易耐藥，預(yù)后差［8，12，24-26］。因此，G-EAC的治療應(yīng)具有其特殊性。鑒于G-EAC的高侵襲性，不推薦保留生育功能和保留卵巢。目前多認(rèn)為：（1）早期G-EAC患者，選擇手術(shù)治療。術(shù)中應(yīng)仔細(xì)全面探查盆腹腔，行廣泛性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)[±]腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)，同時(shí)建議行雙側(cè)附件、大網(wǎng)膜、闌尾及盆腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移病變切除，尤其需要注意腹膜種植病變的處理。根據(jù)術(shù)中情況及術(shù)后病理診斷決定術(shù)后輔助治療方法的選擇，具備任何一個(gè)高危因素（淋巴結(jié)陽性、切緣陽性、宮旁浸潤）推薦術(shù)后補(bǔ)充放療+化療；中危因素按照“Sedlis標(biāo)準(zhǔn)”，補(bǔ)充放療[±]含鉑藥物同期化療；腫瘤組織學(xué)類型（如腺癌）也作為中危因素之一［31-32］。因G-EAC惡性程度高，易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，建議適當(dāng)放寬術(shù)后放化療指征，但G-EAC這一特殊組織學(xué)類型是否應(yīng)作為術(shù)后輔助治療的獨(dú)立高危因素有待進(jìn)一步研究證實(shí)。由于G-EAC與子宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的生物學(xué)行為特征相似，在目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方法的情況下，可參照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）子宮頸癌臨床實(shí)踐指南2021年第1版中新增的對(duì)子宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療推薦：無論首選手術(shù)或放療，所有患者均建議補(bǔ)充化療［31-32］。（2）對(duì)于存在可切除的盆腹腔轉(zhuǎn)移灶、且子宮頸局部為早期的G-EAC患者，行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，盡量切除一切肉眼可見病灶，術(shù)后輔助放化療。（3）局部晚期患者行放化療；合并盆腔包塊者，可行盆腔包塊切除術(shù)，術(shù)后放化療。（4）對(duì)于復(fù)發(fā)患者的治療，G-EAC對(duì)化療的緩解率與UEA相似，分別為36.8%（7/19）和32.0%（8/25），均較低；對(duì)放療的緩解率也低于UEA，分別為50.0%（6/12）和81.8%（9/11）［33］。鑒于G-EAC對(duì)放化療敏感度差，可適當(dāng)考慮選擇手術(shù)治療。關(guān)于靶向治療，有研究結(jié)果顯示，與其他子宮頸腺癌相比，G-EAC中更常見人類表皮生長因子受體-2（humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER-2）擴(kuò)增，且多見于有卵巢轉(zhuǎn)移和分期較晚的患者［34］。這提示抗HER-2單克隆抗體，如曲妥珠單抗等，或許對(duì)G-EAC有效，可能是治療G-EAC的潛在靶點(diǎn)之一。今后，應(yīng)以探索更多的針對(duì)分子病理特征的靶向治療為方向，并鼓勵(lì)參加臨床試驗(yàn)，可能有望改善該病的預(yù)后。專家共識(shí)推薦：目前尚無G-EAC的治療標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)在遵循子宮頸癌治療規(guī)范的基礎(chǔ)上，進(jìn)行個(gè)體化治療。局部早期患者以手術(shù)治療為主，術(shù)后輔以放化療±靶向治療；局部晚期患者行同步放化療±靶向治療。因該病易發(fā)生轉(zhuǎn)移且有SMMN-FGT存在的可能，故對(duì)于早期患者，建議除廣泛性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)[±]腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)以外，同時(shí)行雙側(cè)附件、大網(wǎng)膜、闌尾切除，類似卵巢癌分期手術(shù)范圍，術(shù)后根據(jù)中高危因素輔助放化療，鑒于G-EAC的高侵襲性，建議酌情放寬術(shù)后輔助治療指征。當(dāng)因盆腔腫塊行手術(shù)而意外發(fā)現(xiàn)G-EAC時(shí)，即使子宮頸局部為早期病變，仍應(yīng)警惕卵巢轉(zhuǎn)移的可能；對(duì)于確診存在卵巢轉(zhuǎn)移或可切除的其他盆腹腔轉(zhuǎn)移灶者，行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，并盡量達(dá)到無肉眼殘留，有利于緩解癥狀、減輕腫瘤負(fù)荷和術(shù)后的放化療?；煼桨竻⒄章殉舶┑幕煼桨福缱仙即悸?lián)合鉑類藥物。鼓勵(lì)患者參加臨床試驗(yàn)研究。6?預(yù)后、隨訪及預(yù)防與UEA相比，G-EAC呈高度侵襲性，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，治療困難，預(yù)后差。G-EAC的復(fù)發(fā)率更高，約為40%（UEA為14.6%）［33］；5年生存率更低，僅約32%（UEA約為70%）［2，7］。預(yù)后與腫瘤分期、有無宮旁受侵、切緣情況、有無轉(zhuǎn)移及治療方法等因素有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，程序性死亡受體配體1（programmed?death-1ligand，PD-L1）陽性的G-EAC患者比PD-L1陰性者預(yù)后更差（包括疾病無進(jìn)展生存期和總生存期），建議可將PD-L1作為G-EAC不良預(yù)后的相關(guān)標(biāo)志物［35］。專家共識(shí)推薦：治療后的2年內(nèi)每2～4個(gè)月復(fù)查1次；第3～5年內(nèi)每3～6個(gè)月復(fù)查1次；第6年起每年復(fù)查1次。隨訪內(nèi)容包括：婦科查體、子宮頸/陰道殘端細(xì)胞學(xué)檢查、胸部CT、血常規(guī)、生化、腫瘤標(biāo)志物、盆腹腔超聲/CT/MRI，必要時(shí)PET-CT等。由于HPV疫苗的廣泛接種，包括UEA在內(nèi)的HPV相關(guān)型子宮頸癌的發(fā)生率在未來幾十年內(nèi)將大幅下降。以高危型HPV檢測(cè)作為初篩策略，可能會(huì)遺漏最常見的非HPV相關(guān)型腫瘤G-EAC及其前驅(qū)病變。而細(xì)胞學(xué)和MRI聯(lián)合檢查，以及子宮頸活檢等，應(yīng)該是早期發(fā)現(xiàn)和診斷G-EAC的有效方法。因此，在后HPV疫苗時(shí)代，有必要重新考慮補(bǔ)充目前的子宮頸癌預(yù)防、篩查以及治療的管理策略，甚至是篩查技術(shù)和工具的改進(jìn)，如細(xì)胞學(xué)取材刷。7?結(jié)語G-EAC是一種罕見的子宮頸黏液腺癌，具有以下特點(diǎn)：高危型HPV陰性；癥狀與體征不典型，以陰道流液為主要癥狀，子宮頸外觀通常肥大，而無新生物可見，子宮頸脫落細(xì)胞學(xué)陽性率低，甚至陰道鏡檢查也多未見異常；晚期患者因常出現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移，多有盆腔包塊表現(xiàn)?？砂橛醒錍A125、CA19-9的升高，MRI具有較為特異性的“宇宙征”；病理組織學(xué)特征和免疫表型復(fù)雜、多變，分子遺傳學(xué)方面也具有異質(zhì)性，病理診斷仍是G-EAC最終確診手段。G-EAC生物學(xué)行為高度惡性、侵襲性強(qiáng)、易轉(zhuǎn)移、易耐藥、預(yù)后差，須引起臨床醫(yī)師和病理醫(yī)師的高度重視，提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)與警惕性，充分的術(shù)前評(píng)估和術(shù)中探查，結(jié)合精準(zhǔn)的病理診斷，提高診斷率，對(duì)于患者治療方案的制定以及患者的預(yù)后都具有重要意義。尋找并發(fā)現(xiàn)診斷G-EAC的高特異性抗體是未來主要的診斷研究目標(biāo)，探索更多針對(duì)分子病理特征的靶向治療是頗具前景的治療研究方向，也是實(shí)現(xiàn)G-EAC精準(zhǔn)診斷、精準(zhǔn)治療的關(guān)鍵所在。參考文獻(xiàn)略。來源：中國醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科醫(yī)師分會(huì)婦科腫瘤專業(yè)委員會(huì)（學(xué)組）.子宮頸胃型腺癌臨床診治中國專家共識(shí)（2021年版）［J］.中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2021,37(11)：1133-11382022年10月26日2056
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張程舉醫(yī)師 川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科 在歐洲，子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，5年患病率為34.7%（445805例）。據(jù)估計(jì)，2018年歐洲新發(fā)子宮內(nèi)膜癌病例為121578例，其中29638例死亡。隨著人口老齡化和肥胖率的增加，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率持續(xù)上升。2020年12月18日歐洲婦科腫瘤學(xué)會(huì)（ESGO）、歐洲放射腫瘤學(xué)會(huì)（ESTRO）和歐洲病理學(xué)會(huì)（ESP）聯(lián)合對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者管理指南進(jìn)行了更新。本次更新最大的特點(diǎn)是引入了分子標(biāo)志物檢測(cè)和分子分型的內(nèi)容，整合了分子標(biāo)志物評(píng)估預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，其對(duì)高危和高級(jí)別患者的輔助治療和推測(cè)預(yù)后具有指導(dǎo)意義。同時(shí)，該指南對(duì)常見的臨床問題進(jìn)行了詳細(xì)、具體的指導(dǎo)，對(duì)臨床實(shí)踐有很大的借鑒意義?，F(xiàn)簡(jiǎn)要介紹該指南的主要內(nèi)容并進(jìn)行討論。該指南的證據(jù)等級(jí)和推薦級(jí)別見表1。1?對(duì)Lynch綜合征相關(guān)致病基因突變患者的診斷及監(jiān)測(cè)本指南推薦癌癥基因組圖譜（TheCancerGenomeAtlas，TCGA）分子分型。Lynch綜合征可通過錯(cuò)配修復(fù)（MMR）免疫組化或微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）檢測(cè)進(jìn)行診斷。MMR免疫組化可檢測(cè)MLH1、PMS2、MSH6和MSH2四種蛋白，也可先檢測(cè)PMS2和MSH6，其中有一種表達(dá)缺失時(shí)再檢測(cè)MLH1和MSH2。推薦：（1）無論腫瘤是何種組織病理學(xué)亞型，應(yīng)對(duì)所有子宮內(nèi)膜癌樣本進(jìn)行MMR免疫組化（以及MLH1或PMS2表達(dá)缺失情況下行MLH1啟動(dòng)子甲基化分析）或MSI檢測(cè)（證據(jù)等級(jí)：Ⅲ，推薦級(jí)別：B）。（2）患者有較高的Lynch綜合征風(fēng)險(xiǎn)時(shí)進(jìn)行遺傳咨詢（證據(jù)等級(jí)：Ⅲ，推薦級(jí)別：B）。（3）Lynch綜合征基因突變攜帶者從35歲開始進(jìn)行個(gè)體化婦科隨診（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。（4）每年進(jìn)行經(jīng)陰道超聲（TVUS）監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜，每年或每2年進(jìn)行1次子宮內(nèi)膜活檢直到接受子宮切除術(shù)后（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。（5）完成生育后，最好40歲之前進(jìn)行預(yù)防性子宮+雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)。應(yīng)和患者討論預(yù)防性手術(shù)的利弊和術(shù)中有發(fā)現(xiàn)隱匿性癌的風(fēng)險(xiǎn)。若絕經(jīng)前患者行雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)，建議進(jìn)行雌激素替代治療（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。2?子宮內(nèi)膜癌診治相關(guān)的分子標(biāo)志物采用包括3種MMR蛋白（PMS2、MSH6和p53）免疫組化檢測(cè)，同時(shí)行分子檢測(cè)進(jìn)行分子分型。分子分型對(duì)高級(jí)別和（或）高危組子宮內(nèi)膜癌患者的輔助治療具有指導(dǎo)意義。POLE超突變（POLEmut）型預(yù)后極好，而p53異常（p53abn）型預(yù)后較差，伴有錯(cuò)配修復(fù)缺陷（MMRd）或無特異性分子譜（NSMP）的子宮內(nèi)膜癌預(yù)后中等。但分子檢測(cè)仍有局限性，需結(jié)合組織病理學(xué)綜合分析。推薦：（1）鼓勵(lì)對(duì)所有子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行分子分型，尤其是高級(jí)別腫瘤（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。（2）低危和低-中危的低級(jí)別子宮內(nèi)膜癌可省略POLE分子分型（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：C）。3?整合分子標(biāo)志物評(píng)估預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)傳統(tǒng)的組織病理學(xué)仍然是指導(dǎo)治療和推測(cè)預(yù)后的重要手段，建議按WHO腫瘤分類（第5版）和FIGO二級(jí)分類法（高級(jí)別和低級(jí)別）進(jìn)行分類。推薦：（1）所有子宮內(nèi)膜癌患者應(yīng)記錄組織病理學(xué)類型、分級(jí)、肌層浸潤和淋巴脈管間隙浸潤（LVSI）（陰性或局灶性或彌漫）（證據(jù)等級(jí)：Ⅴ，推薦級(jí)別：A）。（2）分子分型已知或未知的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分組定義見表2。4?術(shù)前和術(shù)中準(zhǔn)備磁共振成像（MRI）在評(píng)估肌層深部浸潤、子宮頸間質(zhì)受累和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面具有較高的特異性。經(jīng)陰道超聲（TVUS）與MRI在評(píng)估子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤方面的效果相似。正電子發(fā)射斷層掃描（PET）對(duì)術(shù)前評(píng)估子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有極好的特異性，但敏感性一般。CT檢查在評(píng)估腫瘤轉(zhuǎn)移有臨床使用價(jià)值。子宮內(nèi)膜活檢冰凍切片方法已過時(shí)。術(shù)中冰凍病理評(píng)估肌層浸潤也不準(zhǔn)確，而且隨著前哨淋巴結(jié)活檢的應(yīng)用，術(shù)中評(píng)估肌層浸潤深度已不重要。推薦：（1）子宮內(nèi)膜活檢病理報(bào)告應(yīng)包括腫瘤組織類型和分級(jí)（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：A）。（2）術(shù)前必要檢查項(xiàng)目包括：家族史、一般情況和合并癥評(píng)估、老年醫(yī)學(xué)評(píng)估（如果可行）、臨床體檢、盆腔檢查、經(jīng)陰道或經(jīng)直腸超聲或盆腔MRI（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：C）。（3）根據(jù)臨床和病理風(fēng)險(xiǎn)，可選擇其他影像學(xué)檢查（胸部、腹部和盆腔CT、MRI、PET或超聲）來評(píng)估卵巢、淋巴結(jié)、腹腔和其他轉(zhuǎn)移性病灶（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：C）。（4）不鼓勵(lì)采用術(shù)中冰凍病理評(píng)估子宮肌層浸潤情況，因?yàn)槠渲貜?fù)性差，而且冰凍標(biāo)本取材可能對(duì)術(shù)后常規(guī)石蠟病理診斷產(chǎn)生干擾（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：A）。5?早期子宮內(nèi)膜癌5.1???手術(shù)治療5.1.1???微創(chuàng)手術(shù)?推薦：（1）首選微創(chuàng)手術(shù)，包括高危組織類型子宮內(nèi)膜癌（證據(jù)等級(jí)：Ⅰ，推薦級(jí)別：A）。（2）應(yīng)避免任何腫瘤組織進(jìn)入腹腔，包括腫瘤破裂或組織分碎術(shù)（包括袋內(nèi)碎瘤）（證據(jù)等級(jí)：Ⅲ，推薦級(jí)別：B）。（3）如果經(jīng)陰道取出子宮有破裂風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)改用其他措施（例如經(jīng)腹部小切口、使用內(nèi)取物袋）（證據(jù)等級(jí)：Ⅲ，推薦級(jí)別：B）。（4）子宮外和子宮頸轉(zhuǎn)移的腫瘤（不包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）是微創(chuàng)手術(shù)的相對(duì)禁忌證（證據(jù)等級(jí)：Ⅲ，推薦級(jí)別：B）。5.1.2???標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療???大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌患者接受包括切除子宮的手術(shù)治療。高危組織類型子宮內(nèi)膜癌，鏡下大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高。臨床Ⅰ期子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移率較低。腹水細(xì)胞學(xué)檢查陽性與預(yù)后不良和生存率低相關(guān)，是否影響治療決策尚無定論。推薦：（1）標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式為單純?nèi)訉m切除術(shù)+雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)，不需切除更多陰道壁（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ，推薦級(jí)別：A）。（2）臨床Ⅰ期漿液性內(nèi)膜癌、癌肉瘤和未分化癌應(yīng)切除大網(wǎng)膜。Ⅰ期透明細(xì)胞癌和子宮內(nèi)膜樣癌可不切除大網(wǎng)膜（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。（3）對(duì)于前次行不完全分期手術(shù)的高-中?；蚋呶；颊?，若分期手術(shù)結(jié)果可能影響輔助治療方案，可考慮再次分期手術(shù)（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。5.1.3???淋巴結(jié)分期???在早期子宮內(nèi)膜癌前哨淋巴結(jié)活檢研究中，前哨淋巴結(jié)陰性可認(rèn)為等同于手術(shù)分期淋巴結(jié)陰性。若盆腔前哨淋巴結(jié)陽性，需行主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)。推薦：（1）前哨淋巴結(jié)活檢可用于低?；蛑形；颊叩氖中g(shù)分期；無肌層浸潤者不需行前哨淋巴結(jié)活檢，低?；蛑形；颊卟煌扑]系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ，推薦級(jí)別：A）。（2）高-中危或高?；颊咄扑]全面分期手術(shù)；其中Ⅰ/Ⅱ期患者前哨淋巴結(jié)活檢是系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)的可替代方案（證據(jù)等級(jí)：Ⅲ，推薦級(jí)別：B）。（3）前哨淋巴結(jié)活檢推薦（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ，推薦級(jí)別：A）：①首選經(jīng)子宮頸注射吲哚菁綠；②若未檢測(cè)出前哨淋巴結(jié)，可選擇再次注射示蹤劑；③對(duì)于高-中?；蚋呶；颊?，任何一側(cè)盆腔未檢出前哨淋巴結(jié)，該側(cè)盆腔需行系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)；④推薦前哨淋巴結(jié)的病理超分期。（4）系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)包括盆腔和達(dá)腎血管水平的主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)（證據(jù)等級(jí)：Ⅲ，推薦級(jí)別：B）。（5）同時(shí)檢出大的轉(zhuǎn)移灶和微小轉(zhuǎn)移灶（＜2mm，pN1（mi））被認(rèn)定為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：C）。（6）檢出孤立腫瘤細(xì)胞（ITCs）分期為pN0（i+），其預(yù)后意義仍不明確（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：C）。（7）術(shù)中發(fā)現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)受累，不需再行系統(tǒng)性盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，只需切除腫大的淋巴結(jié)以達(dá)到減瘤目的。需進(jìn)行系統(tǒng)性主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。5.1.4???Ⅰ/Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌患者保留卵巢???薈萃分析顯示，保留卵巢并不影響預(yù)后。推薦：（1）絕經(jīng)前年齡＜45歲、低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌、子宮肌層浸潤＜50%、無明顯卵巢或子宮外病灶的患者可考慮保留卵巢（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：A）。（2）推薦切除輸卵管（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。（3）有BRCA突變、Lynch綜合征等癌癥家族史的患者不建議保留卵巢（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。但可以考慮卵母細(xì)胞冷凍保存。5.1.5???臨床Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌的子宮切除范圍???已有證據(jù)顯示，改良根治性子宮切除術(shù)和單純子宮切除術(shù)相比并不能改善預(yù)后。推薦：（1）Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療是全子宮切除+雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)+淋巴結(jié)分期（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。（2）當(dāng)需要達(dá)到足夠的陰性手術(shù)切緣時(shí)才需要范圍更廣的手術(shù)（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。5.2???不適合手術(shù)的患者???若患者肥胖或有合并癥或手術(shù)禁忌證時(shí)，可考慮放療。推薦：（1）標(biāo)準(zhǔn)微創(chuàng)手術(shù)禁忌證極少。對(duì)于不適合采用標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)的患者，可考慮行經(jīng)陰道子宮切除術(shù)，若可行同時(shí)行雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：C）。（2）有手術(shù)禁忌證者可以考慮根治性放療：①高級(jí)別腫瘤和（或）深肌層浸潤的患者采用盆腔外照射+近距離放療（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ，推薦級(jí)別：B）；②低級(jí)別腫瘤可以考慮單獨(dú)近距離放療（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ，推薦級(jí)別：B）；③不適合手術(shù)和放療的患者，可以考慮全身治療（包括激素治療）（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。5.3???保留生育功能5.3.1???保留生育功能的指征???無子宮肌層侵犯的ⅠA期G2級(jí)子宮內(nèi)膜樣癌患者保留生育功能的文獻(xiàn)很少。未發(fā)現(xiàn)肥胖和糖尿病與治療效果相關(guān)，二甲雙胍似乎與改善預(yù)后相關(guān)。推薦：（1）保留生育功能的患者須轉(zhuǎn)診到婦瘤中心。保留生育功能限于子宮內(nèi)膜不典型增生或子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)病變、G1級(jí)子宮內(nèi)膜樣癌且無子宮肌層浸潤和遺傳危險(xiǎn)因素的患者（證據(jù)等級(jí)：Ⅴ，推薦級(jí)別：A）。（2）需進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢，最好是宮腔鏡檢查（證據(jù)等級(jí)：Ⅲ，A）。（3）病理診斷必須由有豐富經(jīng)驗(yàn)的婦科病理專家確診（證據(jù)等級(jí)：Ⅴ，推薦級(jí)別：A）。（4）必須進(jìn)行影像學(xué)檢查評(píng)估疾病的擴(kuò)散程度；專業(yè)的超聲檢查可替代盆腔MRI（證據(jù)等級(jí)：Ⅲ，推薦級(jí)別：B）。（5）充分告知患者保留生育功能的治療不是標(biāo)準(zhǔn)治療方案；只有強(qiáng)烈希望保留生育功能的患者才進(jìn)行保守治療?；颊弑仨氃敢饨邮苊芮须S訪，愿意在治療失敗和（或）完成生育后接受子宮切除術(shù)（證據(jù)等級(jí)：Ⅴ，推薦級(jí)別：A）。5.3.2???保留生育功能的方法???可選擇孕激素、宮腔鏡切除病灶、宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)、GnRH-a單用或聯(lián)合治療。推薦：（1）治療前后所有患者均應(yīng)在生殖中心進(jìn)行評(píng)估（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：C）。（2）可考慮在孕酮治療前先用宮腔鏡切除病灶（證據(jù)等級(jí)：Ⅲ，推薦級(jí)別：B）。（3）推薦醋酸甲羥孕酮（400～600mg/d）或醋酸甲地孕酮（160～320mg/d）?？煽紤]左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)聯(lián)合口服孕激素±GnRH-a（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。（4）每3～4個(gè)月和6個(gè)月時(shí)進(jìn)行宮腔鏡指導(dǎo)下活檢和影像學(xué)檢查以評(píng)估治療反應(yīng)。若治療6個(gè)月后無反應(yīng)，建議行標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)治療（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。（5）對(duì)藥物治療有反應(yīng)并希望延遲妊娠的患者，可考慮激素維持治療（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。（6）維持治療期間推薦每6個(gè)月進(jìn)行1次嚴(yán)格隨訪，行經(jīng)陰道超聲和婦科檢查，出現(xiàn)異常子宮出血或超聲檢查有異常時(shí)，才需要行宮腔鏡檢查及子宮內(nèi)膜活檢（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。（7）只有在嚴(yán)格監(jiān)護(hù)下、高選擇性、局限在子宮內(nèi)復(fù)發(fā)的病例才能考慮再次保守治療（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：C）。（8）由于復(fù)發(fā)率高，推薦完成生育后行子宮雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)。是否保留卵巢取決于患者年齡和遺傳風(fēng)險(xiǎn)（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。5.4???同時(shí)發(fā)生的低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣內(nèi)膜癌與卵巢癌???子宮內(nèi)膜和卵巢同時(shí)發(fā)現(xiàn)低級(jí)別癌有可能是轉(zhuǎn)移，也有可能是雙原發(fā)腫瘤。臨床和病理往往難以區(qū)分。最近文獻(xiàn)表明，“克隆相關(guān)”的子宮內(nèi)膜樣癌和卵巢癌，大多數(shù)原發(fā)在子宮內(nèi)膜，繼發(fā)轉(zhuǎn)移到卵巢。在WHO（2020）版本指出，“克隆相關(guān)”的低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌和卵巢癌患者，滿足以下標(biāo)準(zhǔn)的可不需輔助治療（可視為2個(gè)獨(dú)立原發(fā)性癌）：（1）低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌。（2）僅淺表肌層浸潤。（3）無LVSI。（4）無其他轉(zhuǎn)移灶。推薦：符合上述所有WHO（2020）版本標(biāo)準(zhǔn)、且卵巢癌為pT1a分期，不需要輔助治療（證據(jù)等級(jí)：Ⅲ，推薦級(jí)別：B）。5.5???輔助治療???子宮內(nèi)膜癌的輔助治療在很大程度上取決于預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)（見表2）。5.5.1???低危組推薦：（1）低危組不推薦輔助治療（證據(jù)等級(jí)：Ⅰ，推薦級(jí)別：A）。（2）已進(jìn)行分子分型：①Ⅰ～Ⅱ期POLEmut型患者，可考慮不進(jìn)行輔助治療（證據(jù)等級(jí)：Ⅲ，推薦級(jí)別：A）；②Ⅲ～ⅣA期POLEmut型罕見，尚無輔助治療是否有益的數(shù)據(jù)，推薦進(jìn)行前瞻性臨床試驗(yàn)（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：C）。5.5.2???中危組推薦：（1）推薦輔助近距離放療以減少陰道復(fù)發(fā)（證據(jù)等級(jí)：Ⅰ，推薦級(jí)別：A）。（2）某些患者也可考慮不輔助近距離放療（證據(jù)等級(jí)：Ⅲ，推薦級(jí)別：C），特別是年齡＜60歲且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低的患者（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ，推薦級(jí)別：A）。（3）在已知分子分型的情況下，對(duì)于局限性病灶或不伴肌層浸潤的p53abn型患者，一般不推薦輔助治療（證據(jù)等級(jí)：Ⅲ，推薦級(jí)別：C）。5.5.3???高-中危組（淋巴結(jié)分期后為pN0）推薦：（1）推薦輔助近距離放療以減少陰道復(fù)發(fā)（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ，推薦級(jí)別：B）。（2）彌漫LVSI和Ⅱ期患者可選擇盆腔外照射放療（證據(jù)等級(jí)：Ⅰ，推薦級(jí)別：B）。（3）可考慮輔助化療，特別是對(duì)于高級(jí)別和（或）伴彌漫LVSI的情況（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ，推薦級(jí)別：C）。（4）可以選擇不進(jìn)行任何輔助治療（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：C）（需密切隨訪以確保早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)、及時(shí)治療）。5.5.4???高-中危組cN0/pNx（未進(jìn)行淋巴結(jié)分期）推薦：（1）推薦盆腔外照射放療，特別是伴彌漫LVSI和（或）Ⅱ期患者（證據(jù)等級(jí)：Ⅰ，推薦級(jí)別：A）。（2）可考慮加化療，特別是高級(jí)別和（或）伴彌漫LVSI的患者（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ，推薦級(jí)別：B）。（3）高級(jí)別/LVSI陰性和Ⅱ期/G1患者可考慮單純輔助近距離放療（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ，推薦級(jí)別：B）。5.5.5???高危組推薦：（1）推薦外照射放療及同期化療（證據(jù)等級(jí)：Ⅰ，推薦級(jí)別：A）或序貫放化療（證據(jù)等級(jí)：Ⅰ，推薦級(jí)別：B）。（2）單純化療可作為一種替代方案（證據(jù)等級(jí)：Ⅰ，推薦級(jí)別：B）。（3）癌肉瘤治療參照高危組子宮內(nèi)膜癌方案，而不是按照子宮肉瘤的治療方案（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。6?晚期疾病6.1???臨床Ⅲ/Ⅳ期手術(shù)治療推薦：（1）經(jīng)多學(xué)科協(xié)作（MDT）評(píng)估能完全切除病灶、手術(shù)并發(fā)癥和術(shù)后生活質(zhì)量患者可接受，并經(jīng)充分的術(shù)前準(zhǔn)備后可考慮行減瘤術(shù)（包括切除腫大淋巴結(jié)）（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。（2）如果無法進(jìn)行手術(shù)或患者不接受手術(shù)，應(yīng)行全身性系統(tǒng)治療（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：A）。（3）對(duì)全身治療反應(yīng)良好者可考慮延遲手術(shù)（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：C）。（4）只切除腫大淋巴結(jié)，不推薦系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。6.2???無法手術(shù)切除的局部晚期子宮內(nèi)膜癌推薦：（1）對(duì)于不能切除的腫瘤，建議經(jīng)MDT討論確定立即采用根治性放療（盆腔外照射放療+近距離放療），或先新輔助化療，然后根據(jù)化療反應(yīng)選擇手術(shù)治療或根治性放療（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：C）。（2）推薦影像學(xué)引導(dǎo)下的近距離放療用于加強(qiáng)宮內(nèi)、宮旁或陰道病灶的照射（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：A）。（3）根治性放療后可考慮輔助化療（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。6.3???手術(shù)后殘留盆腔或主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)推薦：（1）化療聯(lián)合外照射放療（證據(jù)等級(jí)：Ⅲ，推薦級(jí)別：B）或單純化療（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。（2）外照射放療應(yīng)針對(duì)累及的淋巴結(jié)，從盆腔到主動(dòng)脈旁全量或序貫加量、逐步推量增加淋巴結(jié)的放療劑量（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。6.4???盆腔殘留病灶（切緣陽性、累及陰道和盆腔側(cè)壁）???放療可以控制局部病灶，化療可以降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，治療應(yīng)個(gè)體化。可以考慮盆腔放療后加化療，或化療后行盆腔±主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)放療。推薦：MDT討論確定放療或化療或兩者聯(lián)合的個(gè)體化治療方案。7?復(fù)發(fā)疾病復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的治療包括手術(shù)、放療和（或）全身治療，取決于患者的健康狀況和治療意愿、腫瘤的擴(kuò)散范圍和先前的治療。還應(yīng)考慮可用的非手術(shù)治療和資源、初次治療和復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔。放療已成為以前未接受過放療的孤立性陰道復(fù)發(fā)或局部復(fù)發(fā)患者的首選治療方法。推薦：（1）只有在預(yù)期可接受的并發(fā)癥和可能完全切除肉眼可見病灶時(shí)（包括腹腔和淋巴結(jié)復(fù)發(fā)）才考慮手術(shù)治療。術(shù)后根據(jù)復(fù)發(fā)的范圍及殘余疾病的數(shù)量考慮全身和（或）放射治療（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：C）。（2）在經(jīng)選擇的病例，可以進(jìn)行姑息性手術(shù)來緩解癥狀（如出血、瘺、腸梗阻）（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。（3）局部復(fù)發(fā)首選外照射放療+近距離放療±化療（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：A）。（4）可考慮在放療前先切除容易切除的表淺陰道復(fù)發(fā)病灶（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：C）。（5）陰道殘端復(fù)發(fā)：①推薦盆腔外照射+三維腔內(nèi)（±腔隙）近距離放療（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：A）；②淺表性病灶可考慮單純腔內(nèi)近距離放療（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：A）。（6）放療前后可考慮全身治療（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：C）。7.1???初始治療為放療后復(fù)發(fā)推薦：（1）復(fù)發(fā)病灶邊界清晰、評(píng)估可完整切除時(shí)可考慮行根治性手術(shù)，包括盆腔廓清術(shù)（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。（2）可考慮加術(shù)中放療或其他形式的放療（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：C）。（3）如果不能手術(shù)，考慮再行根治性放療，可選擇針對(duì)復(fù)發(fā)病灶的立體定向放療、永久性放射性粒子植入或質(zhì)子治療。在經(jīng)選擇的患者，可選擇增量的外照射放療和近距離放療（特別針對(duì)是距離第1次放療間隔時(shí)間長的患者）（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：C）。（4）既往只接受過近距離放療的患者，推薦外照射放療+近距離增量放療（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：C）。（5）不能再次選擇外照射放療的患者，推薦僅采用三維近距離放療（可能改善預(yù)后）（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：C）。7.2???寡轉(zhuǎn)移灶復(fù)發(fā)???寡轉(zhuǎn)移灶是一個(gè)新的概念，通常是指患者體內(nèi)存在1～5個(gè)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)病灶，在控制原發(fā)病灶的基礎(chǔ)上，通過手術(shù)或放療消除轉(zhuǎn)移病灶延長無病間隔甚至治愈。推薦：（1）對(duì)于寡轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)病灶，應(yīng)考慮局部根治性治療（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。（2）治療選擇包括：手術(shù)、放療（包括立體定向放療）或局部消融。（3）尚不明確化療是否獲益（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。7.3???全身治療???包括激素治療、放療和免疫靶向治療。推薦：（1）激素治療是低級(jí)別、進(jìn)展緩慢腫瘤的一線全身治療首選（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ，推薦級(jí)別：A）。（2）推薦使用孕激素（醋酸甲羥孕酮200～300mg或醋酸甲地孕酮160mg）（證據(jù)等級(jí)：Ⅲ，推薦級(jí)別：A）。（3）替代方案包括：芳香化酶抑制劑、他莫昔芬、氟維司群（證據(jù)等級(jí)：Ⅲ，推薦級(jí)別：C）。（4）標(biāo)準(zhǔn)化療方案：卡鉑（AUC5～6）+紫杉醇（175mg/m2），間隔21d，共6療程（證據(jù)等級(jí)：Ⅰ，推薦級(jí)別：A）。（5）尚無標(biāo)準(zhǔn)的二線化療方案，目前最有效的藥物是多柔比星和紫杉醇（Ⅳ，推薦級(jí)別：C）。（6）無鉑間期較長的患者可考慮再用鉑（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：C）。（7）PD-1抑制劑帕姆單抗可考慮作為MSI-H或MMRd患者的二線治療。帕姆單抗聯(lián)合樂伐替尼可作為微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）患者的二線治療（證據(jù)等級(jí)：Ⅲ，推薦級(jí)別：B）。（8）鼓勵(lì)所有復(fù)發(fā)患者參加臨床試驗(yàn)（證據(jù)等級(jí)：Ⅴ，推薦級(jí)別：B）。7.4???姑息性放療???放療是緩解盆腔疾病或全身轉(zhuǎn)移引起的出血和疼痛的有效治療方法。推薦：（1）放療可用于緩解盆腔或全身疾病引起的相關(guān)癥狀（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：A）。（2）初始治療不適合根治性治療的患者，可使用大分割小容量外照射放療（證據(jù)等級(jí)：Ⅳ，推薦級(jí)別：B）。8?子宮內(nèi)膜癌患者的心理支持對(duì)患者進(jìn)行持續(xù)的評(píng)估（包括心理問題、性功能障礙、精神相關(guān)合并癥以及精神需求等方面）是非常重要的，應(yīng)提供各種診斷及干預(yù)措施。9?放療原則和病理學(xué)評(píng)估原則本指南還包括放療原則和病理學(xué)評(píng)估原則，限于篇幅此處省略，有興趣者可參閱原文（ConcinN，Matias-GuiuX，VergoteI，etal.ESGO/ESTRO/ESPguidelinesforthemanagementofpatientswithendometrialcarcinoma［J］.IntJGynecolCancer，2021，31（1）：12-39.）。10?討論指南本次更新引入了分子標(biāo)志物檢測(cè)和分子分型的內(nèi)容。同時(shí)對(duì)子宮內(nèi)膜癌常見的臨床問題以至于長期爭(zhēng)論不休的問題進(jìn)行了詳細(xì)、具體的指導(dǎo)，解除了很多困惑，實(shí)用性很強(qiáng)。下面根據(jù)指南對(duì)一些容易誤解的臨床問題進(jìn)行梳理，供大家參考。10.1???關(guān)于診斷???（1）宮腔鏡檢查時(shí)膨?qū)m液是否會(huì)通過輸卵管溢出進(jìn)入腹腔，從而導(dǎo)致腫瘤擴(kuò)散進(jìn)而影響預(yù)后是長期爭(zhēng)論不休的問題。本指南指出，早期患者可用宮腔鏡檢查并在宮腔鏡指導(dǎo)下活檢，宮腔鏡診斷準(zhǔn)確率比分段診刮高。宮腔鏡檢查雖然增加了腹水細(xì)胞學(xué)陽性率，但并不影響預(yù)后。（2）影像學(xué)檢查包括超聲、MRI、CT和PET-CT等均可選用，對(duì)于早期疾病，專業(yè)的超聲檢查可以替代盆腔MRI。（3）診刮標(biāo)本需明確腫瘤組織類型和組織分化，不鼓勵(lì)術(shù)中冰凍病理評(píng)估子宮肌層浸潤深度。（4）建議所有子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行分子分型。10.2???關(guān)于手術(shù)治療???（1）子宮切除：子宮究竟怎么切？要不要切除宮旁組織和部分陰道也是意見不一。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了改良根治性子宮切除術(shù)（Piver-RutledgeⅡ型）與筋膜外子宮切除術(shù)（Piver-RutledgeⅠ型）和單純?nèi)訉m切除術(shù)治療Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌的療效，在局部控制和生存率方面3種術(shù)式無差異。對(duì)于子宮內(nèi)膜癌而言，手術(shù)基本要求是達(dá)到切緣陰性。大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌患者在疾病早期得到診斷，突破子宮漿膜層極少，單純?nèi)訉m切除即可滿足切緣陰性的要求，即使Ⅱ期也是如此。Ⅱ期腫瘤盡管侵犯子宮頸管，但距子宮頸外口和陰道穹隆尚有距離。指南推薦子宮內(nèi)膜癌標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式為單純?nèi)訉m切除術(shù)+雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)，與良性疾病子宮切除術(shù)相同，手術(shù)時(shí)緊貼宮旁和陰道穹隆切除即可，既不需要切除更多的宮旁組織，也不需切除更多陰道壁。在突破子宮漿膜層的患者，擴(kuò)大宮旁切除范圍也是可選擇的方式。但是，這些患者是術(shù)后補(bǔ)充放療的潛在對(duì)象，擴(kuò)大宮旁切除范圍顯得必要性不大。（2）手術(shù)路徑：指南撰寫前已有的前瞻性和回顧性臨床研究報(bào)道支持早期子宮內(nèi)膜癌患者使用微創(chuàng)技術(shù)。指南推薦首選微創(chuàng)手術(shù)，但應(yīng)采取措施避免任何腫瘤組織擴(kuò)散到子宮外，完整取出子宮非常重要。最近，也有學(xué)者提出子宮內(nèi)膜癌的微創(chuàng)手術(shù)也會(huì)增加腫瘤擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)一步前瞻性臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。（3）淋巴結(jié)切除：切除淋巴結(jié)可明確手術(shù)分期，任何增大或轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)均需切除已達(dá)成共識(shí)，但早期子宮內(nèi)膜癌切除淋巴結(jié)是否有生存獲益？哪些患者不需要切除淋巴結(jié)？淋巴結(jié)的切除范圍到哪等問題則尚無明確定論。本指南推薦Ⅰ期、低級(jí)別、無肌層浸潤腫瘤不需切除淋巴結(jié)，也不需前哨淋巴結(jié)活檢。Ⅰ期、低危/中危組可用前哨淋巴結(jié)活檢代替系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)。Ⅰ期、高-中危/高危組和Ⅱ期患者推薦行系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)。Ⅲ/Ⅳ期患者僅需切除腫大淋巴結(jié)，不需行系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除。系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)包括盆腔和達(dá)腎血管水平的主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，不推薦單獨(dú)切除盆腔淋巴結(jié)。若術(shù)中發(fā)現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)受累，不需再行系統(tǒng)性盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，只需切除腫大的盆腔淋巴結(jié)，但需行系統(tǒng)性主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)。（4）大網(wǎng)膜切除：臨床Ⅰ期漿液性癌、癌肉瘤和未分化癌應(yīng)切除大網(wǎng)膜。Ⅰ期透明細(xì)胞癌和子宮內(nèi)膜樣癌可不切除大網(wǎng)膜。（5）晚期（Ⅲ/Ⅳ期）腫瘤：經(jīng)評(píng)估能達(dá)到R0者才考慮行減瘤術(shù)。（6）復(fù)發(fā)患者：經(jīng)評(píng)估能達(dá)到R0切除才考慮手術(shù)，或在經(jīng)選擇的患者為了緩解癥狀才考慮姑息性手術(shù)。10.3???關(guān)于全身治療???（1）長期以來，激素治療的作用被低估或忽略。實(shí)際上，激素治療晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的有效率高達(dá)55%。雖然低級(jí)別、進(jìn)展緩慢、激素受體陽性的腫瘤從激素治療中獲益最大，為一線全身治療的首選。但是在激素受體陰性腫瘤的患者中也觀察到了激素治療的益處，激素受體陰性并非激素治療的絕對(duì)禁忌證。超過1%的癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)雌激素受體或孕激素受體陽性即可認(rèn)為是激素受體陽性。復(fù)發(fā)時(shí)腫瘤激素受體狀態(tài)可能與原發(fā)腫瘤不同，應(yīng)考慮對(duì)復(fù)發(fā)病灶進(jìn)行活檢以確認(rèn)激素受體狀態(tài)?？梢月?lián)合或交替使用多種激素制劑，包括醋酸甲地（羥）孕酮和合成孕激素制劑、GnRH-a、他莫昔芬和新一代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，每種激素都有不同作用機(jī)制，可能具有不同的活性。激素治療可增加血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于血栓形成高?；颊?，在使用激素治療的同時(shí)可考慮使用低分子肝素。（2）卡鉑聯(lián)合紫杉醇是晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。二線化療沒有標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。在所有可用的治療方案中，反應(yīng)率約為10%～15%。因此，鼓勵(lì)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。紫杉醇周療和蒽環(huán)類藥物（包括聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素）是有效的藥物。無鉑間隔長的患者（8～79個(gè)月，平均25個(gè)月）的患者可以考慮再用卡鉑，有效率為50%。（3）PD-1抑制劑帕姆單抗（pembrolizumab）已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療MSI-H或MMRd實(shí)體瘤。帕姆單抗聯(lián)合樂伐替尼（lenvatinib）也獲得FDA批準(zhǔn)用于MSS（即非MSI-H或MMRd）子宮內(nèi)膜癌的二線治療，有效率為36%。約30%的漿液性癌顯示HER2/neu過度表達(dá)。紫杉醇和卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗延長中位無進(jìn)展生存期4.6個(gè)月?？寡苌伤幬锖蚉I3kinase/mTOR和MEK抑制劑也已被證明具有活性，但尚無可靠療效證據(jù)。10.4???關(guān)于保留生育功能和保留卵巢???（1）保留生育功能的指征與美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南相同，限于子宮內(nèi)膜不典型增生、子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)病變和G1級(jí)子宮內(nèi)膜樣癌且無子宮肌層浸潤和遺傳危險(xiǎn)因素的患者。（2）目前缺乏保守治療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，有報(bào)道先宮腔鏡切除病灶然后孕酮治療的緩解率最高。宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)聯(lián)合GnRH-a或孕酮的妊娠率較高、復(fù)發(fā)率較低。單用孕酮復(fù)發(fā)率較高、不良反應(yīng)較多。（3）激素治療期間和維持治療期間的隨訪方法有區(qū)別：治療期間每次隨訪均推薦宮腔鏡指導(dǎo)下活檢和影像學(xué)檢查以評(píng)估治療反應(yīng)。維持治療期間隨訪時(shí)推薦先行經(jīng)陰道超聲和婦科檢查，出現(xiàn)異常子宮出血或超聲檢查有異常時(shí)，才需要行宮腔鏡檢查及子宮內(nèi)膜活檢。（4）絕經(jīng)前早期子宮內(nèi)膜癌患者可謹(jǐn)慎保留卵巢，切除輸卵管可降低卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。10.5???關(guān)于輔助治療???不同于NCCN指南按腫瘤組織類型、分期和組織分級(jí)即高危因素推薦術(shù)后輔助治療方法，本指南完全按照預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分組推薦術(shù)后輔助治療方案。因此，熟知表2各項(xiàng)內(nèi)容就顯得非常重要。輔助治療有不推薦（即觀察）、單用或聯(lián)合近距離放療、外照射放療，同期化療或全身化療等。10.6???關(guān)于分子分型???指南首次納入了分子分型。分子分型有2個(gè)主要作用，即推測(cè)預(yù)后和指導(dǎo)治療。在推測(cè)預(yù)后方面，指南將分子分型融入到預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分組中（詳見表2），為根據(jù)分子分型推測(cè)預(yù)后提供了指引。在指導(dǎo)治療方面，目前與分子分型相關(guān)的治療推薦遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床所需，僅在低危組和中危組有相關(guān)推薦。需要積極開展更多的臨床試驗(yàn)。10.7???關(guān)于Lynch綜合征???可通過了解家族史、MMR免疫組化檢測(cè)和MSI基因檢測(cè)進(jìn)行診斷。有該基因突變攜帶者從35歲開始隨診，完成生育后40歲前預(yù)防性切除子宮和雙附件。10.8???明確了2個(gè)新概念???即“克隆相關(guān)的子宮內(nèi)膜樣癌和卵巢癌”和“寡轉(zhuǎn)移灶復(fù)發(fā)”，并推薦了相應(yīng)的處理方案（詳見5.4和7.2）。總之，細(xì)讀ESGO-ESTRO-ESP子宮內(nèi)膜癌患者管理指南，大多數(shù)常見臨床問題均能在其中找到答案。來源：程傲霜，李晶，林仲秋.《2020ESGO-ESTRO-ESP子宮內(nèi)膜癌患者管理指南》解讀［J］.中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2021,37(3):336-341.2022年10月25日496
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 先手術(shù)再放療的優(yōu)勢(shì)在于可根據(jù)術(shù)中發(fā)現(xiàn)及病理診斷準(zhǔn)確判斷子宮肌層浸潤深度，子宮外擴(kuò)散范圍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位及數(shù)目，這樣便于制訂術(shù)后放療范圍。對(duì)于有復(fù)發(fā)高危因素的子宮內(nèi)膜癌術(shù)后患者，進(jìn)行術(shù)后放療可以減少復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。主要的術(shù)后病理高危因素包括：高分級(jí)腫瘤、子宮深肌層浸潤、腫瘤累及宮頸間質(zhì)或周圍其他解剖結(jié)構(gòu)，以及有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對(duì)于中危的子宮內(nèi)膜癌建議輔助近距離放療以減少陰道復(fù)發(fā)，年齡＜60歲者也可以考慮不行輔助治療。對(duì)于高危的子宮內(nèi)膜癌Ⅰ期者建議近距離放療以減少陰道復(fù)發(fā)，或者不行輔助治療，未做淋巴結(jié)分期者可考慮序貫全身化療，Ⅰ期患者有高危因素（年齡＞60歲，淋巴管問隙侵犯，腫瘤直徑＞2cm，子宮下段或?qū)m頸表面腺體浸潤），在陰道頂端愈合后盡早開始放療（最好＜12周），G2、G3者有高危因素應(yīng)該采用盆腔放療。對(duì)于高危的子宮內(nèi)膜癌Ⅱ期者，建議近距離放療，以減少陰道復(fù)發(fā)或者不行輔助治療；如行放療，局部加量；未做淋巴結(jié)分期者考慮序貫全身化療，越來越多的證據(jù)表明放療和化療結(jié)合可提高生存。手術(shù)方式影響Ⅱ期患者手術(shù)后放療的選擇。Ⅰ期筋膜外子宮切除G1者建議陰道近距離放療和（或）盆腔放療，G2、G3者加盆腔放療；Ⅱ期廣泛子宮切除術(shù)者切緣陰性、淋巴結(jié)陰性者可觀察或者陰道近距離放療；Ⅱ期廣泛子宮切除術(shù)者切緣陽性和（或）淋巴結(jié)陽性者應(yīng)按照期處理。Ⅲ期者無需考慮腫瘤分級(jí)，應(yīng)該術(shù)后放療，對(duì)于高危的子宮內(nèi)膜癌Ⅲ期者，建議近距離外照射加化療。如無髂總及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后放療一般采用盆腔野放療，每次1.8～2Gy，總量45～54Gy／4～6周；如有髂總及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可采用延伸野照射全盆腔＋腹主動(dòng)脈淋巴引流區(qū)，每次1.8～2Gy，總量40～54Gy／4～6周；若患者術(shù)后有陰道切緣殘留，則需補(bǔ)充陰道腔內(nèi)放療20～30Gy／3～4次。三維適形放療及調(diào)強(qiáng)放療在子宮內(nèi)膜的術(shù)后放療中應(yīng)用日益廣泛，而且能提供更理想的計(jì)劃靶區(qū)，減少鄰近正常器官及組織如小腸、直腸、膀胱、骨髓等受照的體積，避免嚴(yán)重毒副作用，尤其在延伸野放療中較常規(guī)放療的優(yōu)勢(shì)更加明顯。閻某某（GX），女，68歲（出生時(shí)間：1954-10-12）https://station.haodf.com/nprocess/pc/articlepublish/articleDetail?articleId=9388747883放療計(jì)劃展示：考慮病人經(jīng)濟(jì)苦難，沒有條件隨訪，我們的放療機(jī)器先進(jìn)，經(jīng)過與病人充分溝通后，病人做了腹膜后照射（盆腔延伸野）2022年08月22日726
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 如果其他部位診斷為癌癥，有些醫(yī)生會(huì)安排做胸部CT，我想目的有兩個(gè)，第一，是想看有沒有轉(zhuǎn)移到肺里的情況，第二，有沒有同時(shí)合并肺癌的情況。這樣的主管醫(yī)生都是很負(fù)責(zé)任的，想的很全面。有些患者，還真的發(fā)現(xiàn)了肺部有問題，比如說，發(fā)現(xiàn)了肺部結(jié)節(jié)。有一位在婦科住院的天津的女士，在子宮內(nèi)膜癌手術(shù)前，主管醫(yī)生給安排了胸部CT，發(fā)現(xiàn)了肺部有結(jié)節(jié)，于是，組織了全院相關(guān)科室專家進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診，制定下一步治療方案。我應(yīng)邀參加了這次會(huì)診，這位患者今年73歲，但看上去，身體狀態(tài)還是很不錯(cuò)的，肺部確實(shí)可以看到有結(jié)節(jié)，但結(jié)節(jié)很小，沒有超過五毫米，她子宮內(nèi)膜癌診斷明確，如果肺部不考慮轉(zhuǎn)移，可以手術(shù)。我通過仔細(xì)閱片，覺得目前不考慮肺轉(zhuǎn)移瘤，婦科手術(shù)可以按計(jì)劃進(jìn)行。如果其他癌癥治療前發(fā)現(xiàn)了肺部結(jié)節(jié)，一定要認(rèn)真的分析，確定結(jié)節(jié)的性質(zhì)，給患者最好的治療方案。2022年08月03日149
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任彤主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 婦科腫瘤中心 呃，這個(gè)網(wǎng)友問呢，就是說子宮內(nèi)膜癌四壁疾手術(shù)是最好的治療方法啊，是這樣，對(duì)于這種啊，非常晚期的宮頸癌啊，子宮內(nèi)膜癌。 呃，其實(shí)呢，我們說我們的治療目的就不再是治愈了，我們希望呢，能夠盡量延長病人的生命。 那。 如果一國已經(jīng)診斷，子宮內(nèi)膜已經(jīng)診斷有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 那我們。 先做手術(shù)，如果能做手術(shù)的話，我們先做手術(shù)，盡量把所有的能切除的腫瘤都切除掉啊，減少腫瘤的負(fù)荷。 然后呢，再打化療？ 如果現(xiàn)在做不了手術(shù)，或者估計(jì)手術(shù)非常難度大，我們可以先打化療，打完化療以后再做手術(shù)，做完手術(shù)以后再補(bǔ)充化療放療啊。 P done抗體免疫治療，再加上貝伐單抗抗血管生成藥物這種聯(lián)合治療。 就是我們叫做現(xiàn)在治療都是綜合治療。2022年08月03日367
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任彤主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 婦科腫瘤中心 呃，這個(gè)網(wǎng)友問了，我家小孩16歲啊，確診子宮內(nèi)膜癌早期，想保守治療啊，想掛我的號(hào)啊。 那這個(gè)小朋友呢，才16歲哈，就發(fā)生了走呢，就是非常非常少見的啊，因?yàn)槲覀冋f這么小的小朋友啊，剛來月經(jīng)沒幾年啊，很很難啊，很不容易就會(huì)得這個(gè)子宮內(nèi)膜，所以呢，我們要建議您干嘛呢，最好啊。 呃，還要做一個(gè)基因檢測(cè)，分子分型，我們看有沒有這種，呃。 呃，遺傳的傾向啊，遺傳傾向啊。 因?yàn)橛幸环N呢，叫令齒綜合征啊，它容易發(fā)生子宮內(nèi)膜癌，發(fā)生這個(gè)，呃，結(jié)腸息肉，發(fā)生結(jié)腸癌，發(fā)生乳腺癌。 所以呢，我們要做一個(gè)綜合的評(píng)估。 那對(duì)于早期內(nèi)膜癌呢？什么樣可以保留生育功能？第一呢，要高分化子宮內(nèi)膜樣癌，第二我們要進(jìn)行核磁評(píng)估，要局限在子宮內(nèi)膜。 第三呢，有強(qiáng)烈的保留生育需求的愿望，第四呢，沒有。 不孕不育，說啊。 那子宮內(nèi)癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是要做手術(shù)，那保留生育功能治療。 不是，標(biāo)準(zhǔn)治療。 病人必須能夠承擔(dān)保守治療的風(fēng)險(xiǎn)。 如果在保守治療進(jìn)行進(jìn)行中治療無效，腫瘤有可能還會(huì)進(jìn)展。 那您能接受這些風(fēng)險(xiǎn)，是可以采取保守治療的。 那您建議您呢，通過線上咨詢啊，當(dāng)然了也可以通過平臺(tái)啊2022年08月03日454
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2022年07月25日2647
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