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藺強主任醫(yī)師 華北石油管理局總醫(yī)院 腫瘤科 子宮內膜癌是女性生殖道三大常見惡性腫瘤之一。隨著人口平均壽命的增加和生活習慣的改變，子宮內膜癌發(fā)病率呈持續(xù)上升和年輕化趨勢。由于子宮內膜癌一般為早期患者，故預后多較好。子宮內膜癌的治療以手術治療為主，輔以放療、化療和激素等綜合治療。子宮內膜癌術后的治療主要根據患者術后復發(fā)的高危因素而定，包括手術病理分期、腫瘤組織學類型、腫瘤細胞分化程度、肌層侵犯深度和是否存在大范圍脈管浸潤等。隨著醫(yī)學的進步，近年子宮內膜癌在放療和化療上取得一定的進展。子宮內膜癌的放療放療是子宮內膜癌的重要治療方式，對于不能手術的子宮內膜癌可行根治性放療，是子宮內膜癌重要的替代治療手段，也是子宮內膜癌合并高危因素患者術后的輔助治療手段。放療方式主要包括腔內照射和體外照射2種。1、子宮內膜癌的輔助放療子宮內膜癌的治療首選手術，術后輔以放療等綜合治療。輔助放療的目的是對可能殘留或殘留的病灶進行照射，以預防和減少復發(fā)率。術后是否需要輔助治療主要依據手術病理分期、術后病理類型、組織學分級、肌層浸潤深度、脈管浸潤和宮頸間質是否受累等高危因素綜合判斷。早期低危組由于其預后好，術后無需輔助放化療。早期高危組主要包括ⅠB期G3級、Ⅱ期以及特殊類型子宮內膜癌如漿液性癌和透明細胞癌，因腫瘤惡性程度高，預后差，手術治療后一般推薦術后進行陰道內照射和(或)體外照射，并酌情進行化療。Ⅲ～Ⅳ期患者術后復發(fā)率高，術后一般需要積極輔助治療，建議放療+化療。ⅣB期患者的5年生存率僅為8%~15%，術后輔助放療通常作為姑息治療手段，需根據患者身體狀況和腫瘤負荷的情況酌情進行。大量研究表明，放療雖可降低子宮內膜癌的局部復發(fā)率，但不能改善子宮內膜癌患者的5年生存率和無瘤生存時間。目前多主張放療聯(lián)合化療進行輔助治療，放化療的順序可以是化療-放療-化療、放療后化療和化療后放療等。2、子宮內膜癌的根治性放療對于合并內科疾病無法進行手術或不能耐受根治性手術的患者，可以通過陰道超聲、MRI和CT等影像學檢查判斷有無肌層侵犯、宮外侵犯及淋巴結轉移等情況，從而進行綜合評估后選擇治療方法?？偟闹委熢瓌t包含4點：（1）腫瘤局限于宮體，G1~G2級腫瘤，如果沒有肌層浸潤或浸潤深度≤50%，影像學檢查未發(fā)現淋巴結腫大，可僅進行腔內照射；(2)肌層浸潤深度>50%或G3級腫瘤或子宮頸受侵，需要給予盆腔外照射和腔內照射；(3)腫瘤擴散到宮外，但局限于盆腔，建議行盆腔外照射和腔內照射，酌情考慮化療；(4)腫瘤擴散超出盆腔，治療原則上以化療為主，根據患者具體情況酌情考慮放療。有專業(yè)研究認為，對于過度肥胖和嚴重心肺疾病不宜手術治療的患者應行根治性放療，包括腔內近距離照射和盆腔外照射，腔內近距離照射治愈率可以達到70%。3、復發(fā)的治療Ⅰ期和Ⅱ期患者術后復發(fā)率約15%，多數復發(fā)發(fā)生在治療后3年內。局限于陰道或盆腔的復發(fā)經過治療后仍有較好的效果。復發(fā)后的治療與復發(fā)位置、既往是否接受過放療相關。4、局部復發(fā)的治療復發(fā)部位先期未放療者，首選復發(fā)部位外照射±近距離放療，放療劑量≥60Gy。復發(fā)部位先期進行過放療，先期僅近距離放療者，可選擇進行手術探查切除。（1）病變局限在陰道或者盆腔淋巴結陽性，術后給予盆腔外照射+陰道近距離放療±化療。（2）病變超出陰道，腹主動脈旁淋巴結或者髂總淋巴結陽性，行盆腔+腹主動脈旁淋巴引流區(qū)外照射±化療。（3）上腹部轉移有鏡下殘留，化療±局部外照射。（4）上腹部轉移有可見殘留病灶，給予化療+外照射，再考慮手術探查切除±化療。先期盆腔外照射，手術探查切除腫瘤后化療5、遠處轉移的治療孤立病灶：考慮手術探查切除和(或)外照射或者消融治療+化療±激素治療。如果局部治療無效，通過廣泛轉移的治療。廣泛轉移：低級別腫瘤、無癥狀或雌激素受體(ER)/孕激素受體(PR)陽性者，可考慮激素治療，病情進展建議化療或姑息治療。有癥狀、G2/G3、腫瘤較大或ER/PR陰性者，建議化療±姑息放療?？傮w來說，放療作為子宮內膜癌的重要治療方式，近年來取得一定的進展，一定程度上降低腫瘤局部復發(fā)率，延長總體生存率和無瘤生存時間。目前對于子宮內膜癌術后的輔助放療還存在爭議，期待更多的大型前瞻性試驗進行深入探討。2022年06月01日
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邱立新副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內科 本文對婦科腫瘤的潛力靶點和靶向藥物進行了全面梳理，這里面包括了近兩年全球范圍內首次進入臨床試驗的“Firstinclass”靶點，和近兩年中國開始追逐海外腳步展開臨床探索的“Fastfollow”靶點。并結合最新臨床試驗進展進行梳理。01，PARP靶點機制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP），定位在細胞核內，是負責修復DNA斷裂單鏈、保持染色體完整的關鍵酶。同時，PARP是胱天蛋白酶3（caspase3）的主要剪切底物，在細胞凋亡中也發(fā)揮重要作用。PARP有18種亞型，不同亞型間具有高度的同源性，結構相似，且能對包括組蛋白、RNA聚合酶、DNA聚合酶、DNA連接酶等多種核蛋白進行聚腺苷二磷酸核糖基（PAR）修飾。PRAP的酶活性對細胞穩(wěn)定和存活至關重要，PARP失活會導致DNA斷裂增多，加速細胞不穩(wěn)定。因此，PARP抑制劑通過抑制腫瘤細胞DNA損傷修復，使DNA復制停滯，促進腫瘤細胞凋亡。PARP抑制劑多與細胞殺傷性療法（如放療、化療）聯(lián)合使用，通過削弱腫瘤細胞的DNA損傷修復能力以增強抗腫瘤作用。此外，PARP抑制劑還可單藥用于攜帶BRCA突變的惡性腫瘤（如卵巢癌、乳腺癌）時，通過“協(xié)同致死”作用實現腫瘤殺傷。其協(xié)同致死的原理為：PARP蛋白通過與DNA損傷位點結合，募集DNA修復蛋白修復DNA損傷；PARP抑制劑可結合PARP催化位點，使PARP蛋白無法從DNA損傷位點脫落，導致DNA復制叉停滯，復制中斷；此時，細胞會激活同源重組修復（HRR）以應對這一錯誤，但在攜帶BRCA基因突變的細胞中，HRR無法正常啟動，從而導致DNA損傷擴大、細胞死亡。目前研究最廣泛的是PARP1、PARP2、PARP3及其抑制劑。2014年，首個PARP抑制劑奧拉帕利獲批用于治療BRCA突變的卵巢癌患者，首次實現了BRCA和PARP這一對合成致死靶點的臨床應用。除奧拉帕利（Olaparib）外，目前中國獲批上市的PARP抑制劑還有3款，包括再鼎公司的尼拉帕利（Niraparib）、恒瑞公司的氟唑帕利（Fluzoparib）以及百濟神州公司的帕米帕利（Pamiparib）。其中，尼拉帕利于2017年3月經過美國FDA批準上市，用于復發(fā)性上皮性卵巢、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌的成年患者的維持治療，也是目前獲批的首個無須BRCA突變或其他生物標志物檢測即可在臨床應用的PARP抑制劑，適用人群更為廣泛。02?AKT靶點機制?AKT屬于一類絲氨酸/蘇氨酸激酶，又稱蛋白激酶B（PKB），是經典信號通路PAM中的關鍵分子。PAM即磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-AKT-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路，參與調控腫瘤細胞的增殖、分化和凋亡等過程，是抗腫瘤藥物研發(fā)關注的重要信號通路之一。AKT位于PI3K-AKT-mTOR通路的核心位置，有3種亞型：AKT1、AKT2和AKT3，三者具有相似的結構，均由氨基末端的PH結構域、中部的激酶結構域（ATP結合域）和羧基末端的調節(jié)結構域組成。AKT可以通過磷酸化多種激酶和轉錄因子等調節(jié)細胞功能，如：①磷酸化TSC1/TSC2復合體后激活mTORC（mTOR復合體），可激活蛋白翻譯，促進細胞生長；②AKT通過下游多種途徑對靶蛋白進行磷酸化而參與抗凋亡；磷酸化BCL-2家族成員BAD，阻止其與BCL-XL結合而啟動凋亡；③AKT磷酸化轉錄因子FOXO1，抑制其核轉位而阻止其轉錄激活作用，AKT激活導致核因子κB（NF-κB）抑制劑降解，增加核轉錄因子NF-κB核轉位，激活其靶基因，從而促進細胞遷移和侵襲等。關于AKT信號通路異常激活的機制，目前認為與PTEN突變或缺失、AKT1/AKT2/AKT3/PIK3CA突變或擴增等可能相關，AKT信號通路的失調在復發(fā)性卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等瘤種中更為普遍。03FGFR靶點機制腫瘤微環(huán)境重要的組成之一，即腫瘤相關成纖維細胞；其與正常纖維細胞相比，是體積較大的紡錘形間充質細胞；活性受腫瘤細胞分泌的生長因子調控；同時，其自身還可以分泌成纖維細胞生長因子（FGF）。FGF作為FGFR的配體家族，由22個功能不同的配體組成，其中18個配體通過4個高度保守的跨膜酪氨酸激酶受體FGFR1-4發(fā)揮作用，配體與受體結合可促進受體二聚化，激活下游信號傳導通路，如PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。這些信號傳導途徑在多種生理過程如細胞增殖、分化、遷移和凋亡中均起著至關重要的作用。FGFR在多種細胞類型上表達。當FGFR發(fā)生突變或過表達時，會引起FGFR信號通路過度激活，并進一步誘發(fā)正常細胞癌變。研究發(fā)現，多種腫瘤的發(fā)生中伴隨著腫瘤組織的FGFR過表達和激活，它們可促進腫瘤血管形成和腫瘤細胞分裂增殖等。FGFR作為受體酪氨酸激酶（RTKs）超家族的一員，幾乎在各種惡性腫瘤中均存在不同程度的異常，發(fā)生率較高的惡性腫瘤有尿路上皮癌、膽管癌、乳腺癌、子宮內膜癌和鱗狀上皮癌等；同時，在肺癌、肝癌及乳腺癌等腫瘤中也發(fā)現了FGFR的異常激活。因此，FGFR已經成為全球制藥公司開發(fā)新型抗腫瘤藥物的重要靶標之一，引起各國藥物學家廣泛關注。?04，ROR1靶點機制Ⅰ型受體酪氨酸激酶樣孤兒受體（ROR1）是ROR受體家族中的跨膜蛋白，參與細胞間信號交流、胞內信號轉導等過程，調節(jié)細胞增殖、分化和轉移。在胚胎發(fā)育時，它通過介導Wnt信號通路的信號傳遞，在多種生理過程中發(fā)揮重要作用，包括調節(jié)細胞分裂、增殖、遷移和細胞趨化性。ROR1在胚胎和嬰兒發(fā)育階段高度表達，在兒童和成人階段顯著下降，但在多種血液腫瘤和實體瘤中卻顯著提高。高度表達ROR1的血液腫瘤包括B細胞慢性淋巴細胞白血?。–LL）、急性淋巴細胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和髓系血液腫瘤。在實體瘤中，表達ROR1的癌癥類型包括結腸癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多種癌癥。ROR1主要通過兩種途徑與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關，促進腫瘤干細胞發(fā)育和上皮間充質轉化（EMT）。腫瘤干細胞是腫瘤中更具有干細胞特征的癌細胞，它們通常對化療藥物具有更高的耐藥性。而EMT過程讓細胞的形態(tài)從上皮細胞的形態(tài)轉化為間質細胞的形態(tài)，讓它們更具侵襲性，促進癌癥的轉移。ROR1被認為是在血液腫瘤和實體瘤治療領域非常有潛力的靶點，在胚胎發(fā)育過程中以高水平表達而在成人組織中被抑制，參與宮內發(fā)育過程中的分化、增殖、遷移和存活，在調節(jié)胚胎肌肉和骨骼發(fā)育中具有重要意義；在多種惡性腫瘤中過表達，它通過激活細胞存活信號通路，特別是Wnt信號通路，在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。?05?CD39靶點機制CD39是一種細胞膜蛋白，是由ENTPD1基因編碼的一種胞外核苷酸水解酶，又稱膜外三磷酸腺苷二磷酸水解酶-1，屬于胞外核苷酸三磷酸鹽二磷酸水解酶家族，具有ATP酶和二磷酸腺苷（ADP）酶活性，可將胞外ATP和ADP水解為單磷酸腺苷（AMP）。CD39其參與催化產生的細胞外腺苷（ADO）在腫瘤微環(huán)境中具有重要的免疫抑制作用。ATP-腺苷途徑是TME中先天性和適應性免疫的關鍵調節(jié)劑。應激或死亡細胞釋放的ATP可提供炎癥信號，這對有效的先天和適應性免疫反應至關重要。相反，細胞外ATP（eATP）水解成胞外腺苷則限制了免疫反應。eATP水解18成胞外腺苷的過程主要通過CD39和CD73兩種外切酶的級聯(lián)反應發(fā)生，其中CD39是eATP水解中的關鍵限速酶。CD39可結合eATP并將其轉化為細胞外腺苷，抑制免疫反應。研究表明，CD39在各種人類腫瘤中均呈現高表達現象，CD39主要表達于內皮細胞和免疫細胞，其在淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等人類腫對腫瘤微環(huán)境（TME）起著至關重要的免疫調節(jié)作用。CD39靶向藥在腫瘤治療中扮演著重要的角色，其主要通過以下兩方面達到抗腫瘤作用，一方面是阻斷CD39ATP酶活性，可提高TME中有促炎和促細胞增殖作用的ATP水平，另一方面是抑制下游產物ADO的累積，進而降低調節(jié)性T細胞的免疫抑制功能并長期建立免疫抑制性。?06，EZH1靶點機制表觀遺傳學是生命科學研究中的新興領域，其研究對象是除基因組本身序列發(fā)生變化之外、整個染色質所發(fā)生的可遺傳特性的動態(tài)變化及其調控機制。近年來，對組蛋白的甲基化修飾是表觀遺傳學領域的熱門研究方向現，組蛋白的甲基化在調節(jié)基因表達方面發(fā)揮著重要作用。組蛋白賴氨酸甲基轉移酶1（EZH1，又稱增強子zeste同源物1）、增強子zeste同源物2（又稱組蛋白賴氨酸甲基轉移酶2，EZH2）是表觀遺傳調控因子多梳蛋白抑制性復合體2（PRC2）的催化亞基，負責H3K27甲基化過程，造成相應基因的表達沉默。EZH2靶點是近年表觀遺傳抗腫瘤領域研究的熱門靶點。多項研究表明，EZH2在一些實體瘤上均有表達異常。目前，全球范圍內靶向PRC2復合體的小分子并不多，且大多數為EZH2選擇性抑制劑，通常這些分子均具有藥代動力學性質較差的特點。2020年1月，FDA批準了Epizyme公司研發(fā)的全球首個EZH2抑制劑Tazemetostat上市，適應證為不適用于手術切除的轉移性或晚期的上皮樣肉瘤（ES）。54多項研究證據表明，EZH1和EZH2在多種腫瘤中互相代償，EZH1異常發(fā)生多見于肺腺癌、結腸腺癌、皮膚惡性黑色素瘤、子宮內膜樣腺癌和常規(guī)多形性膠質母細胞瘤等。臨床前研究表明，同時靶向EZH1/2具有治療多種惡性腫瘤的潛能，有可能提高抗腫瘤的治療效果。?07MUC16靶點機制黏蛋白（MUC）家族是一組高度糖基化的大分子，在哺乳動物上皮細胞中大量表達。黏蛋白有助于黏液屏障的形成，因此對感染具有保護作用。值得注意的是，一些MUC在癌細胞中異常表達，并參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，包括細胞生長、增殖、凋亡抑制、化療耐藥、代謝重編程和免疫逃避。多項研究表明，鑒于其獨特的生物學和結構特征，MUC被認為是某些癌癥的重要生物標志物及非常具有前景的治療靶點；同時，由于其在腫瘤信號轉導途徑中的作用，跨膜黏蛋白的信號通路可能在抗腫瘤治療研究中具有特殊的潛力。MUC16（CA125）是最大的跨膜黏蛋白，在癌細胞中起抗凋亡的作用。由于已知MUC16在卵巢癌細胞表面過表達并分裂/脫落到血液中，因此它是卵巢癌一種公認的血清生物標志物。MUC16c端結構域的異位表達誘導卵巢癌細胞對順鉑產生耐藥性，該作用是通過抑制p53介導的。此外，MUC16也是胰腺癌中EMT的介質，其敲除導致癌細胞在體外遷移減少，在體內轉移減少，MUC16和FAK之間的相互作用被認為是胰腺癌轉移的一種機制。?08RSPO靶點機制特異性頂部盤狀底板反應蛋白（RSPO）是一組新型分泌型蛋白，該家族由4種典型的人類分泌型蛋白組成，參與激活體內外經典的Wnt-β-連鎖蛋白（β-catenin）信號通路。Wnt信號通路是一種古老的、進化保守的通路和復雜的蛋白質作用網絡，Wnt途徑突變往往與人類胚胎發(fā)育、癌癥及其他疾病有關。Wnt與細胞膜上Frizzled（FZD）受體結合后使下游基因開始轉錄，產物包括c-MYC、c-Jun、Fra-1、cycD、WISP1等，與細胞周期相關。多個環(huán)節(jié)可調節(jié)Wnt信號通路，如RSPO蛋白家族的成員通過穩(wěn)定膜上FZD受體來增強細胞對Wnt配體的反應能力，這一機制依賴于富含亮氨酸、包含重復的G蛋白偶聯(lián)受體，如脂蛋白受體相關蛋白（LRP）-5/6受體。RSPO基因融合或過表達可見于肺癌、結腸癌、頭頸癌、卵巢癌和食管癌中。?09TNFR2靶點機制腫瘤壞死因子受體2（TNFR2）是一種Ⅱ型跨膜蛋白，為腫瘤壞死因子受體超家族（TNFR）的成員。TNFR是先天和適應性免疫細胞相互協(xié)調的關鍵，這些蛋白在免疫細胞生命周期中扮演著重要的角色，包括啟動、抑制和凋亡等。TNFR2已成為腫瘤免疫逃逸、腫瘤生長及檢查點阻斷抵抗性的潛在誘因。TNFR2在多類腫瘤中選擇性表達為表面癌基因，具有促進腫瘤細胞增殖的功能。TNFR2在腫瘤微環(huán)境中也會表達在抑制性免疫細胞中，包括Tregs和髓源抑制性細胞，是免疫逃逸、腫瘤生長及檢查點阻斷抵抗性的潛在驅動力。在急性髓細胞白血病、肺癌和卵巢癌等腫瘤中，異常升高的TNFR2+Treg亞群能夠參與形成免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，削弱機體的抗腫瘤免疫反應，協(xié)助腫瘤的免疫逃逸，與不良預后有關。2022年05月25日1547
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謝鵬主任醫(yī)師 山東第一醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 婦瘤放療科 子宮內膜癌的放射治療-2022ASTRO臨床實踐指南草案原創(chuàng)謝鵬RadOnco2022-05-1500:002022年5月，美國腫瘤放射治療協(xié)會（ASTRO）推出子宮內膜癌放射治療臨床實踐指南草案，該指南覆蓋輔助全身治療、輔助放療指征及技術、輔助治療決策等熱點問題。目前正在官網征求專家意見，截止日期是2022年5月31日。一、核心問題1：子宮內膜癌輔助放療適應證1.對于FIGOIA期（組織學分級1級或2級）子宮內膜樣癌且無中/高危因素的患者，不推薦輔助放療-強烈推薦，中等質量證據2.對于FIGOIB期（組織學分級1級或2級）子宮內膜樣癌或肌層受侵的FIGOIA期（組織學分級3級）子宮內膜樣癌，沒有高危因素的患者，推薦陰道近距離治療-強烈推薦，中等質量證據3.對于FIGOIB期（組織學分級1級或2級）子宮內膜樣癌或肌層受侵的FIGOIA期（組織學分級3級）子宮內膜樣癌，有高危因素的患者，有條件推薦EBRT-有條件推薦，中等質量證據4.對于FIGOIB期（組織學分級3級）或FIGOII期子宮內膜樣癌的患者，推薦EBRT-強烈推薦，高質量證據5.對于肌層受侵的FIGOIA期高危組織學類型的子宮內膜癌患者，有條件推薦陰道近距離治療±化療-有條件推薦，低質量證據6.對于FIGOIB期或II期的高危組織學類型的子宮內膜癌患者，有條件推薦EBRT+化療-有條件推薦，中等質量證據7.對于任何組織學類型的FIGOIII期或IVA期子宮內膜癌患者，有條件推薦EBRT+化療，以減少局部區(qū)域復發(fā)-有條件推薦，中等質量證據注：中危因素包括年齡≥60歲、局灶LVSI。高危因素包括廣泛LVSI，尤其是在未行淋巴結手術分期的情況下。高危組織學類型包括漿液性癌、透明細胞癌、癌肉瘤、混合組織學癌、去分化癌或未分化癌。二、核心問題2：輔助放療技術、靶區(qū)體積、劑量分割模式和正常組織限制1.對于接受輔助EBRT的子宮內膜癌患者，推薦使用IMRT以減少急性和晚期不良反應-強烈推薦，中等質量證據2.對于使用IMRT進行輔助EBRT的子宮內膜癌患者，在治療計劃中建議勾畫陰道ITV，并進行每日IGRT驗證-強烈推薦，中等質量證據3.對于接受輔助EBRT的子宮內膜癌患者，推薦劑量為4500~5040cGy,180~200cGy/f-強烈推薦，中等質量證據4.對于術后僅接受陰道近距離放射治療的子宮內膜癌患者，推薦治療陰道近端1/3至1/2（通常為3-5cm）-強烈推薦，中等質量證據5.對于宮頸間質受累和/或陰道切緣不足或陽性的子宮內膜癌患者，有條件推薦在EBRT后進行陰道近距離治療推量-有條件推薦，專家觀點三、核心問題3：全身治療適應證1.對于FIGOI-II期的子宮內膜樣腺癌患者，不推薦全身治療-強烈推薦，高質量證據2.對于FIGOI-II期有肌層侵犯的高危組織學類型子宮內膜癌患者，有條件推薦全身治療-有條件推薦，中等質量證據3.對于FIGOIII-IVA期子宮內膜癌（任何組織學類型）患者，推薦輔助全身治療-強烈推薦，高質量證據四、核心問題4：全身治療和放療的順序1.對于接受放療的FIGOIII-IVA期子宮內膜癌患者，推薦EBRT+同步化療，然后輔助化療-有條件推薦，中等質量證據2.對于接受放療的FIGOIII-IVA期子宮內膜癌患者，推薦化療后序貫放療-有條件推薦，專家觀點；3.對于接受EBRT和化療的具有高危組織學類型的FIGOI-II期子宮內膜癌患者，推薦采用序貫或同步治療-強烈推薦，中等質量證據4.對于接受陰道近距離治療+化療的子宮內膜癌患者，推薦序貫或同步治療（近距離治療盡量不與化療在同一天進行）-強烈推薦，專家觀點五、核心問題5：基于淋巴結評估的輔助放療決策1.對于子宮內膜癌患者，推薦使用雙側前哨淋巴結顯像，而不是標準的盆腔淋巴結切除術，以準確地發(fā)現亞臨床淋巴結轉移，降低并發(fā)癥，并指導輔助治療選擇-強烈推薦，中等質量證據2.對于已行子宮切除術但未行盆腔淋巴結評估的患者，如果伴有LVSI（無論肌層侵犯）或深肌層侵犯，推薦行再手術分期或盆腔放療-有條件推薦，專家觀點；3.對于已行子宮切除術和盆腔淋巴結評估，且存在孤立腫瘤細胞的患者，推薦使用子宮危險因素指導輔助治療-有條件推薦，低質量證據4.對于已行子宮切除術和盆腔淋巴結評估，伴有淋巴結微轉移或宏轉移(FIGOIIIC期)的患者，推薦輔助治療-強烈推薦，高質量證據六、核心問題6：分子標志物對輔助放療和全身治療決策的影響1.對于考慮輔助治療的子宮內膜癌患者，推薦行分子檢測（免疫組化可用于評估錯配修復和TP53基因突變，POLE測序可用于識別超突變腫瘤）-強烈推薦，中等質量證據2.對于肌層受侵的FIGOIA-IIIC2期TP53突變型子宮內膜癌患者，推薦化療和放療-有條件推薦，低質量證據3.對于FIGOIB-IIIC2期錯配修復缺陷型的子宮內膜癌患者，推薦放療且不行化療-有條件推薦，低質量證據4.對于FIGOIB-IIIC2期POLE突變型患者，推薦放療且不行化療-有條件推薦，低質量證據結論：在FIGOI期子宮內膜癌中，EBRT和VBT的選擇應取決于淋巴結評估及其實施方法，以及子宮危險因素，包括LVSI程度、組織學類型和患者年齡。EBRT能夠降低局部區(qū)域復發(fā)風險，尤其是有高危因素或高危組織學類型的FIGOI期、FIGOII期和FIGOIII-IVA期的患者。當有EBRT指征時，IMRT能夠改善患者預后并降低急性和晚期不良反應。使用陰道ITV并進行每日圖像引導能提高治療準確度。對于所有分期的高危組織學類型患者和所有組織學類型的FIGOIII-IVA期患者，應進行全身化療和放療的序貫治療，以減少遠處和局部區(qū)域復發(fā)。SLN顯像聯(lián)合病理超分期可提高手術分期的準確性，并且比盆腔淋巴清掃的并發(fā)癥更低。輔助治療的推薦應基于臨床和子宮危險因素、淋巴結評估的實施和評估結果進行。對于擬行輔助治療的子宮內膜癌患者，推薦使用分子分型（可能用于指導輔助治療）。RadOnco分享放療前沿進展、促進放療學科發(fā)展，內心深處的價值與愿望，真實、自由、純粹、逍遙！295篇原創(chuàng)內容2022年05月15日2066
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 第一節(jié)概述一、流行病學子宮內膜癌在發(fā)達國家是最常見的婦科腫瘤之一。子宮內膜癌的發(fā)病率在全球范圍內逐年上升：在歐洲，2012年子宮內膜癌的新診斷數為10萬例，歐洲女性的發(fā)病率為13.6／10萬。2015年美國新發(fā)病例54870例，死亡10120例。近20年來，該病在美國發(fā)病率升高1.1％，死亡率升高0.3％。英國近20年來發(fā)病率升高1.5倍。日本近20年來子宮內膜癌與宮頸癌的發(fā)病率由以往的1：9升高至接近1：1，且有年輕化趨勢。我國2008年后，子宮內膜癌成為發(fā)病率最高的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。2009年上海市疾病預防控制中心發(fā)布的數據表明，2006年上海市子宮內膜癌的發(fā)病率約為10.11／10萬。90％以上的子宮內膜癌年齡＞50歲，絕經后及圍絕經期婦女占比約75％，中位發(fā)病年齡為50～59歲。絕大多數子宮內膜癌能夠早期診斷（Ⅰ期占80％），5年生存率為95％；局部擴散及遠處轉移患者預后較差，5年生存率分別為68％和17％。二、病因大多數子宮內膜癌不能夠預防，但減少危險因子及在生活中了解預防因子可能降低發(fā)生子宮內膜癌的危險度。目前認為，與子宮內膜癌發(fā)病相關的因素可能有以下幾個方面。1．肥胖子宮內膜癌患者大多為肥胖者，約有80％患者的體重超過正常平均體重的10％，大多為高體重指數（IBM25～30）或者肥胖（IBM30）。常伴有其他代謝綜合征（如高血壓、糖尿病等），合并代謝綜合征發(fā)生子宮內膜癌的相對危險度為1.89。除體重外，矮胖體型者（手腳短小臀部偏大）更易患該疾病，主要原因是內分泌不平衡，機體大量的脂肪增加雌激素的儲存并使雄激素芳香化，雌激素的釋放增加從而導致子宮內膜增生并可進一步導致癌變。高IBM常是子宮內膜癌預后差的因子。2．妊娠和生育不孕不育是子宮內膜癌的高危因素。15％～20％子宮內膜癌患者有不育史，多囊卵巢綜合征是重要的因素之一。而隨著足月分娩次數增多，危險性下降。未孕者比生育過一個孩子的患子宮內膜癌的危險度增加2～3倍。主要是與內源性激素水平相關，即雌激素水平較高，孕激素水平較低。3．遺傳性非息肉性結直腸癌（HNPCC）該?。?0％患者以惡性婦科腫瘤為首發(fā)腫瘤，有HNPCC的患者發(fā)生子宮內膜癌的終生風險比其他患者高50倍。4．PTEN錯構瘤綜合征該病患者患子宮內膜癌的比例高達5％～10％。5．月經因素月經初潮年齡越早，患子宮內膜癌的風險越高，有研究比較發(fā)現初潮年齡＜11歲與＞15歲者發(fā)生子宮內膜癌的相對危險度為3.9。延遲絕經也是危險因素之一，年齡≥52歲與年齡≤45歲絕經相比，發(fā)生子宮內膜癌的風險增加1.5～2.5倍。6．飲食因素由于飲食結構及營養(yǎng)攝入會影響初潮年齡，因此，脂肪等攝入較高者會增加子宮內膜癌發(fā)生的風險，而蔬菜和新鮮水果則具有保護作用。7．外源性雌激素單獨應用外源性雌激素而不與孕激素合用會增加子宮內膜癌的發(fā)生風險。使用雌激素者較未用者發(fā)生子宮內膜癌的危險度高3～4倍，而且危險度與雌激素應用的劑量及時間長短相關。8．抗雌激素藥他莫昔芬作為抗雌激素制劑被用于乳腺癌的治療，但由于它與雌激素受體競爭會刺激雌激素合成而提高血漿雌激素水平，并對陰道及子宮內膜有雌激素樣作用，發(fā)生子宮內膜癌的相對危險性增加2.53倍。9．口服避孕藥復方口服避孕藥可降低子宮內膜癌發(fā)生的風險，且作用隨應用時間延長而增加。10．其他相關疾病遺傳性垂體功能異常引起的高血壓及糖尿病均可增加患子宮內膜癌的風險，某些卵巢疾患如卵果性索間質瘤和非典型子宮內膜增生癥等，都與雌激素水平過高有關，因而與子宮內膜癌的發(fā)生密切相關。第二節(jié)臨床表現與診斷一、臨床表現（一）臨床表現1．陰道出血異常陰道出血是子宮內膜癌最主要的癥狀，幾乎100％患者會出現，尤其是絕經后的出血更應引起警惕。臨床上以陰道出血就診的患者＞80％，由于病變部位及病情程度不同，出血量的多少因人而異。在早期即可有出血癥狀，晚期則表現為嚴重且持續(xù)性出血。婦科檢查通常不難發(fā)現陰道出血。2．陰道流液該癥狀往往先于陰道出血，且在絕經后患者中出現的概率多于絕經前患者。初期僅有少量血性白帶，后期發(fā)生感染壞死則有大量惡臭的膿血樣液體排出。臨床檢查有時會發(fā)現患者陰道有血性液體或膿性液體。3．疼痛早期患者無明顯盆腔疼痛，隨著病情加重，會出現下腹不適及酸脹，若有宮腔積血、積液時，因子宮收縮將其排出會有痙攣性疼痛，繼發(fā)宮腔感染及積膿時也會出現疼痛。晚期患者則因腫瘤侵犯壓迫盆腔神經叢面出現持續(xù)性疼痛。臨床檢查時可有下腹部壓痛。4．盆腔腫塊及腹水雖不是常見癥狀，但特殊病理類型，如子宮漿液性乳頭狀腺癌或癌肉瘤等患者?？杀憩F為盆腹腔腫塊及腹水，臨床檢查易誤診為卵巢癌。5．其他癥狀嚴重出血的患者可有貧血癥狀；宮腔感染者可伴有發(fā)熱；晚期患者可出現轉移部位壓迫引發(fā)的相關癥狀，如肺轉移引起咳嗽等。（二）婦科檢查患者以中年肥胖者多見，依病情輕重不同可分別出現子宮輕度、中度及明顯增大，晚期或有盆腔炎患者可發(fā)現子宮在盆腔內粘連固定。有時腫瘤可侵犯宮頸及陰道，婦科檢查發(fā)現宮頸陰道腫塊或子宮下段增粗。部分特殊病理類型患者，如子宮漿液性乳頭狀腺癌或癌肉瘤可早期出現子宮外轉移，可發(fā)現盆、腹腔腫塊、腹水，陰道壁腫瘤。晚期患者可有鎖骨上淋巴結轉移。二、影像學與其他輔助檢查1．脫落細胞學檢查根據脫落細胞取材部位不同，可分為陰道脫落細胞及宮腔脫落細胞檢查，后者的陽性率更高。一般陰道脫落細胞檢查準確率為60％～70％，宮腔脫落細胞檢查準確率達85％。但值得注意的是，細胞學檢查陰性并不能完全排除子宮內膜癌的可能性。2．子宮內膜活檢準確率可達90％，優(yōu)于細胞學檢查和分段診斷性刮宮，但因隨機取材對早期患者可能出現漏診。因此，若檢查結果陰性但患者癥狀持續(xù)存在，仍應做分段診斷性刮宮。但該檢查不利于術前分期。3．分段診斷性刮宮是早期診斷子宮內膜癌的重要手段。盡管對于腫瘤的定位及分期不一定十分準確，仍是獲得病變內膜較可靠的方式，分段診斷性刮宮的假陽性率高。4．宮腔鏡檢查由于能直視宮腔及宮頸管內病灶并可進行定位活檢，因而有助于了解病變范圍及分期。主要適用于以下情況：異常子宮出血面診斷性刮宮為陰性者，了解宮頸管受累情況，對早期癌灶進行直視下活檢。但以下情況為宮腔鏡禁忌證：盆腔炎癥、嚴重子宮出血、子宮穿孔和宮頸閉鎖。5．B超檢查可作為絕經后陰道出血患者的初步檢查，因其簡單易行且無創(chuàng)，子宮內膜癌在B超顯示下，早期變化為子宮增大，內膜增厚，失去線狀結構，可見不均勻回聲增強光團，無包膜，內膜與肌層分界模糊。隨著浸潤加深，則肌層界限更為不清。B超檢查有助于了解病灶大小及是否累及宮頸，但早期患者若病灶很小常難以做出診斷。因而不能由于B超檢查陰性而完全排除子宮內膜癌。經陰道B超掃描可更清楚看到子宮層次，病灶顯示更清晰，且可了解有無肌層浸潤，絕經后陰道出血患者子宮內膜＞5mm，多建議做內膜活檢。6．MRI和CT子宮內膜癌、宮外病灶及轉移淋巴結在MRI掃描上呈現高密度信號，容易與子宮肌層的低密度帶相區(qū)別，因面適用于了解子宮內膜癌的浸潤深度，宮頸有無侵犯、宮外轉移及確立臨床分期，對臨床分期的判斷準確性為83％～92％。CT檢查對于宮頸侵犯及子宮內膜浸潤的判斷準確性不及MRI檢查，對臨床分期的判斷準確性為84％～88％。但對于宮腔內有節(jié)育器或因某些原因無法進行MRI檢查的患者，CT仍是重要的輔助檢查方式。但是，MRI及CT對于淋巴結的檢測取決于淋巴結的大小。若需要對病變范圍及淋巴結轉移情況進一步了解，可考慮做PET-CT掃描。7．腫瘤標記物測定CA-125作為子宮內膜癌的標記物，可以在治療前、中、后進行檢測，若升高通常代表有子宮外轉移。此外還可幫助評估療效，隨訪觀察及預測復發(fā)轉移。8．子宮內膜雌、孕激素檢測雄激素受體（ER）和孕激素受體（PR）陽性，或含量高的子宮內膜癌對孕激素治療的敏感性較高，且預后優(yōu)于受體陰性者。三、病理診斷與分型（一）大體病理形態(tài)大多發(fā)生于宮體部位，有兩種生長方式。1．彌漫型腫瘤呈息肉狀或蕈狀生長，累及全部或大部宮腔內膜，表面可有壞死潰瘍，可進一步浸潤肌層產生結節(jié)病灶，并可蔓延至漿膜產生結節(jié)狀突起。病變組織呈灰白或灰黃色、質脆，為豆渣狀。2．局限型腫瘤局限于宮腔的某一部分，呈息肉或顆粒狀，累及內膜面積不大，但仍可浸潤肌層。（二）病理分型1．內膜樣腺癌（EEC）是子宮內膜癌中最多見的類型，約占80％，預后相對較好。2．透明細胞癌細胞大而不規(guī)則，且胞質透亮，可呈實心片狀排列或腺狀結構排列，似鞋釘樣，預后較差。3．漿液性乳頭狀腺癌類似卵巢來源的漿液乳頭狀腺癌，惡性程度很高，復發(fā)率亦高，常早期侵犯肌層并出現擴散。4．其他包括黏液腺癌、鱗癌、移行性細胞癌、未分化癌和混合癌。四、局部侵犯、淋巴、血行轉移規(guī)律（一）局部侵犯1．子宮肌層侵犯子宮體內腫瘤可直接侵犯子宮肌層，突破子宮漿膜面后可形成腹膜種植，尤其是膀胱或直腸表面的種植。通常將子宮肌層分為三等分，根據腫瘤侵犯肌層的深度，分為淺肌層、中肌層及深肌層浸潤，腫瘤浸潤深度與病理分級密切相關。2．子宮頸受累子宮內膜癌直接向下蔓延至子宮頸管黏膜也是很常見的，甚至可擴散至盆腔。還有部分子宮內膜癌經由淋巴癌栓導致宮頸間質浸潤。3．附件轉移子宮內膜癌也可由內膜表面向輸卵管管腔內蔓延生長，并通過輸卵管傘端種植到腹膜及卵巢。附件轉移與子宮肌層的浸潤深度有關。淺肌層浸潤僅有4％發(fā)生附件轉移，深肌層浸潤可有24％發(fā)生附件轉移。附件轉移者復發(fā)率明顯高于無附件轉移者（38％對比14％），且腹水陽性比例亦明顯升高（60％對比11％）。（二）淋巴轉移（1）子宮底部及輸卵管的淋巴經卿巢引流到腰淋巴結。（2）子宮前壁與輸卵管角部的淋巴經圓韌帶引流到腹股溝淺淋巴結。（3）子宮體和子宮頸的淋巴向兩側引流至宮旁淋巴結，再至骼內淋巴結，或向后引流至直腸附近的髂總淋巴結。（4）子宮頸及陰道附近側部的淋巴先引流至骼內淋巴結，再到髂外淋巴結，最后到達主動脈前和兩側的淋巴群。由此可見，子宮內膜癌的淋巴結轉移可直接轉移至盆腔、腹主動脈旁及腹股溝淋巴結。若腫瘤累及子宮頸則其轉移方式類似于宮頸癌。通常以下情況的子宮內膜癌淋巴結轉移發(fā)生率較低：①腫瘤局限于子宮內膜：②淺肌層浸潤，病理分級為1～2級；③中肌層浸潤，病理分級為1級；④宮頸及附件無侵犯。以下情況的子宮內膜癌淋巴結轉移發(fā)生率較高：①淺肌層浸潤，病理分級為3級；②中肌層浸潤，病理分級為2～3級；③深肌層浸潤，病理分級為1～2級；④血管浸潤；⑤子宮頸及附件受累。（三）血行轉移子宮內膜癌可經血行轉移至肺、肝、骨及腦部。第三節(jié)臨床分期與治療原則一、臨床分期子宮內膜癌采用FIGO分期標準。FIGO子宮內膜癌分期標準（2009）二、危險度分組下列危險度分組可用于子宮內膜癌術后輔助治療時參考。1．低危組Ⅰ期子宮內膜樣腺癌，1～2級，子宮肌層侵犯＜50％，淋巴結和血管未侵犯。2．中危組Ⅰ期子宮內膜樣腺癌，1～2級，子宮肌層侵犯≥50％，淋巴結和血管未侵犯。3．高中危組Ⅰ期子宮內膜樣腺癌，3級，子宮肌層侵犯＜50％，無論淋巴結和血管是否侵犯；Ⅰ期子宮內膜樣腺癌，1～2級，無論子宮肌層侵犯深度，明確淋巴結和血管有侵犯。4．高危組Ⅰ期子宮內膜樣腺癌，3級，子宮肌層侵犯≥50％，無論淋巴結和血管是否侵犯；Ⅱ～Ⅲ期子宮內膜樣腺癌無疾病殘留；非子宮內膜樣腺癌（漿液性癌、透明細胞癌、未分化癌、癌肉瘤）。5．進展期Ⅲ期疾病殘留、ⅣA期。6．遠處轉移ⅣB期。三、治療原則治療前必須采集完整的病史，包括家族史；常規(guī)盆腔體檢及盆腔B超是FIGO分期必須的檢查，臨床進展期的子宮內膜癌患者應該行MRI、CT掃描和（或）者PET-CT掃描，手術前必須取得病理學檢查的診斷。子宮內膜癌患者手術后無高危因素者復發(fā)率較低，無需輔助治療；高危復發(fā)的患者，應該給予輔助治療。1．臨床Ⅰ期若病灶局限于宮體，首選手術治療，對于病理診斷為子宮內膜樣腺癌者采用次廣泛子宮切除（或全子宮切除）＋雙附件切除＋盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除＋腹腔細胞學檢查；對于病理診斷為非子宮內膜樣腺癌者的手術范圍除同于以上外，同時切除大網膜，以及包括膈面腹膜在內的腹膜多點活檢。年齡＜45歲者，子宮肌層侵犯＜50％，EEC1級，無卵巢附件侵犯者及無卵巢癌家族史者可考慮保留卵巢。目前，對于腹腔細胞學檢查也是非強制性的。低危子宮內膜癌（EEC1～2級及表淺性子宮內膜癌侵犯＜50％）者，淋巴結轉移低，可不做淋巴結清掃。術后則需根據患者的病理類型、年齡、分化程度、子宮肌層浸潤深度及血管癌栓侵犯等情況，給予術后放療或化療配合術后放療。2．臨床Ⅱ期若病灶侵犯宮頸但無子宮外轉移者，首選手術治療。子宮內膜樣腺癌的標準術式為廣泛子宮切除＋雙附件切除＋盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除＋腹腔細胞學檢查，術后根據具體情況可觀察或行術后放療；對于病理診斷為非子宮內膜樣腺癌者的手術范圍除以上范圍外，還要切除大網膜，以及進行包括膈面腹膜在內的腹膜多點活檢；術后病理診斷為漿液性乳頭狀腺癌、透明細胞癌或癌肉瘤者，需要化療輔助術后放療。3．臨床期Ⅲ期ⅢA期漿膜面或附件有腫瘤侵犯，若無手術禁忌證，應盡量采用手術治療。手術方式為廣泛或次廣泛子宮切除＋雙附件切除＋盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除＋腹腔細胞學檢查。對于病理診斷為非子宮內膜樣腺癌者，其手術范圍除以上范圍外，還要切除大網膜，以及進行包括膈面腹膜在內的腹膜多點活檢。ⅢB期有陰道轉移者也首選手術切除，方式為陰道轉移灶切除＋廣泛或次廣泛子宮切除＋雙附件切除＋盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除＋腹腔細胞學檢查；ⅢB期有宮旁浸潤者，需根據浸潤情況判斷是否可完整切除，對于完整切除有困難者可先行術前放療；對于病理診斷為非子宮內膜樣腺癌者，手術范圍除以上范圍外，還要切除大網膜，以及進行包括膈面腹膜在內的腹膜多點活檢，術后給予盆腔外照射配合盆腔放療及化療，ⅢC期分為ⅢC1期（有盆腔淋巴結轉移）和ⅢC2期（有腹主動脈旁淋巴結轉移）。前者術后需給予盆腔外照射配合化療；后者需給予盆腔十腹主動脈旁野外照射配合化療。4．Ⅳ期一般采用子宮附件切除＋腫瘤細胞減滅術。ⅣA期患者腫瘤已累及膀胱及直腸黏膜，可行前盆腔切除或后盆腔切除，以達到盡量切除腫瘤的目的，術后給予輔助治療；部分患者可考慮新輔助化療為手術創(chuàng)造條件，放療也是主要治療手段。ⅣB患者已有遠處轉移，應盡可能切除盆腔、腹腔病灶，對于這部分患者化療是主要治療手段。5．輔助治療對于低危的子宮內膜癌手術后不建議做手術后輔助治療。對于中危的子宮內膜癌建議輔助近距離放療，以減少陰道復發(fā)。年齡＜60歲者也可以考慮不行輔助治療，對于高危的子宮內膜癌Ⅰ期者，建議近距離放療，以減少陰道復發(fā)或者不行輔助治療，未做淋巴結分期者考慮序貫全身化療。越來越多的證據表明，放療和化療結合可延長患者的生存期。對于高危的子宮內膜癌Ⅱ期者，建議近距離放療以減少陰道復發(fā)或者不行輔助治療，如放療者應局部加大照射劑量；未做淋巴結分期者考慮序貫全身化療，放療和化療的結合可延長生存期。對于高危的子宮內膜癌Ⅲ期者，建議近距離放療加盆腔放療及化療。6．特殊類型子宮內膜癌的治療（漿液性癌、透明細胞癌、癌肉瘤）初始治療前可行CA-125檢查，有臨床指征時行MRI、CT、PET檢查。手術方式同卵巢癌，包括全子宮及雙附件切除術，大腫塊病例考慮行最大限度的腫瘤減滅術，術后如為ⅠA期，術后可觀察（僅適用于全子宮切除標本無腫瘤殘留的患者）或化療±陰道近距離放療或放療；如為ⅠB期、Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期患者，考慮行化療±放療。第四節(jié)放療一、適應證與禁總證（一）單純根治性放療由于療效不及手術治療，故多用于有手術禁忌證的患者，或因某種原因如年齡及內科疾病等拒絕手術或極度肥胖不宜手術者。一般需要通過臨床及影像學檢查確定病變范圍，無法手術者可根據患者具體情況進行盆腔內和體外聯(lián)合放療，并以盆腔內放療為主。盆腔外照射每次1.8～2Gy，總量40～45Gy后，根據腫瘤殘留及淋巴結殘留情況予以外照射小野補量15～20Gy，并進行盆腔內放療適當補充宮腔及陰道劑量至足量。（二）術前放療腫瘤累及宮頸或宮旁造成手術困難者，可考慮術前放療。通過術前子宮腔及陰道放療，可降低腫瘤活性，防止術中腫瘤擴散，亦可縮小子宮體，增加子宮外盆腔小病灶的殺滅，有利于進行手術。術前放療方式有兩種：①對于大子宮者采用盆腔外照射40Gy／20次及腔內放療至陰道表面劑量40Gy后，體息4～6周后行全子宮及雙附件切除術；②對于宮頸間質侵犯者給予單純腔內放療達A點劑量50Gy，放療后2周進行廣泛性全子宮＋雙附件切除＋淋巴結清掃。值得注意的是，術前放療必須對患者進行全面檢查，對于放療后可能出現的不良反應是否影響手術要有充分估計。（三）術后放療先手術再放療的優(yōu)勢在于可根據術中發(fā)現及病理診斷準確判斷子宮肌層浸潤深度，子宮外擴散范圍、淋巴結轉移部位及數目，這樣便于制訂術后放療范圍。對于有復發(fā)高危因素的子宮內膜癌術后患者，進行術后放療可以減少復發(fā)的風險。主要的術后病理高危因素包括：高分級腫瘤、子宮深肌層浸潤、腫瘤累及宮頸間質或周圍其他解剖結構，以及有區(qū)域淋巴結轉移。對于中危的子宮內膜癌建議輔助近距離放療以減少陰道復發(fā)，年齡＜60歲者也可以考慮不行輔助治療。對于高危的子宮內膜癌Ⅰ期者建議近距離放療以減少陰道復發(fā)，或者不行輔助治療，未做淋巴結分期者可考慮序貫全身化療，Ⅰ期患者有高危因素（年齡＞60歲，淋巴管問隙侵犯，腫瘤直徑＞2cm，子宮下段或宮頸表面腺體浸潤），在陰道頂端愈合后盡早開始放療（最好＜12周），G2、G3者有高危因素應該采用盆腔放療。對于高危的子宮內膜癌Ⅱ期者，建議近距離放療，以減少陰道復發(fā)或者不行輔助治療；如行放療，局部加量；未做淋巴結分期者考慮序貫全身化療，越來越多的證據表明放療和化療結合可提高生存。手術方式影響Ⅱ期患者手術后放療的選擇。Ⅰ期筋膜外子宮切除G1者建議陰道近距離放療和（或）盆腔放療，G2、G3者加盆腔放療；Ⅱ期廣泛子宮切除術者切緣陰性、淋巴結陰性者可觀察或者陰道近距離放療；Ⅱ期廣泛子宮切除術者切緣陽性和（或）淋巴結陽性者應按照期處理。Ⅲ期者無需考慮腫瘤分級，應該術后放療，對于高危的子宮內膜癌Ⅲ期者，建議近距離外照射加化療。如無髂總及腹主動脈旁淋巴結轉移，術后放療一般采用盆腔野放療，每次1.8～2Gy，總量40～50Gy／4～6周；如有髂總及腹主動脈旁淋巴結轉移，可采用延伸野照射全盆腔＋腹主動脈淋巴引流區(qū)，每次1.8～2Gy，總量40～50Gy／4～6周；若患者術后有陰道切緣殘留，則需補充陰道腔內放療20～30Gy／3～4次。三維適形放療及調強放療在子宮內膜的術后放療中應用日益廣泛，而且能提供更理想的計劃靶區(qū)，減少鄰近正常器官及組織如小腸、直腸、膀胱、骨髓等受照的體積，避免嚴重毒副作用，尤其在延伸野放療中較常規(guī)放療的優(yōu)勢更加明顯。（四）姑息性放療對于晚期或復發(fā)伴有骨轉移或腦轉移的患者，放療可以作為姑息性治療手段，起到止血止痛、改善癥狀、提高生活質量的目的。一般采用每次3Gy，總劑量30Gy／10次的治療方式。（五）近距離放療可以作為手術前后或單純放療時使用，目前近距離腔內放療多采用后裝技術，放射源采用60Co和192Ir。根據腫瘤病變范圍及位置放置宮腔及陰道源，通過計算機輔助計算，達到劑量均勻及精確分布。二、放療前準備1．詢問病史，排除放療禁忌證需仔細詢問患者有無重大內科疾患，包括糖尿病、高血壓、冠心病、腦缺血或腦梗死、精神疾患、皮膚病、急性傳染病等，是否需要內服或外用可能影響放療的藥物。另外，排除放療禁忌證。2．放療前檢查包括一般檢查、婦科檢查及影像學檢查。需要充分明確患者原發(fā)病變的部位和累及區(qū)域，以便選擇合適的放療方式。3．放療前知情同意放療前醫(yī)生應將放療的作用、目的、不良反應，以及放療的療效等與患者及家屬進行溝通，取得患者及家屬同意后方可進行。若需采取綜合治療，亦應告知其治療的相關不良反應。三、放療的定位與固定技術1．固定技術采用盆腔前后大野及四野盒式照射時一般采用仰臥位，對上，下肢及軀干進行固定，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院多數采用常規(guī)固定頭枕及腳墊固定的方式，也可采用塑形真空體?；蝮w部固定架進行固定。采用三維適形放療（3D-CRT）和調強放療（IMRT）時，除以上固定方法外，若患者較為肥胖，腹部脂肪多且松弛，可考慮采取俯臥位并用腹板進行固定，避免因腹部皮膚松弛而造成的皮膚定位線不準確。固定方法以患者舒適、自然、重復性好為宜。2．定位患者選取以上所述的某一合適體位固定后，在模擬機下進行模擬定位。一般建議患者在放療前充盈膀胱，如需了解腸道情況可服用腸道造影劑。有些治療中心會對膀胱在充盈和排空狀態(tài)下分別進行CT掃描，以便確定照射體積。建議使用血管造影劑進行增強CT模擬定位，以便更好地觀察血管及區(qū)分淋巴結。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院開展了CT-MRI、CT-PET圖像融合研究，患者需在同一體位及膀胱充盈情況下進行掃描，以便進行圖像融合。四、正常組織和靶體積的勾畫由于目前放療開展較多的是術后放療，故國外對于靶區(qū)的共識也主要基于術后放療，術后放療的影像學檢查如CT、MRI或PET-CT可供臨床參考。（一）術后放療靶區(qū)術后放療靶區(qū)包括腫瘤床及淋巴引流區(qū)，由于腫瘤已切除，在此沒有GTV。CTV1：陰道殘端。CTV2：陰道旁或子宮旁組織，包括近端陰道（不包括陰道殘端）。CTV3：包括髂總、髂外及骼內淋巴引流區(qū)。若腫瘤累及宮頸間質，需包括骶前淋巴引流區(qū)；若腫瘤有腹主動脈旁淋巴結轉移，需包括腹主動脈旁淋巴引流區(qū)；若腫瘤有腹股溝淋巴結轉移，則需包括腹股溝淋巴引流區(qū)。PTV1：CTV1+15mm。PTV2：CTV2+10mm。PTV3：CTV3+7mm。勾畫淋巴引流區(qū)時一般以伴行血管為中心＋7mm，并需包括所有可疑淋巴結、淋巴囊腫及手術銀夾標記。勾畫骶前淋巴結時，至少要包括第1～2骶椎前緣1cm的軟組織。（二）正常組織勾畫要求勾畫膀胱、直腸、小腸、結腸、脊髓、骨髓、股骨頭和股骨頸等正常組織器官。必要時可對肛周組織及會陰部正常組織進行保護。五、放療計劃設計與實施醫(yī)生勾畫靶區(qū)結束后，由放射物理師采用與治療機配套的治療計劃系統(tǒng)（TPS）進行放療計劃設計，以達到盡可能精確覆蓋靶區(qū)，同時盡可能降低周邊正常組織受照射量的目的。對于有特殊要求的患者，應根據正常器官限量及靶區(qū)要求進行優(yōu)化。通常子宮內膜癌的3D-CRT和IMRT需要7～9個照射野以達到劑量的要求。醫(yī)生審核計劃后書寫治療單，物理師將治療計劃傳輸至治療機，所有患者正式放療前需進行EPIDX線拍片驗證，醫(yī)生確認治療劑量、治療范圍無誤且誤差范圍在5mm以內，可最終審核通過并開始實施治療。第五節(jié)綜合治療一、手術治療手術治療是子宮內膜癌首選的治療手段，目的是盡可能切除原發(fā)及轉移病灶，對早期患者進行全面的手術分期，對晚期患者行積極的腫瘤減滅術，同時明確術后臨床及病理高危因素，以確定術后輔助治療方式。1．術前評估需在術前明確有無手術禁忌證、病變范圍及病理類型，以便決定相應的手術方式。2．手術方式（1）子宮內膜樣腺癌：若病灶局限于宮體，采用次廣泛子宮切除術（或全子宮切除術）＋雙側附件切除術＋盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除十腹腔細胞學檢查；若病灶侵犯宮頸但無子宮外轉移，行廣泛子宮切除術＋雙附件切除十盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除＋腹腔細胞學檢查。若病灶有子宮外轉移，需仔細探查附件及盆、腹腔。若盆、腹腔未見廣泛轉移，可行次廣泛子宮切除術（或全子宮切除術）＋雙側附件切除＋盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除＋腹腔細胞學檢查；若盆、腹腔已有廣泛轉移，則需進行腫瘤細胞減瘤術。（2）非子宮內膜樣腺癌：手術范圍包括次廣泛子宮切除術＋雙附件切除＋盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除＋腹腔細胞學＋大網膜切除，以及膈面腹膜在內的腹膜多點活檢。對于病灶無法切除干凈者也應行最大的細胞減滅術。術后除個別極早期病例可隨訪觀察外，其余均應給予輔助治療。二、化療化療在Ⅲ～Ⅳ期子宮內膜癌患者中已被NCCN指南推薦為標準輔助治療手段之一，也可用于復發(fā)或遠處轉移的患者。紫杉醇＋卡鉑是標準的輔助治療方案。1．新輔助化療臨床總體應用較少，在ⅣA患者中行新輔助化療以期通過縮小病灶進行盆腔臟器切除術，以提高患者的生存率。2．術后輔助化療主要用于術后病理診斷有高危因素的患者。隨著GOG-122研究，日本Susumu及意大利Maggi的大型隨機研究結果顯示，輔助化療與單純放療的療效相當，從而使輔助化療在子宮內膜癌中的地位顯著提高。3．術后放療與化療的聯(lián)合應用單用放療或單用化療仍有較高的盆腔復發(fā)率（在GOG-122研究中分別為13％和18％），因此，對于術后病理診斷有高危因素的患者，采用放化療聯(lián)合治療是否能在不過度增加毒性反應的前提下進一步減少復發(fā)及提高療效是值得研究的。RTOG9708的臨床研究表明，采用放化療聯(lián)合治療是安全可行的。當然，如何優(yōu)化療效也是值得關注的。4．姑息性化療對于有遠處轉移而無化療禁忌證的子宮內膜癌患者，化療是主要的治療手段，聯(lián)合化療療效優(yōu)于單藥化療，RTOG9708及SWOG采用紫杉醇＋卡鉑聯(lián)合作為一線化療方案，用于晚期和復發(fā)性患者。該方案也同樣可應用于漿液性乳頭狀腺癌。三、內分泌治療1．孕激素治療通常用于有手術及放療禁忌證的晚期或復發(fā)性患者的治療，對于早期患者的輔助治療目前的臨床研究并未發(fā)現有明確獲益。臨床上可應用的孕激素有甲羥孕酮、甲地孕酮等。對于有保留生育功能要求的早期患者，采用孕激素治療已取得了一些初步經驗。但對沒有保留生育功能要求的患者，尤其是非早期患者采用孕激素替代標準治療仍有復發(fā)風險。2．其他激素治療孕激素治療失敗的患者采用他莫昔芬治療仍有20％的有效率，因此他莫昔芬也可作為晚期及復發(fā)患者的治療手段。此外，芳香化酶抑制劑與促性腺激素釋放激素拮抗劑，用于孕激素治療失敗的晚期或復發(fā)性患者可取得10％～12％的有效率。四、靶向治療目前研究發(fā)現，有48％～60％的子宮內膜癌可檢測到表皮生長因子受體（EGFR），并且與細胞分化、肌層浸潤及預后相關；有40％～60％子宮內膜癌可檢測到PTEN基因失活。近年來，越來越多的研究正在關注分子靶向藥物在分子機制調控及信號傳導通路中的作用。1．吉非替尼可以抑制細胞外信號調節(jié)激酶（ERK-1．ERK-2）的磷酸化，動物實驗證明對子宮內膜癌治療有效。2．厄洛替尼是口服可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，對于復發(fā)或轉移的子宮內膜癌患者有一定的療效。3．曲妥珠單抗體外實驗發(fā)現漿液性乳頭狀腺癌細胞株對于曲妥珠單抗介導的抗體依賴細胞毒作用十分敏感，因而可能作為治療ErbB-2基因過度表達的復發(fā)或轉移性漿液性乳頭狀腺癌新的治療手段。4．貝伐珠單抗是針對血管內皮生長因子（VEGF）的重組人源化單抗，可選擇性抑制VEGF，阻止VEGFR-1和VEGFR-2介導的VEGF活化。通過抑制腫瘤血管生成而可能抑制腫瘤生長。目前仍在臨床研究中。5．西羅莫司衍生物PTEN基因失活后，可導致磷脂酰肌醇-3-激酶的靶點（mTOR）上調。該靶點通過一系列的生化過程，提高控制細胞生長和血管生成的靶基因mRNA轉錄，因面PTEN基因的改變，可導致該通路異常激活而引起細胞增殖。針對mTOR的抑制劑（西羅莫司衍生物）如依維莫司和坦羅莫司有望成為子宮內膜癌的靶向治療藥物。五、復發(fā)的治療Ⅰ期和Ⅱ期患者術后復發(fā)率約15％，其中50％～70％的復發(fā)者有癥狀，大多數復發(fā)發(fā)生在治療后3年內。局限于陰道或盆腔的復發(fā)經過治療后仍有較好的效果。孤立的陰道復發(fā)經放療后5年生存率達50％～70％，超出陰道或盆腔淋巴結的復發(fā)者則預后較差。復發(fā)后的治療與復發(fā)位置、既往是否接受過放療相關。第六節(jié)預后與療效一、影響預后的因素近年來，子宮內膜癌的發(fā)病率持續(xù)上升，且受不合理的飲食結構影響，人群的肥胖趨勢日趨明顯，子宮內膜癌的發(fā)病率有可能進一步攀升。影響預后的因素主要有以下幾個方面。1．年齡初診時為Ⅰ期的子宮內膜癌，Frick等報道年齡＜59歲患者的5年生存率為80％，年齡＞60歲的患者生存率＜56％，兩者有顯著性差異。2．分期婦科年鑒報道各臨床分期的5年生存率有明顯差異，Ⅰ期約為75.1％，Ⅱ期為51.8％，Ⅲ期為30％，Ⅳ期為10.6％。3．組織分化級別分化級別增高與淋巴結受累增加及子宮深肌層浸潤增加相關，隨著分級程度上升，生存率明顯下降。G1期的5年生存率為81％，G2期的5年生存率為74％，G3期的5年生存率為50％。4．肌層受漫潤程度子宮肌層浸潤深度與淋巴結轉移概率密切相關。淺肌層浸潤出現盆腔淋巴結轉移和腹主動脈旁淋巴結轉移的概率分別為5％和3％，中肌層浸潤出現盆腔淋巴結轉移和腹主動脈旁淋巴結轉移的概率分別為6％和1％，深肌層浸潤出現盆腔淋巴結轉移和腹主動脈旁淋巴結轉移的概率分別為25％和17％，故深肌層浸潤是預后不佳的指標之一。5．淋巴結轉移有報道認為，Ⅰ期患者無淋巴結轉移3年生存率為90％，而有淋巴結轉移者僅為28％。淋巴結轉移可能與腫瘤浸潤深度及血管有無癌栓有關。6．病理類型子宮內膜癌的病理類型復雜，不同病理類型其預后差別很大。Ⅰ期的子宮內膜樣腺癌5年生存率可達90％，但Ⅰ期的漿液性乳頭狀癌5年生存率僅有30％。二、療效在發(fā)病率基本穩(wěn)定的情況下，美國近20年來子宮內膜癌的死亡病例數增加了1倍。這意味著還需要對治療失敗原因及死亡原因進行剖析，尋找解決方案，包括提倡更全面的手術分期，對于預后差的病理類型探索多學科綜合治療模式，開展基礎與臨床轉化研究，尋找合適的治療靶點、進一步開展靶向治療研究。2022年04月26日704
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魏莉副主任醫(yī)師 西京醫(yī)院 婦產科 早期子宮內膜癌保留生育功能治療專家共識中國研究型醫(yī)院學會婦產科專業(yè)委員會一、概述子宮內膜癌（endometrialcancer,EC）是女性生殖道常惡性腫瘤，多發(fā)生于絕經后的老年女性，中位發(fā)病年齡63歲。約25%病例發(fā)生在絕經前，10%的患者年齡＜40歲，并且近年來年輕子宮內膜癌患者發(fā)病率呈上升趨勢。約80%年輕子宮內膜癌為Ⅰ型子宮內膜癌，與無對抗雌激素持續(xù)過高有關，分化良好。年輕子宮內膜癌患者的臨床及病理特征為：①月經不規(guī)律，或不規(guī)則陰道出血，少數患者月經無異常；病史中經常合并肥胖、多囊卵巢綜合征、不孕不育等。②組織類型為子宮內膜樣腺癌（endometrioidadenocarcinoma,EA），通常由子宮內膜不典型增生發(fā)展而來。雌激素受體(estrogenreceptor,ER)和孕激素受體（progestrogenreceptor，PR）表達陽性；腫瘤細胞多為高分化（G1），病變進展緩慢，預后好。③子宮內膜樣腺癌Ⅰ期高分化時，盆腔或腹主動脈旁淋巴結轉移風險為1%~5%，合并卵巢惡性腫瘤或者轉移到卵巢的風險約為1%?；谝陨咸攸c，對于有生育要求的年輕早期子宮內膜癌患者，可以保留生育功能。但應重視治療前及治療中的綜合評估、治療方案的選擇和治療中的隨訪，根據病情變化，及時調整治療策略，保障患者生命安全。二、適應證早期子宮內膜癌保留生育功能需要完全滿足以下條件：①年齡≤40歲，有強烈的生育愿望；②病理組織類型為子宮內膜樣腺癌，高分化（G1）；③影像學檢查證實腫瘤局限在子宮內膜；④ER、PR均陽性表達；⑤血清CA125正常；⑥無孕激素治療禁忌證；⑦治療前評估生育功能，無其他生育障礙因素；⑧簽署知情同意書，并有較好的隨訪條件。幾點說明1.年齡：對于40~45歲患者，如其強烈要求保留生育功能，在有經驗的醫(yī)師團隊充分評估和患者充分知情下，可考慮給予保留生育功能治療。2.影像學檢查：首選盆腔磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI），高分辨MRI未見子宮肌層浸潤及子宮外盆腔內腫瘤浸潤或轉移；如超聲懷疑腹腔轉移，需行腹盆腔CT檢查；低劑量胸部CT排除雙肺轉移或原發(fā)性肺癌。3.肌層浸潤：高分化子宮內膜樣腺癌如僅浸潤子宮淺肌層，應系統(tǒng)評估淋巴結轉移，在不合并其他高危因素時，可以考慮保留生育功能。4.PR表達：盡管有報道PR陰性病例經保守治療后可獲得完全緩解，歐洲婦科腫瘤學會（ESGO）提出50%PR陰性患者對孕激素治療有效。但是大多數學者仍然認為PR陽性是保留生育功能的前提條件，并認為PR陰性是預后不良的因素。因此，建議監(jiān)測患者PR受體情況，對于PR弱表達或陰性患者采取謹慎的態(tài)度，不推薦進行保守治療。5.血清CA125：CA125升高提示可能發(fā)生遠處轉移，但在炎癥、子宮腺肌病、子宮內膜異位癥等疾病中也可升高。如能除外腫瘤轉移，不應成為子宮內膜癌保留生育功能治療的禁忌證，但應密切注意其動態(tài)變化。6.治療前生育功能評估：①卵巢儲備功能良好：月經第2~3天血卵泡刺激素（folliclestimulatinghormone,FSH）<12IU/L，抗苗勒氏管激素（anti-Mullerianhormone,AMH）>1.1ng/ml，基礎竇卵泡數（antralfolliclecount,AFC）>7個；②精液常規(guī)或睪丸、附睪穿刺結果提示有精子，即使合并男性因素不育癥，也可實施保留生育功能治療；③治療前咨詢生殖醫(yī)學專家，對合適的患者進行遺傳咨詢或基因檢測。7.知情同意書：患者應被告知保留生育功能治療存在風險，需要嚴密隨訪，治療可能失敗，有切除子宮的風險，治療藥物存在副作用，治療期間需密切監(jiān)測評估。三、評估及隨訪1.治療前病情評估1.1病史采集：詳細詢問月經婚育史；既往治療過程及治療反應；并發(fā)癥及家族病史，如多囊卵巢綜合征（polycysticovariansyndrome,PCOS）、不孕癥、Lynch綜合征、糖尿病、高血脂等。1.2查體及全身狀況評估：包括身高、體質量、體質指數（bodymassindex,BMI）、腰圍、腰/臀圍比等；婦科檢查；全血細胞計數；肝、腎功能；空腹血糖、胰島素；出凝血時間；心電圖。1.3病理診斷：推薦宮腔鏡直視下活檢獲取子宮內膜標本。由具有經驗的婦產科病理醫(yī)生進行閱片診斷，診斷內容包括病理類型、腫瘤分級及ER、PR表達情況，有條件者建議進行子宮內膜癌分子分型：可采用免疫組化染色檢測標本中p53基因突變及錯配修復（mismatchrepair，MMR）蛋白的表達情況；采用測序法檢測POLE基因突變情況。一旦具有MMR蛋白缺失，可進一步完成Lynch綜合征的篩查。1.4彩色多普勒超聲和盆腔MRI檢查：評估有無子宮深肌層浸潤和子宮外病灶（卵巢轉移，淋巴結轉移等）。1.5合并癥病情評估：治療前要評估相關合并癥，例如糖尿病、高血壓、肥胖癥、激素代謝紊亂及糖脂代謝異常等，必要時行75g糖耐量試驗。2.治療期間病情評估：每治療12周為一個療程。開始治療時，可每4~6周隨診一次，應用經陰道彩色多普勒超聲觀察子宮內膜厚度及侵肌情況；以后每療程后1周內行經陰道彩色多普勒超聲和（或）MRI評估子宮大小、子宮內膜厚度及有無肌層浸潤，了解盆腹腔臟器情況；每療程結束時，推薦宮腔鏡下采集內膜組織標本，進行子宮內膜病理檢查。2.1副反應評估：包括體質量增加、不規(guī)則陰道出血、乳房脹痛、食欲下降、惡心、嘔吐、皮疹、血栓栓塞性疾病等。測量體質量、腰圍、腰/臀圍比等，檢測肝、腎功能等。2.2療效評估及處理2.2.1療效判定標準——病理學及影像學（1）完全緩解（completeresponse,CR）：組織病理中未見子宮內膜非典型增生和子宮內膜樣腺癌的病灶；腺體完全萎縮退化，間質疏松水腫，甚至蛻膜樣變；影像學檢查未見胸、腹、盆腔內存在腫瘤的證據。（2）部分緩解（partialresponse,PR）：子宮內膜腺體擁擠程度降低，但是乳頭、篩狀等結構仍可存在；腺上皮的異型性減低。表現為上皮復層消失、密度減低、核染色質變細，也可以表現為腺體呈現明顯分泌反應或是化生性表現，包括鱗狀化生、嗜酸性化生及黏液化生；影像學檢查提示子宮內膜癌的病灶有縮小征象。（3）無反應（noresponse,NR或nochange,NC）：與治療前病理結果比較，癌組織無改變；或仍有明確的殘余癌灶，癌灶內的子宮內膜無退化和萎縮，無孕激素治療后的相應變化；影像學檢查提示子宮內膜癌的病灶無變化。（4）疾病進展（diseaseprogression,DP）：腫瘤組織病理學分級上升，細胞異型性增加；獲取的組織病理中提示新出現明確的肌層浸潤、脈管或（及）神經侵犯；或影像學顯示子宮肌層浸潤、子宮外病變，或遠處轉移，或淋巴結轉移。（5）復發(fā)（recurrence）：完全緩解后，標本中再次出現治療前病灶（子宮內膜非典型增生或子宮內膜樣腺癌）；或影像學提示子宮內膜和/或肌層再次出現病灶。2.2.2評估后處理治療12周評估為CR時，建議繼續(xù)鞏固治療12周。連續(xù)兩次病理學達到CR時，按照患者意愿分為盡快生育和暫不生育兩種情況，希望盡快生育者可開始準備妊娠，推薦輔助生殖技術（assistedreproductivetechnology,ART），也可以期待自然妊娠；暫不生育者，推薦維持治療。（1）完全緩解后的臨床處理1）助孕：完全緩解后，推薦積極助孕。體外受精-胚胎移植（invitrofertilizationandembryotransfer,IVF-ET）是相對高效的助孕治療措施，但其促排卵治療中高雌、孕激素狀態(tài)對子宮內膜癌的影響，尚無明確結論，患者需對此充分知情同意，同時在治療過程中需選擇適當治療措施控制雌、孕激素水平。2）自然妊娠：期待自然妊娠3~6個月。期待妊娠時間不宜過長，3個月后仍未妊娠時，應及時予以相應的檢查及采用輔助生殖技術治療。由于肥胖癥患者自然妊娠率較非肥胖癥患者明顯降低，建議肥胖癥患者積極減重，調整飲食和生活習慣，病情完全緩解后盡早ART助孕。3）維持治療：患者在完全緩解后，等待生育或暫時不生育期間，應給予維持治療，使月經規(guī)律，同時預防疾病復發(fā)。常用的維持治療方式有：宮腔內放置左炔諾孕酮宮內節(jié)育器（levonorgestrelreleasingintrauterinesystem,LNG-IUS），周期性口服小劑量孕激素（例如地屈孕酮20~40mg/d，每月≥10~12d），或口服短效避孕藥，可以降低病變復發(fā)風險。維持治療期間每3~6個月進行超聲檢查，必要時行子宮內膜病理學檢查。（2）部分緩解及無反應或進展患者的處理，參見下文。四、治療方案1.藥物治療：首選大劑量孕激素1.1目前最常用的孕激素是醋酸甲羥孕酮（medroxyprogesterone,MPA）和醋酸甲地孕酮（megestrolacetate,MA）。1.2常用劑量：MPA每日250~500mg或MA每日160~320mg，口服，可分2~3次。治療期間可根據有無陰道出血、子宮內膜厚度的變化在上述劑量范圍內增減劑量。1.3效果：一般在孕激素用藥后12周起效，多數病例在用藥3~6個月后病變部位內膜病變逆轉，達到完全緩解。一般有效率為68%~85%，復發(fā)率為30%~40%。其中體質指數與有效率和復發(fā)率相關，當BMI>35kg/m2時，容易導致治療失敗和復發(fā)。目前有報道治療時間延長，可提高治療有效率。并未發(fā)現使用更大劑量孕激素可以取得更好的治療效果。1.4副作用：大劑量孕激素治療時的常見副作用為陰道出血、體質量增加及肝酶升高，較少患者出現過敏反應如皮疹等。無法耐受大劑量高效孕激素治療的患者，可以選擇其他方式治療。1.5首選藥物治療未獲完全緩解時，應當重新評估風險，可選用或聯(lián)合應用下列藥物繼續(xù)治療：①促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a），3.6mg/3.75mg，每28天皮下注射一次；②左炔諾酮宮內緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS），對于不能耐受大劑量孕激素全身治療的患者，可采用LNGIUS及GnRH-a聯(lián)合使用；③芳香化酶抑制劑，例如來曲唑，2.5mg，一日1次口服。④中藥治療：部分患者輔助中藥治療，可提升療效。用二甲雙胍，一日750~2000mg，分3次服用，可增加治療有效率。2.手術治療：宮腔鏡下電切病灶組織，手術前后可使用大劑量孕激素口服或LNG-IUS及GnRH-a聯(lián)合使用。目的是盡量減少腫瘤負荷，提高療效，縮短達到完全緩解（CR）所需時間。注意：操作時間不宜過長，膨宮壓力適當調低，防止醫(yī)源性腫瘤擴散，并注意預防宮腔粘連。3．一般治療：子宮內膜癌通常合并2型糖尿病、高血壓和肥胖癥。年輕患者中主要以肥胖癥和2型糖尿病為主。BMI>35kg/m2時，子宮內膜癌的發(fā)生風險將顯著增加?？刂企w重，使BMI≤25kg/m2，并控制和穩(wěn)定血糖，有助于提升療效。部分患者輔助中藥治療可以改善療效。4.終止保留生育功能治療適應證：符合下列任何情況之一者，應停止保留生育功能的治療，并行手術治療，是否保留卵巢取決于患者年齡和病變風險。①有確切證據證實疾病進展者；②持續(xù)治療6個月，疾病無反應者；③反復復發(fā)者；④不再要求保留生育功能或不能耐受保留生育功能治療者。完成生育的患者和復發(fā)患者，應切除子宮。其原因是子宮內膜癌的發(fā)生原因尚不明確。盡管經過治療病情完全緩解，并完成生育功能，但病因尚未除去，仍存在腫瘤復發(fā)轉移，甚至死亡的風險。但是也有患者生育后要求保留子宮，應在充分告知疾病的復雜性和風險性，在醫(yī)務人員嚴密觀察下，對無復發(fā)高危因素或高危因素較少的患者，可以嘗試保留子宮，終身嚴密隨訪。子宮內膜癌保留生育功能治療流程見圖1。五、子宮內膜癌保留生育功能后助孕策略子宮內膜癌孕激素治療多在2年內復發(fā)，建議子宮內膜癌保留生育功能治療完全緩解后，盡快行孕前檢查，明確是否存在影響妊娠的因素。根據不同情況實施個體化助孕方案。如監(jiān)測排卵、誘導排卵，考慮到年齡對生育功能的影響，建議盡早采用ART助孕治療，詳見圖2。助孕策略選擇1.1針對卵巢儲備功能良好、有排卵、輸卵管通暢、精液基本正常的夫婦建議自然妊娠。監(jiān)測排卵、指導性生活，期待3~6個月。如仍未孕，建議采用ART助孕。該情況也可直接采用ART助孕治療。1.2針對卵巢儲備功能良好、無排卵、輸卵管通暢、精液基本正常的夫婦建議誘導排卵、指導性生活。鑒于子宮內膜癌是雌激素依賴性腫瘤，建議使用芳香化酶抑制劑如來曲唑誘導排卵。如3~6個月仍未孕，建議采用ART助孕。也可直接采用ART助孕治療。1.3針對合并肥胖癥、多囊卵巢綜合征、無排卵、卵巢儲備功能下降等的患者由于此類患者自然妊娠較為困難，建議盡早采用ART助孕治療。2.輔助生殖技術助孕2.1人工授精（intrauterineinsemination，IUI）：如輸卵管通暢，精液常規(guī)提示弱精子癥或具備人工授精指征者，可以采用IUI助孕。2.2IVF-ET：如IUI后未孕或合并IVF-ET的指征，建議采用IVF-ET助孕。為了降低促排卵期間血雌激素水平，建議聯(lián)合使用芳香化酶抑制劑如來曲唑進行促排卵治療。根據精液的情況行IVF-ET或卵細胞質內單精子注射（intracytoplasmicsperminjection,ICSI）實施授精、胚胎移植。注意事項：（1）促排卵治療可能會增加子宮內膜癌復發(fā)風險，建議在促排卵治療過程中，使用低劑量促排卵治療，推薦使用來曲唑等藥物進行高雌激素控制，同時要注意保護內膜。（2）對于促排卵治療中，高雌孕激素狀態(tài)患者建議進行全胚冷凍，降低卵巢過度刺激綜合征（ovarianhyperstimulationsyndrome，OHSS）風險，若胚胎未移植或移植后未孕，建議盡早將患者轉診至婦科腫瘤醫(yī)生，評價促排卵治療后子宮內膜的情況。（3）未成熟卵體外成熟技術無需使用促排卵治療，對于合并多囊卵巢綜合征等或卵巢儲備功能良好的患者可作為輔助生殖治療方法。（4）部分患者采用針灸治療，可能改善子宮內膜容受性。2.3卵母細胞冷凍保存卵母細胞冷凍保存也是可選擇的治療方案之一，尤其適用于未婚患者或因個人意愿或倫理考慮選擇卵母細胞凍存的患者。特別提示：已凍存卵母細胞或胚胎的患者，如在獲得妊娠前因疾病復發(fā)、進展行子宮切除術，助孕治療需嚴格遵照國家法律進行。六、子宮內膜癌保留生育功能患者的圍產期管理1.妊娠期監(jiān)測：整個孕期需做好營養(yǎng)及體質量管理，監(jiān)測患者妊娠期代謝系統(tǒng)相關并發(fā)癥，例如：妊娠期糖尿?。╣estationaldiabetesmellitus,GDM）、妊娠期高血壓疾病（hypertensivedisordersinpregnancy,HDP）、高血脂、甲狀腺功能異常等；評估血栓風險；超聲監(jiān)測胎盤位置，警惕前置胎盤或胎盤植入發(fā)生的可能性。一旦臨床診斷妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病或前置胎盤、胎盤植入，可參照相應的臨床指南進行管理。2.分娩期處理妊娠順利，可于妊娠41周前終止妊娠，如果出現相應的并發(fā)癥，則根據具體病情選擇終止妊娠的孕周。子宮內膜癌不是剖宮產的手術指征，可依據產科指征選擇分娩方式，珍貴兒可適當放寬手術指征。由于多次宮腔操作史，存在胎盤因素導致的產后出血風險，注意積極預防并處理。建議剖宮產術中對子宮內膜多點活檢（尤其根據妊娠前診刮或宮腔鏡結果進行活檢）。胎盤組織、胎盤母面組織、胎盤附著面蛻膜及淺肌層送病理。術前需要充分知情同意，溝通剖宮產術中同時切除子宮的利弊。這類患者在終止妊娠后，均應按常規(guī)進行隨訪。子宮內膜癌患者成功妊娠后的孕期管理流程見圖3。3.分娩后處理：完成生育后，產后的子宮仍然面臨腫瘤復發(fā)的風險，建議產后切除子宮，特別是伴有復發(fā)高危因素，如子宮內膜樣腺癌中分化（G2）、病灶有侵肌、BMI>30kg/m2等，應切除子宮，可以考慮不行雙側卵巢切除術及系統(tǒng)的腹膜后淋巴結切除術。對于沒有復發(fā)高危因素的患者，如希望能夠繼續(xù)保留生育功能，應充分告知其復發(fā)及疾病進展風險，嚴密隨訪下謹慎地保留子宮。隨訪期間，推薦維持治療，可選用適當方式維持規(guī)律月經，保護分娩后的子宮內膜。由于子宮內膜癌的發(fā)病可能與某些遺傳因素有關，患者子代遺傳情況尚不明了。目前已知Lynch綜合征與年輕子宮內膜癌相關，近半數將于45歲之前發(fā)生本病。因此，當基因檢測發(fā)現存在MMR，尤其出現在MLH1、MSH2、MSH6和PMS2時，應嚴密隨訪患者的女性子代。七、存在問題及展望本共識希望能對各級醫(yī)療機構和醫(yī)師的臨床工作提供參考。由于子宮內膜癌病因尚不明確，保留生育功能的臨床研究，尚缺大樣本和（或）隨機對照的臨床試驗?，F有數據多來自于隊列研究、病例系列分析、小型非隨機臨床試驗，循證醫(yī)學的證據尚不充分。已知的多中心臨床研究尚在進行中，目前采用的干預手段是否恰當、現有治療方案是否綜合考慮了子宮內膜癌控制、子宮內膜保護、治療后疾病復發(fā)與以往手術切除后的復發(fā)意義是否不同、治療對生育結局及社會心理等方面的影響，以及對患者后代成長、健康問題的認識等方面仍缺乏充分數據證實。因此，迫切需要多中心、大樣本和（或）隨機對照臨床試驗，為臨床工作提供更多、更可靠的循證醫(yī)學證據。執(zhí)筆人：周蓉、鹿群、劉國莉、王益勤、王建六（北京大學人民醫(yī)院）參與討論專家（按漢語姓氏拼音字母順序排列）：陳春林（南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院）、陳曉軍（復旦大學附屬婦產科醫(yī)院）、何勉（中山醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院）、孔北華（山東大學齊魯醫(yī)院）、李蓉（北京大學第三醫(yī)院）、凌斌（北京中日友好醫(yī)院）、劉從容（北京大學第三醫(yī)院）、劉繼紅（中山大學附屬腫瘤醫(yī)院）、馬?。ㄈA中科技大學同濟醫(yī)院）、喬杰（北京大學第三醫(yī)院）、曲芃芃（天津市中心婦產科醫(yī)院）、沈丹華（北京大學人民醫(yī)院）、湯惠茹（北京大學深圳醫(yī)院）、萬小平（同濟大學第一婦嬰醫(yī)院）、王剛（廣東省佛山市第一人民醫(yī)院）、王屹（北京大學人民醫(yī)院）、魏麗惠（北京大學人民醫(yī)院）、向陽（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院）、謝幸（浙江大學婦產醫(yī)院）、薛鳳霞（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院）、徐禮江（廣東省佛山第一人民醫(yī)院）、楊慧霞（北京大學第一醫(yī)院）、姚元慶（解放軍總醫(yī)院）、張瑜（中南大學湘雅醫(yī)院）。2022年04月14日1767
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=4356807095https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=4633113535子宮內膜癌一，流行病學子宮內膜癌在發(fā)達國家是最常見的婦科腫瘤之一。子宮內膜瘤的發(fā)病率在全球范圍內逐年上升：在歐洲,2012年子宮內膜瘤的新診斷數為10萬例,歐洲女性的發(fā)病率為13.6/10萬。2015年美國新發(fā)病例54870例,死亡10120例。近20年來,該病在美國發(fā)病率升高1.1%,死亡率升高0.3%。英國近20年來發(fā)病率升高1.5倍。日本近20年來子宮內膜癌與宮頸癌的發(fā)病率由以往的1：9升高至接近1:1,且有年輕化趨勢。我國2008年后，子宮內膜癌成為發(fā)病率最高的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。2009年上海市疾病預防控制中心發(fā)布的數據表明,2006年上海市子宮內膜癌的發(fā)病率約為10.11/10萬。90%以上的子宮內膜瘤年齡＞50歲,絕經后及圍絕經期婦女占比約75%,中位發(fā)病年齡為50~59發(fā)絕大多數子宮肉膜癌能夠早期診斷(I期占80%）,5年生存率為95%;局部擴散及遠處轉移患者預后較差,5年生存率分別為68%和17%。二，病因大多數子宮內膜癌不能夠預防，但減少危險因子及在生活中了解預防因子可能降低發(fā)生子宮內膜癌的危險度。目前認為，與子宮內膜瘤發(fā)病相關的因素可能有以下幾個方面。1.肥胖子宮內膜癌患者大多為肥胖者，約有80%患者的體重超過正常平均體重的10%,大多為高體重指數(IBM25~30）或者肥胖(IBM30)。常伴有其他代謝綜合征(如高血壓、糖尿病等)，合并代謝綜合征發(fā)生子宮內膜癌的相對危險度為189.除體重外，矮胖體型者（手腳短小臀部偏大）更易患該疾病，主要原因是內分泌不平衡,機體大量的脂肪增加雌激素的儲存并使雄激素芳香化,雌激素的釋放增加從而導致子宮內膜增生并可進一步導致癌變。高IBM常是子宮內膜癌預后差的因子。2.妊娠和生育不孕不育是子宮內膜癌的高危因素。15%~20%子宮內膜癌患者有不育史,多囊卵巢綜合征是重要的因素之一。而隨著足月分娩次數增多,危險性下降。未孕者比生育過一個孩子的患子宮內膜癌的危險度增加2～3倍。主要是與內源性激素水平相關，即雌激素水平較高，孕激素水平較低。3.遺傳性非息肉性結直腸癌(HNPCC)該病≥50%患者以惡性婦科腫瘤為首發(fā)腫瘤，有HNPCC的患者發(fā)生子宮內膜癌的終生風險比其他患者高50倍。4.PTEN錯構瘤綜合征該病患者患子宮內膜瘤的比例高達5%~10%。5.月經因素月經初潮年齡越早，患子宮內膜癌的風險越高，有研究比較發(fā)現初潮年齡＜11歲與＞15歲者發(fā)生子宮內膜癌的相對危險度為3.9。延遲絕經也是危險因素之一，年齡≥52歲與年齡二45歲絕經相比，發(fā)生子宮內膜癌的風險增加1.5~2.5倍。6.飲食因素由于飲食結構及營養(yǎng)攝入會影響初潮年齡,因此，脂肪等攝人較高者會增加子官內膜癌發(fā)生的風險,而蔬菜和新鮮水果則具有保護作用。7.外源性雌激素單獨應用外源性雌激素而不與孕激素合用會增加子宮內膜瘤的發(fā)生風險。使用雄激素者較未用者發(fā)生子宮肉膜癌的危險度高3~4倍,而且危險度與雌激素應用的劑量及時間長短相關。8.抗雌激素藥他莫昔芬作為抗雌激素制劑被用于乳腺癌的治疔，但由于它與雌激素受體競爭會刺激雌激素合成而提高血漿雌激素水平，并對陰道及子官內膜有雌激素樣作用，發(fā)生子宮內膜癌的相對危險性增加2.53倍。9.口服避孕藥復方口服避孕藥可降低子官內膜癌發(fā)生的風險，且作用隨應用時間延長而增加。10.其他相關疾病遺傳性垂體功能異常引起的高血壓及糖尿病均可增加患子宮內膜癌的風險,某些卵巢疾患如卵巢性索間質瘤和非典型子宮內膜增生癥等，都與雌激素水平過高有關，因而與子宮內膜癌的發(fā)生密切相關。一，臨床表現（一）臨床表現1.陰道出血異常陰道出血是子宮內膜癌最主要的癥狀，幾乎100%患者會出現，尤其是絕經后的出血更應引起警惕。臨床上以陰道出血就診的患者＞80％,由于病變部位及病情程度不同,出血最的多少因人而異。在早期即可有出血癥狀，晚期則表現為嚴重且持續(xù)性出血。婦科檢查通常不難發(fā)現陰道出血。2.陰道流液該癥狀往往先于陰道出血，且在絕經后患者中出現的概率多于絕經前患者。初期僅有少量血性白帶，后期發(fā)生感染壞死則有大量惡臭的膿血樣液體排出。臨床檢查有時會發(fā)現患者陰道有血性液體或膿性液體。3.疼痛早期患者無明顯盆腔疼痛,隨著病情加重，會出現下腹不適及酸脹，若有宮腔積血、積液時,因子宮收縮將其排出會有痙孿性疼痛,繼發(fā)宮腔感染及積膿時，也會出現疼痛。晚期患者則因腫瘤侵犯壓迫盆腔神經叢而出現持絞性疼痛。臨床檢查時可有下腹部壓痛。4.盆腔腫塊及腹水雖不是常見癥狀,但特殊病理類型,如子宮漿液性乳頭狀腺癌肉瘤等患者?？杀憩F為盆腹腔腫塊及腹水，臨床檢查易誤診為卵巢癌。5.其他癥狀嚴重出血的患者可有貧血癥狀;宮腔感染者可伴有發(fā)熱;晚期患者可出現轉移部位壓迫引發(fā)的相關癥狀，如肺轉移引起咳嗽等。（二）婦科檢查患者以中年肥胖者多見，依病情輕重不同可分別出現子宮輕度、中度及明顯增大，晚期或有盆腔炎患者可發(fā)現子宮在盆腔內粘連固定。有時腫瘤可侵犯宮頸及陰道,婦科檢查發(fā)現宮頸陰道腫塊或子宮下段增粗。部分特殊病理類型患者，如子宮漿液性乳頭狀腺瘤或癌肉瘤可早期出現子宮外轉移，可發(fā)現盆、腹腔腫塊、腹水，陰道壁腫瘤。晩期患者可有鎖骨上淋巴結轉移。二，影像學與其他輔助檢查。1．脫落細胞學檢查根據脫落細胞取材部位不同,可分為陰道脫落細胞及宮腔脫落細胞檢查，后者的陽性率更高。一般陰道脫落細胞檢查準確率為60%～70％,宮腔脫落細胞檢查準確率達85%。但值得注意的是，細胞學檢查陰性并不能完全排除子宮內膜癌的可能性。2．子宮內膜活檢準確率可達90%，優(yōu)于細胞學檢查和分段診斷性刮宮，但因隨機取材對早期患者可能出現漏診。因此,若檢查結果陰性但患者癥狀持續(xù)存在，仍應做分段診斷性刮宮。但該檢查不利于術前分期。3.分段診斷性刮宮是早期診斷子宮內膜瘤的重要手段。盡管對于腫瘤的定位及分期不一定十分準確，仍是獲得病變內膜較可靠的方式。分段診斷性刮宮的假陽性率高。4.宮腔鏡檢查由于能直視宮腔及宮頸管內病灶并可進行定位活檢,因而有助于了解病變范圍及分期。主要適用于以下情況：異常子宮出血而診斷性刮宮為陰性者，了解宮頸管受累情況，對早期癌灶進行直視下活檢。但以下情況為宮腔鏡禁忌證;盆腔炎癥、嚴重子宮出血、子宮穿孔和宮頸閉鎖。5.B超檢查可作為絕經后陰道出血患者的初步檢查,因其簡單易行且無創(chuàng)。子宮內膜癌在B超顯示下，早期變化為子宮增大，內膜增厚,失去線狀結構,可見不均勻回聲增強光團，無包膜，內膜與肌層分界模糊。隨著浸潤加深，則肌層界限更為不清。B超檢查有助于了解病灶大小以及是否累積及宮頸。但早期患者若病灶根小常難以做出診斷。因而不能由于B超檢查陽性而完全排除子宮內膜癌。經陰道B超掃描可更清楚看到子宮層次，病灶顯示更清晰，且可了解有無肌層侵潤。絕經后陰道出血患者子宮內膜＞5mm、多建議做內膜活檢。6.MRI和CT子宮內膜癌、宮外病灶及轉移淋巴結在MRI掃描上呈現高密度信號,容易與子宮肌層的低密度帶相區(qū)別,因而適用于了解子宮內膜的浸潤深度、宮頸有無侵犯、宮外轉移及確立臨床分期,對臨床分期的判斷準確性為83％~92%。CT檢查對于宮頸侵犯及子宮內膜浸潤的判斷準確性不及MRI檢查,對臨床分期的判斷準確性為84%~88％。但對于宮腔內有節(jié)育器或因某些原因無法進行MRI檢查的患者，CT仍是重要的輔助檢查方式。但是,MRI及CT對于淋巴結的檢檢測取決于淋巴結的大小。若需要對病變范圍及淋巴結轉移情況進一步了解，可考慮做PET-CT掃描。7.腫瘤標記物測定CA-125作為子宮內膜癌的標記物,可以在治療前、中、后進行檢測,若升高通常代表有子宮外轉移。此外還可幫助評估療效,隨訪觀察及預測復發(fā)轉移8.子宮內膜雌、孕激素檢測雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)陽性，或含量高的子宮內膜癌對孕激素治療的敏感性較高，且預后優(yōu)于受體陰性者。三、病理診斷與分型(一）大體病理形態(tài)大多發(fā)生于宮體部位，有兩種生長方式1.彌漫型腫瘤呈息肉狀或蕈狀生長，累及全部或大部分宮腔內膜，表面可有壞死潰瘍，可進一步浸潤肌層產生結節(jié)病灶，并可蔓延至漿膜產生結節(jié)狀突起。病變組織呈灰白或灰黃色、質脆，為豆渣狀。2.局限型腫瘤局限于宮腔的某一部分，呈息肉或顆粒狀，累及內膜面積不大，但仍可浸潤肌層。（二）病理分型1內膜樣腺癌(EBC)是子宮內膜癌中最多見的類型，約占80%,預后相對較好。2.透明細胞癌細胞大而不規(guī)則，且胞質透亮,可呈實心片狀排列或腺狀預后較差3.漿液性乳頭狀腺癌類似卵巢來源的漿液乳頭狀腺癌,惡性程度很商，復發(fā)率亦高，常早期侵犯肌層并出現擴散。4其他包括粘液腺癌、鱗癌、移行性細胞癌、未分化癌和混合癌。四、局部侵犯、淋巴、血行轉移規(guī)律（一）局部侵犯1.子宮肌侵犯子宮體內腫瘤可直接侵犯子宮肌層,突破子宮漿膜面后可形成腹膜種植，尤其是膀胱或直腸表面的種植。通常將子宮肌層分為三等分,根據腫瘤侵犯肌層的深度，分為淺肌層中肌層及深肌層沒潤。腫瘤侵潤深度與病理分級密切相關。2.子宮頸受累子宮內膜癌直接向下蔓延至子宮頸管黏膜也是很常見的，甚至可擴散至盆腔。還有部分子宮內膜瘤經由淋巴癌栓導致宮頸間質浸潤。3.附件轉移子宮內膜癌也可由內膜表面向輸卵管管腔內蔓延生長，并通過輸卵管傘端種植到腹膜及卵巢。附件轉移與子宮肌層的侵潤深度有關。淺肌層浸潤僅有4%發(fā)生附件轉移，深肌層侵潤可有24%發(fā)生附件轉移。附件轉移者復發(fā)率明顯高于無附件轉移者(38％對比14%），且腹水陽性比例亦明顯升高(60%對比11%)。（二）淋巴轉移（1）子宮底部及輸卵管的淋巴經卵巢引流到腰淋巴結。（2）子宮前壁與輸卵管角部的淋巴經國韌帶引流到腹股溝淺淋巴結。（3）子宮體和子宮頸的淋巴向兩側引流至宮旁淋巴結,再至髂內淋巴結，或向后引流至直腸附近的髂總淋巴結。（4）子宮頸及陰道附近側部的淋巴先引流至髂內淋巴結，再到髂外淋巴結，最后到達主動脈前和兩側的淋巴群。由此可見，子宮內膜瘤的淋巴結轉移可直接轉移至盆腔、腹主動脈旁及腹股溝淋巴結。若腫瘤累及子宮頸則其轉移方式類似于宮頸瘤。通常以下情況的子宮內膜癌淋巴結轉移發(fā)生率較低：①腫瘤局限于子宮內膜，②淺肌層沒潤,病理分級為1~2級：③中肌層浸潤，病理分級為1級：④宮頸及附件無侵犯。以下情況的子宮肉膜癌淋巴結轉移發(fā)生率較高：①淺肌層侵潤，病理分級為3級;②中肌層侵潤,病理分級為2~3級;③深肌層侵潤,病理分級為1~2級;④血管侵潤;⑤子官頸及附件受累。（三）血行轉移子官內膜癌可經血行轉移至肺、肝、骨及腦部。一，臨床分期子宮內膜癌采用FIGO分期標準。二，危險度分組下列危險度分組可用于子宮內膜癌術后輔助治療時參考。1.低危組i期子官內膜樣腺癌，1~2級。子宮肌層侵犯＜50%、淋巴結和血管未侵犯。2.中危組i期子宮內膜樣腺癌，1～2級，子宮肌層侵犯≥50%,淋巴結和血管未侵犯。3．高中危組i期子宮內膜樣腺癌，3級，子宮肌層侵犯＜50%，無論淋巴結和血管是否侵犯；1期子宮內膜樣腺癌,1~2級，無論子宮肌層侵犯深度，明確淋巴結和血管有侵犯。4.高危組I期子宮內膜樣腺瘤，3級，子宮肌層侵犯≥50%，無論淋巴結和血管是否侵犯：II-III期子宮內膜樣腺癌無疾病殘留;非子宮內膜樣腺癌（漿液性癌、透明細胞癌、未分化癌、癌肉瘤)。5.進展期III期疾病殘留、IVA期。6.遠處轉移IVB期三．治療原則治療前必須采集完整的病史,包括家族史;常規(guī)盆腔體檢及盆腔B超是FIGO分期必須的檢查，臨床進展期的子宮內膜癌患者應該行MRI、CT掃描和(或)者PET-CT掃描,手術前必須取得病理學檢查的診斷。子宮內膜癌患者手術后無高危因素者復發(fā)率較低，無需輔助治療;高危復發(fā)的患者，應該給與輔助治療。1.臨床I期若病灶局限手宮體，首選手術治療。對于病理診斷為子官內膜樣腺癌者采用次廣泛子宮切除(或全子宮切除)十雙附件切除十盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除＋腹腔細胞學檢查;對于病理診斷為非子官內膜樣腺癌者的手術范圍除同于以上外,同時切除大網膜，以及包括膈面腹膜在內的腹膜多點活檢。年齡＜45歲者，子宮肌層侵犯≤50%,EEC1級,無卵巢附件侵犯者及無卵巢癌家族史者可考慮保留卵巢。目前,對于腹腔細胞學檢查也是非強制性的。低危子官內膜癌(EEC1~2級及表淺性子宮內膜瘤侵犯＜50%）者，淋巴結轉移低,可不做淋巴結清掃。術后則需根據患者的病理類型、年齡、分化程度、子官肌層浸潤深度及血管癌栓侵犯等情況,給子術后放療或化療配合術后放療。2.臨床II期若病灶侵犯宮頸但無子宮外轉移者，首選手術治療。子宮內膜樣腺癌的標準術式為廣泛子宮切除十雙附件切除十盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除＋腹腔細胞學檢查，術后根據具體情況可觀察或行術后放療;對于病理診斷為非子宮內膜樣腺癌者的手術范圍除以上范圍外，還要切除大網膜,以及進行包括膈面腹膜在內的腹膜多點活檢;術后病理診斷為漿液性乳頭狀腺癌、透明細胞癌或癌肉瘤者,需要化療鋪助術后放療。3.臨床III期3A期漿膜面或附件有腫瘤侵犯，若無手術禁忌證，應盡量采用手術治療。手術方式為廣泛或次廣泛子宮切除十雙附件切除十盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除十腹腔細胞學檢查。對于病理診斷為非子宮內膜樣腺癌者，其手術范圍除以上范圍外，還要切除大網膜，以及進行包括膈面腹膜在內的腹膜多點活檢。3B期有陰道轉移者也首選手術切除，方式為陰道轉移灶切除十廣泛或次廣泛子宮切除十雙附件切除十盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除＋腹腔細胞學檢查;3B期有宮旁浸潤者,需根據浸潤情況判斷是否可完整切除,對于完整切除有困難者可先行術前放療;對于病理診斷為非子宮內膜樣腺癌者,手術范圍除以上范圍外,還要切除大網膜，以及進行包括膈面腹膜在內的膜多點活檢，術后給于盆腔外照射配合盆腔內放療及化療。3C期分為3C1期(有盆腔淋巴結轉移）和IIIC2期（有腹主動脈旁淋巴結轉移）。前者術后需給子盆腔外照射配合化療;后者需給子盆腔十腹主動脈旁野外照射配合化療。4.IV期一般采用子宮附件切除＋腫瘤細胞減滅術。IVA期患者腫瘤已累及膀胱及直腸黏膜，可行前盆腔切除或后盆腔切除，以達到盡量切除腫瘤的目的,術后給于輔助治療;部分患者可考慮新輔助化療為手術創(chuàng)造條件,放療也是主要治療手段。IVB患者已有遠處轉移，應盡可能切除盆腔、腹腔病灶,對于這部分患者化療是主要治療手段。5.輔助治療對于低危的子宮內膜癌手術后不建議做手術后輔助治療。對于中危的子宮內膜癌建議輔助近距離放療,以減少陰道復發(fā)。年齡＜60歲者也可以考慮不行輔助治療。對于高危的子宮內膜癌1期者，建議近距離放療，以減少陰道復發(fā)或者不行輔助治療，未做淋巴結分期者考慮序貫全身化療。越來越多的證據表明，放療和化療結合可延長患者的生存期。對于高危的子官內膜瘤2期者,建議近距高放療以減少陰道復發(fā)或者不行鋪助治療，如放療者應局部加大照射劑量;未做淋巴結分期者考慮序貫全身化療,放療和化療的結合可延長生存期。對于高危的子宮內膜癌3期者、建議近距離放療加盆腔放療及化療。5.特殊類型子官內膜癌的治療(漿液性瘤、透明細胞癌、癌肉瘤）初始治療的可行CA-125檢查，有臨床指征時行MRI、CT、PET檢查。手術方式同卵巢癌,包括全子宮及雙附件切除術，大腫塊病例考慮行最大限度的腫瘤減滅術。術后如為IA期，術后可觀察(僅適用于全子宮切除標本無腫瘤殘留的患者)或化療±陰道近距離放療或放療;如為IB期、II期和III～IV4期患者，考慮行化療±放療。一，適應證與禁忌證(一）單純根治性放療由于療效不及手術治療,故多用于有手術禁忌證的患者，或因某種原因如年齡及內科疾病等拒絕手術或極度肥胖不宜手術者。亠般需要通過臨床及影像學檢查確定病變范圍，無法手術者可根據患者具體情況進行盆腔內和體外聯(lián)合放療，并以盆腔內放療為主。盆腔外照射每次1.8～2Gy,總量40~45Gy后，根據腫瘤殘留區(qū)淋巴結殘留情況于以外照射小野補量15~-20Gy,并進行盆腔內放療適當補充宮腔及陰道劑量至足量。（二）術前放療腫瘤累及官頸或宮旁造成手術因難者，可考慮術前放療。通過術前子宮腔及陰道放療，可降低腫瘤活性,防止術中腫瘤擴散,亦可縮小子宮體,增加子宮外盆腔小病灶的殺滅，有利于進行手術。術前放療方式有兩種：①對于大子宮者采用盆腔外照射Dt40Gy/20Fx及腔內放療至陰道表面劑量40Gy后，休息4~6周后行全子宮及雙附件切除術;②對于宮頸間質侵犯者給子-單純腔內放療達A點劑量50Gy,放療后2周進行廣泛性全子宮十雙附件切除十淋巴結清掃。值得注意的是，術前放療必領對患者進行全面檢查，對于放療后可能出現的不良反應是否影響手術要有充分估計。（三）術后放療先手術再放療的優(yōu)勢在于可根據術中發(fā)現及病理診斷準確判斷子官肌層侵潤深度、子宮外擴散范圍、淋巴結轉移部位及數目，這樣便于制訂術后放療范圍。對于有復發(fā)高危因素的子宮肉膜瘤術后患者。進行術后放療可以減少復發(fā)的風險。主要的木后病理高危因素包括;高分級腫瘤、子宮深肌層侵潤、腫瘤累及宮頸間質或周圍其他解剖結構，以及有區(qū)城淋巴結轉移。對于中危的子宮肉膜瘤建議輔助近距離放療以減少陰道復發(fā)，年齡＜60歲者也可以考慮不行輔助治療。對于高危的子宮內膜癌1期者建議近距離放療以減少陰道復發(fā),或者不行輔助治療，未做淋巴結分期者可考慮序貫全身化療。I期患者有高危因素(年齡＞60歲,淋巴管間隙侵犯,腫瘤直徑＞2cm，子宮下段或宮頸表面腺體浸潤)，在陰道頂端愈合后盡早開始放療(最好＜12周),G2、G3者有高危因素應該采用盆腔放療。對于高危的子宮內膜癌II期者，建議近距離放療,以減少陰道復發(fā)或者不行輔助治療;如行放療，局部加量;未做淋巴結分期者考慮序貫全身化療，越來越多的證據表明放療和化療結合可提高生存。手術方式影響II期患者手術后放療的選擇。II期筋膜外子宮切除G1者建議陰道近距離放療和(或)盆腔放療，G2、G3者加盆腔放療II期廣泛子宮切除術者切緣陰性、淋巴結陰性者可觀察或者陰道近距離放療;2期廣泛子宮切除術者切緣陽性和(或)淋巴結陽性者應按照3期處理。III期者無需考慮腫瘤分級，應該術后放療。對于高危的子宮肉膜癌3期者，建議近距離外照射加化療。如無髂總及腹主動脈旁淋巴結轉移，術后放療一般采用盆腔野放療，每次1.8~2Gy,總量40~50Gy/4~6周;如有髂總及腹主動脈旁淋巴結轉移,可采用延伸野照射全盆腔十腹主動脈淋巴引流區(qū),每次1.8~2Gy,總量40~50Gy/4~6周;若患者術后有陰道切緣殘留，則需補充陰道腔內放療20~30Gy/3~4次。三維適形放療及調理放疔在子官內膜的術后放療中應用日益廣泛,而且能提供更理想的計劃靶區(qū)，減少鄰近正常器官及組織如小腸、直腸、膀胱、骨髓等受照的體積，避免嚴重毒副作用,尤其在延申野放療中較常規(guī)放療的優(yōu)勢更加明顯。（四）姑息性放療對于晚期或復發(fā)伴有骨轉移或腦轉移的患者，放療可以作為姑息性治療手段,起到止血止痛、改善癥狀、提高生活質量的目的。一般采用每次3Gy,總劑量30Gy/10次的治療方式?！参澹┙嚯x放療可以作為手術前后或單純放療時使用，目前近距離腔內放療多采用后裝技術，放射源采用60Co和192Ir。根據腫瘤病變范團及位置放置官腔及陰道源,通過計算機輔助計算,達到劑量均勻及精確分布。二，放療前準備1.詢問病史排除放療禁忌證需仔細詢問患者有無重大內科疾患，包括糖尿病、高血壓、冠心病、腦缺血或腦梗死、精神疾患、皮膚病急性傳染病等，是否需要內服或外用可能影響放療的藥物。另外,排除放療禁忌證。2．放療前檢查包括一般檢查、婦科檢查及影像學檢查。需要充分明確惠者原發(fā)病變的部位和累及區(qū)城，以便選擇合適的放療方式。3.放療前知情同意放療前醫(yī)生應將放療的作用、目的、不良反應，以及放療的療效等與患者及家屬進行溝通，取得患者及家屬同意后方可進行。若需采取綜合治療,亦應告知其治療的相關不良反應。三、放療的定位與固定技術1．固定技術采用盆腔前后大野及四野盒式照射時一般采用仰臥位,對上、下肢及軀干進行固定,復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院生數采用常規(guī)固定頭枕及腳墊固定的方式，也可采用塑形真空體?；蝮w部固定架進行固定。采用三維適形放療(3D-CRT)和調強放療(IMRT)時,除以上固定方法外，若患者較為肥胖，腹部脂肪多且松弛，可考慮采取俯臥位并用腹板進行固定，避免因腹部皮膚松弛而造成的皮膚定位線不準確。固定方法以患者舒適、自然、重復性好為宜。2.定位患者選取以上所述的某一合適體位固定后，在模擬機下進行模擬定位。一般建議患者在放療前充盈膀胱,如需了解腸道情況可服用腸道造影劑。有些治療中心會對膀胱在充盈和排空狀態(tài)下分別進行CT掃描，以便確定照射體積。建議使用血管造影劑進行增強CT模擬定位，以便更好地觀察血管及區(qū)分淋巴結。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院開展了CT-MRI、CT-PET圖像融合研究，患者需在同一體位及膀胱充盈情況下進行掃描，以便進行圖像融合。四、正常組織和靶體積的勾畫由于目前放療開展較多的是術后放療,故國外對于靶區(qū)的共識也主要基于術后放療。術后放療的影像學檢查如CT、MRI或PET-CT可供臨床參考。（一）術后放療靶區(qū)術后放療靶區(qū)包括腫瘤床及淋巴引流區(qū)。由于腫瘤已切除，在此沒有GTV。CTV1:陰道殘端。CTv2:陰道旁或子宮旁組織，包括近端陰道(不包括陰道殘端）。CTV3:包括髂總、髂外及髂內淋巴引流區(qū)。若腫瘤累及宮頸間質,需包括骶前淋巴引流區(qū);若腫瘤有腹主動脈旁淋巴結轉移，需包括腹主動脈旁淋巴引流區(qū);若腫瘤有腹股溝淋巴結轉移，則需包括腹股溝淋巴引流區(qū)。PTV1.CTV1+15mm.PTV2.CTV2+10mm.PTV3-CTV3+7mm.勾畫淋巴引流區(qū)時一般以伴行血管為中心＋7mm,并需包括所有可疑淋巴結、淋巴囊腫及手術銀夾標記。勾畫骶前淋巴結時，至少要包括第1～2骶椎前緣1cm的軟組織。（二）正常組織勾畫要求勾畫膀胱、直腸、小腸、結腸、脊髓、骨髓、股骨頭和股骨頸等正常組織器官。必要時可對肛周組織及會陰部正常組織進行保護。五、放療計劃設計與實施醫(yī)生勾畫靶區(qū)結束后，由放射物理師采用與治療機配套的治療計劃系統(tǒng)(TPS)進行放療計劃設計,以達到盡可能精確覆蓋靶區(qū)，同時盡可能降低周邊正常組織受照射量的目的。對于有特殊要求的患者,應根據正常器官限量及靶區(qū)要求進行優(yōu)化。通常子宮肉膜癌的3D-CRT和IMRT需要7~9個照射野以達到劑量的要求。醫(yī)生審核計劃后書寫治療單，物理師將治療計劃傳輸至治療機，所有患者正式放療前需進行EPIDX線拍片驗證，醫(yī)生確認治療劑量、治療范圍無誤且誤差范圍在5mm以內,可最終審核通過并開始實施治療。一，手術治療手術治療是子宮內膜癌首選的治療手段目的是盡可能切除原發(fā)及轉移病灶，對早期患者進行全面的手術分期，對晚期患者行積極的腫瘤減滅術。同時明確術后臨床及病理高危因素，以確定術后輔助治療方式。1.術前評估需在術前明確有無手術禁忌證、病變范圍及病理類型，以便決定相應的手術方式。2.手術方式（1）子宮內膜樣腺癌：若病灶局限于宮體,采用次廣泛子宮切除術(或全子宮切除術)＋雙側附件切除術十盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除＋腹腔細胞學檢查;若病灶侵犯宮頸但無子宮外轉移,行廣泛子官切除術十雙附件切除十盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除十腹腔細胞學檢查。若病灶有子宮外轉移，需仔細探查附件及盆、腹腔。若盆腹腔未見廣泛轉移,可行次廣泛子宮切除術(或全子宮切除術)十雙側附件切除十盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除十腹腔細胞學檢查;若盆、腹腔已有廣泛轉移，則需進行腫瘤細胞減瘤術。(2）非子宮內膜樣腺癌：手術范圍包括次廣泛子官切除術＋雙附件切除十盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除＋腹腔細胞學十大網膜切除，以及膈面腹膜在內的腹膜多點活檢。對于病灶無法切除干凈者也應行最大的細胞減滅術。術后除個別極早期病例可隨訪觀察外,其余均應給于輔助治療。二，化療在III～IV期子宮內膜癌患者中已被NCCN指南推薦為標準輔助治療手段之一，也可用于復發(fā)或遠處轉移的患者。紫杉類十卡鉑是標準的輔助治療方案1.新輔助化療臨床總體應用較少,在IVA患者中行新輔助化療以期通過縮小病灶進行盆腔臟切除術，以提高患者的生存率，2．術后輔助化療主要用于術后病理診斷有高危因素的思者。隨者GOG-122研究，日本Susumu及意大利Magsi的大型隨機研究結果顯示,輔助化療與單純放療的療效相當,從而使輔助化療在子宮內膜癌中的地位顯著提高。3．術后放療與化療的聯(lián)合應用單用放療或單用化療仍有較高的盆腔復發(fā)率（在GOG-122研究中分別為13%和18%)，因此，對于術后病理診斷有高危因素的患者,采用放化療聯(lián)合治療是否能在不過度增加毒性反應的前提下進一步減少復發(fā)及提高療效是值得研究的。RTOG9708的臨床研究表明,采用放化療聯(lián)合治療是安全可行的。當然,如何優(yōu)化疔效也是值得關注的。4．姑息性化療對于有遠處轉移而無化療禁忌證的子宮內膜癌患者，化療是主要的治療手段，聯(lián)合化療療效優(yōu)于單藥化療。RTOG9708及SVOG采用紫杉醇十卡鉑聯(lián)合作為一線化療方案，用于晚期和復發(fā)性患者。該方案也同樣可應用于漿液性乳頭狀腺癌。三、內分泌治療1孕激素治療通常用于有手術及放療禁忌證的晚期或復發(fā)性患者的治療，對于早期患者的輔助治療目前的臨床研究并未發(fā)現有明確獲益。臨床上可應用的孕激素有甲羥孕酮、甲地孕酮等。對于有保留生育功能要求的早期患者，采用孕激素治療已取得了一些初步經驗。但對沒有保留生育功能要求的患者，尤其是非早期患者采用孕激索替代標準治療仍有復發(fā)風險。2．其他激素治療孕激素治療失敗的患者采用他莫昔芬治療仍有20%的有效率,因此他莫昔芬也可作為晚期及復發(fā)患者的治療手段。此外,芳香化酶抑制劑與促性腺激素釋放激素拮抗劑,用于孕激素治療失敗的晚期或復發(fā)性患者可取得10%~12%的有效率。四、靶向治療目前研究發(fā)現，有48%~60%的子宮內膜癌可檢測到表皮生長因子受體(EGFR)，并且與細胞分化、肌層浸潤及預后相關;有40%~60%子官內膜癌可檢測到PTEN基因失活。近年來，越來越多的研究正在關注分子靶向藥物在分子機制調控及信號傳導通路中的作用。1.吉非替尼可以抑制細胞外信號調節(jié)激酶(ERK-1、ERK-2）的磷酸化,動物實驗證明對子宮內膜癌治療有效。2．厄洛替尼是口服可逆的EGFR酪氫酸激酶抑制劑,對于復發(fā)或轉彩的子宮內膜癌患者有一定的療效。3.曲妥珠單抗體外實驗發(fā)現漿液性乳頭狀腺癌細胞株對于曲妥珠單抗介導的抗體依賴細胞毒作用十分敏感，因而可能作為治療ErbB-2基因過度表達的復發(fā)或轉移性漿液性乳頭狀腺癌新的治療手段。4.貝伐珠單抗是針對血管內皮生長因子(VEGF)的重組人源化單抗，可選擇性抑制VEGF,阻止VEGFR-1和VEGFR-2介導的VEGF活化。通過抑制腫癌血管生成而可能抑制腫瘤生長。目前仍在臨床研究中。5.西羅莫司衍生物PTEN基因失活后,可導致磷脂酰肌醇-3-激酶的靶點(mTOR)上調。該靶點通過一系列的生化過程，提高控制細胞生長和血管生成的靶基因mRNA轉錄。因而PTEN基因的改變,可導致該通路異常激活而引起細胞增殖。針對mTOR的抑制劑(西羅莫司衍生物)如依維莫司和坦羅莫司有望成為子宮內膜癌的靶向治療藥物。五、復發(fā)的治療I期和II期患者術后復發(fā)率約15%,其中50%～70%的復發(fā)者有癥狀,大多數復發(fā)發(fā)生在治療后3年內。局限于陰道或盆腔的復發(fā)經過治療后仍有較好的效果。孤立的陰道復發(fā)經放療后5年生存率達50%~70%,超出陰道或盆腔淋巴結的復發(fā)者則預后較差。復發(fā)后的治療與復發(fā)位置、既往是否接受過放療相關。一，影響頂后的因素近年來,子宮內膜癌的發(fā)病率持線上升，且受不合理的飲食結構影響，人群的肥胖趨勢日趨明顯，子宮內膜癌的發(fā)病率有可能進一步攀升。影響預后的因素主要有以下幾個方面。1.年齡初診時為I期的子宮內膜癌，Frick等報道年齡＜59歲患者的5年生存率為80%,年齡＞60歲的患者生存率＜56%，兩者有顯著性差異。2.分期婦科年鑒報道各臨床分期的5年生存率有明顯差異，I期約為75.1%，II期為51.8％，III期為30%，IV期為10.6%3.組織分化級別分化級別增高與淋巴結受累增加及子宮深肌層浸潤增加相關,隨著分級程度上升,生存率明顯下降。G1期的5年生存率為81%,G2期的5年生存率為74%,G3期的5年生存率為50%。4.肌層受浸潤程度子宮肌層浸潤深度與淋巴結轉移概率密切相關。淺肌層浸潤出現盆腔淋巴結轉移和腹主動脈旁淋巴結轉移的概率分別為5%和3％,中肌層浸潤出現盆腔淋巴結轉移和腹主動脈旁淋巴結轉移的概率分別為6％和1%,深肌層沒潤出現盆腔淋巴結轉移和腹主動脈旁淋巴結轉移的概率分別為25%和17%,故深肌層浸潤是預后不佳的指標之一。5.淋巴結轉移有報道認為，I期患者無淋巴結轉移3年生存率為90%,而有淋巴結轉移者僅為28%。淋巴結轉移可能與腫瘤浸潤深度及血管有無癌栓有關。6.病理類型子官內膜癌的病理類型復雜，不同病理類型其預后差別很大。I期的子宮肉膜樣腺癌5年生存率可達90%，但I期的漿液性乳頭狀癌5年生存率僅有30%。二，療效在發(fā)病率基本穩(wěn)定的情況下,美國近20年來子宮內膜癌的死亡病例數增加了1倍。這意味著還需要對治療失敗原因及死亡原因進行剖析，尋找解決方案,包括提倡更全面的手術分期，對于預后差的病理類型探索多學科綜合治療模式,開展基礎與臨床轉化研究，尋找合適的治療靶點、進一步開展靶向治療研究。2022年03月08日1076
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萬菁副主任醫(yī)師 中國福利會國際和平婦幼保健院 婦科 58歲的金女士是社區(qū)里出了名的“凍齡美人”，外貌和身材都保養(yǎng)得很好，還是社區(qū)模特隊的C位。模特隊的姐妹們都向她打聽“永葆青春”的秘訣。她告訴姐妹們，她用了某寶購買的精油涂抹全身皮膚，還口服“XX籽”，所以才能“凍齡”，而且已經絕經6年的她最近又來“大姨媽”啦，真是“返老還童”呢。 模特隊里有位退休醫(yī)生，聽了金女士的話，立馬提醒她，絕經后陰道出血可不是“返老還童”，而是不正常的，應該盡快去醫(yī)院檢查。 金女士聽從了隊友的提醒，來到國際和平婦幼保健院婦科門診就診，B超檢查提示內膜增厚8mm（絕經后正常內膜＜5mm），門診醫(yī)師當即安排了宮腔鏡檢查+診斷性刮宮術（診刮術），術后病理提示為子宮內膜樣腺癌，這下金女士驚慌失措了。 普通門診醫(yī)師將她轉至“婦科腫瘤”專病門診，正巧碰到了周四出診的我，我當即為她安排了住院。 絕經后陰道出血要警惕子宮內膜癌絕經后有陰道出血，要高度警惕子宮內膜癌，要及時到醫(yī)院就診，檢查明確出血的來源。如果是來源子宮的出血，必須做診刮術，以排除內膜癌。此外，圍絕經期的女性出現月經異?；虿灰?guī)則陰道出血，或者有陰道排液的情況，或者影像學檢查提示子宮內膜異常增厚的女性，也都要警惕子宮內膜癌，必要時做診刮術。 而當需要做診刮術來明確診斷時，我們推薦宮腔鏡下診刮。普通的診刮是一種不可視的操作，相對而言有漏刮的可能。而宮腔鏡下可以直觀地看到宮腔、頸管的實際情況，并可對可疑病灶進行直視下的精準定位活檢，能夠有效降低漏診率。目前，我們向絕大多數需要診刮的病人建議行宮腔鏡下診刮。 哪些人容易得子宮內膜癌？子宮內膜癌是來源于子宮內膜的惡性腫瘤，有一些高危人群容易得：月經失調的婦女，尤其是多囊卵巢綜合征患者 肥胖、糖尿病、高血壓是內膜癌的“三聯(lián)征” 不生育增加內膜癌的發(fā)病風險 有些會分泌雌激素的卵巢腫瘤，會誘發(fā)內膜癌 因為其它疾病治療需要（如乳腺癌）或為了年輕漂亮，長期補充雌激素（包括口服、皮膚涂抹等方式） 遺傳性因素，如Lynch（林奇）綜合征 金女士長期涂抹的精油和口服的保健品，應該都是含有雌激素成分的，這使她發(fā)生子宮內膜癌的風險比普通人增加10-30倍。 子宮內膜癌的手術治療子宮內膜癌的治療方式以手術為主。 手術途徑：可分為經腹手術和腹腔鏡手術（老百姓俗稱的微創(chuàng)手術）。腹腔鏡手術已成為內膜癌手術治療的標準方案，其優(yōu)點包括手術創(chuàng)傷小、手術時間短、術中出血少、術后恢復快、手術并發(fā)癥少等。國婦嬰婦科手術的微創(chuàng)率達到90%以上，而且婦科惡性腫瘤的微創(chuàng)手術，還是在3D腹腔鏡下進行，增加了手術視野的立體感，從而增加了腹腔鏡手術的安全性和療效。 手術范圍：全子宮+雙側附件切除是標準的子宮內膜癌手術范圍，但對于年輕患者，有強烈的保留生殖內分泌功能的要求，同時滿足一下條件，可以保留雙側卵巢：1.年齡小于40歲；2.病理分期IA期；3.高分化的癌；4.術前及術中評估無淋巴結轉移；5.患者依從性好，能做好定期額隨訪。 關于淋巴結切除：淋巴結是惡性腫瘤轉移的主要途徑之一，若有淋巴結轉移，內膜癌的病理分期就達到III期，屬于中晚期了。術前評估可能為II期及以上期別的患者建議行淋巴結清掃。 I期內膜癌患者中如有以下情況，建議行淋巴結清掃：1.術前影像學提示有可疑的淋巴結轉移；2.特殊病理類型：漿液性腺癌、透明細胞癌、癌肉瘤、未分化癌等；3.內膜樣腺癌分化差；4.腫瘤浸潤深度大于等于1/2的子宮肌層。 但是對于術前評估的I期內膜癌患者，不切除淋巴結做病理檢查，并不能完全排除淋巴結轉移的可能性，因此以往主張盆腔淋巴結的切除作為內膜癌手術的標準范圍，但也一直存在爭議，因為發(fā)生盆腔淋巴結轉移的內膜癌患者比例較低。近年來，利用淋巴顯影技術尋找并切除前哨淋巴結來替代全面盆腔淋巴結清掃，但尚在研究階段。 子宮內膜癌手術后需要放療、化療嗎？根據手術后的病理類型、分期和是否存在高危因素（年齡大于60歲、脈管內瘤栓、腫瘤浸潤深肌層、分化差），決定術后是否需要放療或化療。 絕大部分早期內膜癌患者術后不需要補充放療或化療。 特殊病例類型（如：漿液性腺癌、透明細胞癌）、晚期或復發(fā)性內膜癌患者需要化療。 存在高危因素、存在宮旁組織或淋巴結陽性的患者需要放療。 子宮內膜癌治療后的隨訪完成了子宮內膜癌的所有治療后，還是要進行定期的隨訪： 2年內，每3個月隨訪一次 第3-5年，每半年隨訪一次 5年后，每一年隨訪一次 隨訪內容：每次復診都要做婦科檢查和血CA125檢測；半年一次盆腔B查檢查，必要時盆腔MR；每年一次陰道殘端細胞抹片、肺CT。 我所在治療組為金女士實施了了3D腹腔鏡下全子宮+雙附件+盆腔淋巴結切除術，手術順利。術后第二天便能下床行走，術后第五天便出院回家了。2021年12月17日581
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閆麗雋主任醫(yī)師 山西省腫瘤醫(yī)院 婦科 ?《中國癌癥雜志》2021年第31卷第6期 CHINAONCOLOGY 2021 Vol.31 No.6 歡迎關注本刊公眾號 501 ·指南與共識· 子宮內膜癌診斷與治療指南(2021年版) 中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會 [關鍵詞] 子宮內膜癌;診斷;治療;指南 DOI: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2021.06.08 中圖分類號:R737.33?文獻標志碼:A?文章編號:1007-3639(2021)06-0501-12 ?子宮內膜癌在中國居女性生殖系統(tǒng)惡性腫 瘤的第二位，在發(fā)達國家居首位[1-2]。據2019年 國家癌癥中心統(tǒng)計，中國子宮內膜癌發(fā)病率為 10.28/10萬，死亡率為1.9/10萬。相關危險因素包 括持續(xù)雌激素暴露[如卵巢排卵功能障礙，分泌 雌激素的卵巢腫瘤(無孕激素保護的雌激素替代 治療，選擇性雌激素受體調節(jié)劑治療，如他莫昔 芬等)]、代謝異常(如肥胖、糖尿病)、初潮 早、未育、絕經延遲、攜帶子宮內膜癌遺傳易感 基因，如林奇綜合征(Lynch syndrome)以及高 齡等。近年來，由于高脂高熱飲食和低運動量生 活方式的影響，子宮內膜癌在我國的發(fā)病率呈上 升趨勢。 約有70%的子宮內膜癌診斷時腫瘤局限于子 宮體，屬臨床早期，預后較好。部分患者可能因 忽略早期不規(guī)則陰道流血和陰道排液等癥狀而失 去早期診斷和治療的機會。 子宮內膜癌的預后與發(fā)病年齡、分期、腫瘤 的分化程度、病理學類型有關，高齡、分期晚、 低分化的患者預后更差[3-4]。臨床上可將子宮內 膜癌分為I型和II型(Bokhman分型)[5]，I 型為激素依賴型，病理類型以子宮內膜樣癌為 主，預后較好;II型為非激素依賴型，主要包括 漿液性癌、透明細胞癌、癌肉瘤等，預后較差。 子宮內膜癌的主要治療手段為手術和放化 療。近年來，隨著臨床研究的開展，靶向治療和 免疫治療也在子宮內膜癌中顯示出良好的療效。 此外，基因檢測的廣泛應用，不僅為Lynch綜合 征等遺傳性子宮內膜癌的診斷提供依據，更為子 宮內膜癌的分子分型和靶向藥物的選擇提供指 引。臨床醫(yī)師需要綜合分析患者的臨床、病理 學、分子特征等因素，結合指南推薦，在規(guī)范診 療的基礎上為患者制定個體化的治療措施。本指 南的更新基于重要的臨床研究結果，為臨床診治 提供參考。 1 遺傳咨詢與干預 子宮內膜癌絕大部分為散發(fā)性，但約有 5%的患者為遺傳性子宮內膜癌。以錯配修復 (mismatch repair，MMR)系統(tǒng)基因胚系突變 為特征的Lynch綜合征是最常見的遺傳性子宮 內膜癌，其他還包括以PTEN基因胚系突變?yōu)橹?要特征的Cowden綜合征等。遺傳性子宮內膜癌 患者平均發(fā)病年齡較散發(fā)性患者小10~20歲。 Lynch綜合征為常染色體顯性遺傳性疾病，患 者及其家族成員具有DNA MMR系統(tǒng)(MLH1、 MSH2、MSH6和PMS2)之一或EPCAM基因的 胚系突變。Lynch綜合征也是最常見的遺傳性 結直腸癌，患者80歲前患結直腸癌的風險為 8.7%~61.0%，女性患子宮內膜癌風險為21.0% ~57.0%，患卵巢癌風險為≤1.0%~38.0%。此 外，患者發(fā)生胃、小腸、肝、膽和泌尿系統(tǒng)惡性 腫瘤的風險也較普通人群增加[6-11]。 1.1 子宮內膜癌患者Lynch綜合征的篩查 在條件允許時，建議對所有子宮內膜癌患者 行Lynch綜合征篩查。在條件有限時，至少對以 下子宮內膜癌患者進行Lynch綜合征篩查: (1) ≤60歲時診斷為子宮內膜癌。 (2) 任何年齡被診斷為子宮內膜癌，同時具有 502 中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會 子宮內膜癌診斷與治療指南(2021年版) ?以下一個或幾個危險因素:患者本人同時或先后 患有Lynch綜合征相關癌癥;一位一級親屬在60 歲或更年輕時患Lynch綜合征相關癌癥;病理學 檢查強烈提示Lynch綜合征相關癌癥。 針對子宮內膜癌組織進行Lynch綜合征的 篩查，包括采用免疫組織化學檢測腫瘤組織 MMR蛋白，或檢測腫瘤組織微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 (microsatellite instability，MSI)。如果一個或多 個MMR基因產物表達缺失或MSI高(MSI-high， MSI-H)時，均應高度懷疑Lynch綜合征的可能 性，建議患者接受遺傳咨詢，必要時進行基因檢 測以明確診斷。如免疫組織化學檢查未見MMR蛋 白表達缺失，但根據患者家族史或其他情況高度 懷疑Lynch綜合征時，也應建議患者進行遺傳咨詢 和進一步檢查。腫瘤組織MMR免疫組織化學檢查 和MSI檢測對Lynch綜合征篩查的敏感性均能達到 90%以上，但免疫組織化學檢查更為簡便，且成 本較低。 1.2 Lynch綜合征患者的管理 對已確診Lynch綜合征的患者，應進行長期的 監(jiān)測和健康管理，并采取預防措施，及早發(fā)現癌 前病變，降低Lynch綜合征相關惡性腫瘤的發(fā)病風 險和死亡率。 首先應進行充分的健康教育，讓患有Lynch 綜合征的女性認識到罹患子宮內膜癌、結直腸 癌、卵巢癌和其他惡性腫瘤的風險[6]。對子宮 內膜癌的篩查，一般可以從35歲開始監(jiān)測，亦可 根據患者特定基因突變類型和家族史，來確定開 始監(jiān)測子宮內膜的年齡。建議每年進行子宮內膜 取樣或經陰道超聲檢查監(jiān)測子宮內膜情況[12]。 并建議定期進行腸鏡檢查，以降低患結直腸癌的 風險。 攜帶胚系MLH1、MSH2、MSH6基因突變的 女性，完成生育后，可考慮在40歲之前接受預防 性的子宮和雙附件切除，以降低子宮內膜癌和卵 巢癌的發(fā)病風險[13]。這類患者術后可采用激素 替代治療，直至自然絕經年齡。在未切除子宮和 雙側附件之前，Lynch綜合征的女性患者可使用 口服避孕藥，以降低子宮內膜癌和卵巢癌的發(fā)病 風險?？诜⑺酒チ钟兄陬A防Lynch綜合征結 直腸癌的發(fā)生。 2 診斷 2.1 癥狀與體征 2.1.1 不規(guī)則陰道流血、排液 約90%的子宮內膜癌患者有不規(guī)則陰道流血 癥狀，通常發(fā)生在絕經后。有的患者表現為陰道 異常排液，可為漿液性或血性分泌物。圍絕經期 患者可以表現為月經量增多、月經期延長、月經 淋漓不盡、月經間期出血等。應注意一些子宮內 膜良性病變同樣可以引起類似癥狀，如子宮內膜 息肉、子宮內膜增生等。 2.1.2 子宮增大及其他晚期表現 因大部分子宮內膜癌診斷時為早期，體檢往 往沒有子宮增大等陽性體征。若腫瘤侵犯子宮頸 內口，導致子宮腔積血或積膿，可引起下腹脹痛 及痙攣樣疼痛。晚期患者因癌組織侵犯周圍組織 或神經可引起下腹及腰骶部疼痛。 2.2 評估 初次評估包括現病史、既往史、家族史、體 格檢查、影像學檢查、子宮頸細胞學檢查、子宮 內膜活檢等。通過子宮內膜活體組織病理學檢查 可以明確診斷，并進行初步的臨床分期。 2.2.1 子宮內膜活檢 結合患者臨床表現和輔助檢查，高度懷疑 子宮內膜病變時，應進行子宮內膜活檢以明確 診斷。子宮內膜活檢方式包括子宮內膜吸取活 檢、診斷性刮宮或宮腔鏡下診斷性刮宮等。子 宮內膜活體組織病理學檢查是確診子宮內膜癌 的“金標準”。病理學檢查報告需要詳細地描 述病理學類型及分化程度等特征，必要時需進 行免疫組織化學檢查。 由于子宮內膜病變多灶性的特點，子宮內膜 活檢可能存在約10%的假陰性。如果臨床高度懷 疑子宮內膜癌，但子宮內膜活檢未提示子宮內膜 癌時，應考慮再次行診斷性刮宮或宮腔鏡檢查， 以減少漏診。由于子宮內膜病變病理學診斷存在 一定的不符合率，建議施治醫(yī)院對外院診斷患者 的病理切片進行復核[14]。應注意子宮內膜活檢 并不能判斷子宮內膜癌浸潤肌層深度，也難以診 斷子宮肌層來源的惡性腫瘤。 《中國癌癥雜志》2021年第31卷第6期 2.2.2 影像學檢查 術前的影像學檢查可以了解子宮肌層浸潤深 度和腹膜后淋巴結狀況，幫助診療方案的制定。 1 超聲檢查是子宮內膜癌最常用的檢查方法， 盆腔超聲可以初步了解子宮體大小、子宮內膜厚 度、肌層浸潤情況、附件有無占位等，經陰道彩 超檢查的準確性更高。2 盆腹腔增強MRI或增強 CT。用于評估子宮腫瘤累及范圍、盆腹腔淋巴結 及其他器官累及情況。首選增強MRI，其對評估 子宮內膜癌灶子宮肌層浸潤深度和范圍、子宮頸 間質受累情況具有較高的特異性[15-17]。3 胸部影 像學檢查推薦胸部CT掃描[18]。4 對于有可疑遠 處轉移的患者，推薦全身PET/CT檢查[19]。 2.2.3 腫瘤標志物檢測 對于子宮內膜癌，尚無特異敏感的腫瘤標 志物可用于診斷與隨訪。對于有子宮外病變的 患者，糖類抗原125(carbohydrate antigen 125， CA125)有助于監(jiān)測臨床治療效果。但炎癥或者 放射損傷等因素也會引起CA125異常升高，而 有些患者(如陰道孤立轉移)的CA125可能并不 升高。因此，在缺乏其他臨床表現時，CA125 不能準確預測復發(fā)[20]。人附睪蛋白4(human epididymal protein 4，HE4)的檢測對子宮內 膜癌患者的診斷和預后預測可能有一定的參考 價值[21-22]。 3 子宮內膜癌的分類 2020年世界衛(wèi)生組織(World Health Organi- zation，WHO)對子宮內膜癌病理學類型進行了 修訂，并整合了子宮內膜癌的分子分型。 3.1 子宮內膜癌主要病理學類型 (1) 子宮內膜樣癌(endometrioid carcinoma) 非特指型(non otherwise-specified，NOS): POLE超突變型內膜樣癌(POLE-ultramutated endometrioid carcinoma)、錯配修復缺陷型內 膜樣癌(mismatch repair-deficient endometrioid carcinoma)、p53突變型內膜樣癌(p53-mutated endometrioid carcinoma)、無特異性分子譜的內 膜樣癌(no-specific molecular profile endometrioid carcinoma)。 (2) 漿液性癌非特指型(serous carcinoma 503 NOS)。 (3) 透明細胞癌非特指型(clear cell carcinoma NOS)。 (4) 未分化癌非特指型(carcinoma，undiffer- entiated，NOS)。 (5) 混合細胞癌(mixed cell carcinoma)。 (6) 中腎腺癌(mesonephric adenocarcinoma)。 (7) 鱗狀細胞癌非特指型(squamous cell carcinoma NOS)。 (8) 黏液性癌，腸型(mucinous carcinoma， intestinal type)。 (9) 癌肉瘤非特指型(carcinoma NOS)。 3.2 子宮內膜癌分子分型 2013年，癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas，TCGA)根據全基因組測序基 因特征(有無POLE基因超突變、MMR缺失、 拷貝數變異等)將子宮內膜癌分為4種分子類 型[23]。此后基于TCGA分子分型，不同的組織 機構制定了對這4種分型的命名和診斷流程， 方法大同小異，對4種分子分型的命名整合如 下:1 POLE超突變型;2 MSI-H型(微衛(wèi)星 不穩(wěn)定型)或錯配修復系統(tǒng)缺陷(mismatch repair-deficient，dMMR)型;3 微衛(wèi)星穩(wěn)定 (microsatellite stability，MSS)型或無特異性分 子譜(no-specific molecular profile，NSMP)型或 低拷貝型;4 p53突變型或高拷貝型。子宮內膜 癌分子分型有助于預測患者預后和指導治療。其 中POLE超突變型預后極好，這類患者如果手術 分期為I~II期，術后可考慮隨訪，不做輔助治 療。MSI-H型預后中等，對免疫檢查點抑制劑的 治療敏感，但目前的證據僅限于晚期和復發(fā)病 例。MSS型預后中等，對激素治療較敏感，年輕 患者保育治療效果較好。p53突變型預后最差， 對化療可能敏感。 子宮內膜癌分子分型在不依賴腫瘤形態(tài)學 特征的前提下，通過分子特征進行分類，提升 了子宮內膜癌診斷的準確性和可重復性。結合 臨床病理學特征和分子分型對子宮內膜癌進行 風險分層和指導臨床診療是今后子宮內膜癌診 療的方向。 ? 504 4 手術病理分期 中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會 子宮內膜癌診斷與治療指南(2021年版) 表 1 子宮內膜癌2009年FIGO手術—病理學分期 ?子宮內膜癌多采用手術病理學分期[24]。目 前采用的子宮內膜癌的分期包括第8版美國癌癥 聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer， AJCC)的TNM分期(2017年版)和國際婦產科 聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)的FIGO分期(2009年版)。 具體見表1、2。 手術病理學分期需通過全面分期手術，對子 宮、輸卵管、卵巢及淋巴結等進行病理學評估后 進行分期[25]。然而，并非所有子宮內膜癌患者 都適合用手術病理學分期，如部分年輕的希望保 留生育功能的患者、有嚴重的內科疾患或手術禁 忌證無法接受手術的患者、單純放療或需要術前 分期 I IA IB II III IIIA IIIB IIIC IIIC1 IIIC2 IV IVA IVB 描述 腫瘤局限于子宮體 腫瘤浸潤深度＜1/2肌層 腫瘤浸潤深度≥1/2肌層 腫瘤侵犯子宮頸間質，但無子宮體外蔓延 腫瘤局部和(或)區(qū)域擴散 腫瘤累及子宮漿膜層和(或)附件 陰道和(或)子宮旁受累 盆腔淋巴結和(或)腹主動脈旁淋巴結轉移 盆腔淋巴結轉移 腹主動脈旁淋巴結轉移，伴或不伴盆腔淋巴結轉移 腫瘤侵及膀胱和(或)直腸黏膜，和(或)遠處轉移 腫瘤侵及膀胱和(或)直腸黏膜 遠處轉移，包括腹腔內和(或)腹股溝淋巴結轉移 ??TNM分期 FIGO分期 原發(fā)腫瘤定義(T) TX T0 T1 表 2 子宮內膜癌TNM(2017年)和FIGO(2009年)手術分期系統(tǒng) 標準 原發(fā)腫瘤無法評估 無原發(fā)腫瘤證據 腫瘤局限于宮體，包括子宮頸腺體累及 腫瘤局限于子宮內膜或浸潤子宮肌層小于1/2 腫瘤浸潤子宮肌層大于等于1/2 腫瘤浸潤子宮頸間質結締組織，但未超出子宮。不包括子宮頸腺體累及 腫瘤累及漿膜、附件、陰道或宮旁 腫瘤累及漿膜和(或)附件(直接浸潤或轉移) 陰道累及(直接浸潤或轉移)，或子宮旁累及 腫瘤浸潤膀胱黏膜和(或)腸黏膜大泡性水腫不足以將腫瘤定義為T4 區(qū)域淋巴結無法評估 無區(qū)域淋巴結轉移 區(qū)域淋巴結見孤立腫瘤細胞≤0.2 mm 盆腔區(qū)域淋巴結轉移 盆腔區(qū)域淋巴結轉移(轉移灶直徑＞0.2~2.0 mm) 盆腔區(qū)域淋巴結轉移(轉移灶直徑＞2.0 mm) 腹主動脈旁淋巴結轉移，伴或不伴盆腔淋巴結轉移 腹主動脈旁區(qū)域淋巴結轉移(轉移灶直徑＞0.2~2.0 mm)，伴或不伴盆腔淋巴結轉移 腹主動脈旁區(qū)域淋巴結轉移(轉移灶直徑＞2.0 mm)，伴或不伴盆腔淋巴結轉移 無遠處轉移 ??遠處轉移(包括轉移至腹股溝淋巴結、腹腔內病灶、肺、肝或骨) ??(不包括轉移至盆腔或腹主動脈旁淋巴結、陰道、子宮漿膜面或附件) 盡管腹水或腹腔沖洗液細胞學檢查結果不影響FIGO分期，但是細 胞學陽性是不良預后因素，因此仍應常規(guī)送檢，并單獨報告 ?T1a T1b T2 T3 T3a T3b T4 I IA 區(qū)域淋巴結定義(N) NX N0 N0 (i+) N1 N1mi N1a N2 N2mi N2a IIIC1 IIIC1 IIIC1 IIIC2 IIIC2 IIIC2 IB II III IIIA IIIB IVA 如僅通過前哨淋巴活檢發(fā)現有轉移，?N前加sn 遠處轉移定義(M) M0 M1 IVB ? 《中國癌癥雜志》2021年第31卷第6期 放療的患者。對這些患者仍采用1971年FIGO發(fā) 布的臨床分期標準[26]。 5 治療 5.1 基本原則 子宮內膜癌治療以手術為主，放療和化療是 常用的輔助治療方式。制定治療方案應結合患者 的年齡、病理學類型和分子分型、臨床(影像) 分期、體能狀態(tài)等綜合考慮決策。 手術可采用開腹、經陰道、腹腔鏡或機器人 手術系統(tǒng)等方式。無論采取何種手術方式，均要 堅持無瘤原則，子宮切除后應完整取出，禁止采 用子宮粉碎術取標本。腫瘤局限于子宮者(臨床 I/II期)應行全面分期手術，推薦術中取腹腔 沖洗液送細胞病理學檢查，并作記錄。術中全面 探查評估腹膜、膈肌以及腹腔器官，并對可疑處 取樣活檢。 對臨床I/II期的子宮內膜癌，前哨淋巴結 定位切除是系統(tǒng)性淋巴結清掃的可選擇替代方 案。但前哨淋巴結定位切除可能更適合于中低危 患者(不存在任何高危因素或僅存在以下一個高 危因素:深肌層浸潤、G2或G3、Ia期非內膜樣 癌無肌層浸潤)。如果一側盆腔未檢出前哨淋巴 結，則該側需行系統(tǒng)性淋巴結切除術。推薦對前 哨淋巴結進行病理超分期。 對年齡＜45歲的低級別子宮內膜樣癌、子宮 肌層浸潤＜1/2、術前檢查和術中評估無卵巢累及 和子宮外轉移證據的絕經前患者，可考慮保留 卵巢，但應切除雙側輸卵管。對有胚系BRCA突 變、Lynch綜合征或子宮內膜癌家族史的患者， 不建議保留卵巢。 對有子宮外轉移的晚期患者，經多學科協(xié)作 團隊(multi-disciplinary team，MDT)評估能完 全切除病灶，且手術風險和對術后生活質量的影 響可被接受者，可考慮行腫瘤細胞減滅術(包括 切除腫大淋巴結)。如果基于影像學檢查和手術 探查發(fā)現有明顯子宮外轉移病灶，為了分期目的 進行淋巴結切除是不必要的。 5.2 子宮內膜癌初始治療[27] 5.2.1 病灶局限于子宮體 按照手術分期原則進行全面分期手術。基本術 505 式為全子宮切除術+雙附件切除術±盆腔和腹主動 脈旁淋巴結切除術，術中取腹腔沖洗液送細胞學檢 查?？蛇x擇前哨淋巴結活檢結合病理學超分期替 代淋巴結系統(tǒng)切除。對診刮病理學檢查結果為子 宮內膜漿液性癌、癌肉瘤及未分化癌的患者，應 切除大網膜或進行大網膜活檢。對先前接受了不 完全分期手術的中高危或高?；颊撸瑧紤]進行 再分期手術。 對有手術禁忌證的患者，可選擇盆腔外照射放 療±陰道近距離放療。少數患者可考慮內分泌治療。 5.2.2 子宮頸疑有/已有腫瘤浸潤 子宮頸活檢、子宮頸管搔刮病理學檢查結 果為陽性，或盆腔MRI檢查顯示子宮頸間質受累 者，可行全子宮切除或廣泛全子宮切除為基礎的 分期手術。目前無證據顯示廣泛全子宮切除術較 全子宮切除術能改善這些患者的預后。不適合手 術者可先行盆腔外照射放療+陰道近距離放療±系 統(tǒng)治療，放療后必要時可再考慮手術治療。 5.2.3 病變超出子宮 臨床體檢和影像學檢查發(fā)現有子宮外病灶的 患者，需充分評估是否適合行初始手術治療。 (1) 病變已超出子宮，但仍局限于腹、盆腔內 者，可行腫瘤細胞減滅術，包括全子宮切除+雙 附件切除術±淋巴結切除(切除腫大的淋巴結)± 腹盆腔內腫物切除±大網膜切除等，術后給予系 統(tǒng)治療。也可考慮新輔助化療后再手術。 (2) 出現遠處轉移者，則以系統(tǒng)治療為主，根 據系統(tǒng)治療的效果，再次評估是否可以手術治療 (姑息性子宮+雙附件切除)和(或)盆腔放療。 (3) 局部擴散但不適合手術者，也可先行盆腔 外照射±陰道近距離放療±系統(tǒng)治療，然后再次評 估是否可以手術治療。 5.3 術后輔助治療[13] 子宮內膜癌患者術后應根據病理學危險因素 進行分級(表3)，以決定是否需要輔助治療及 其方法。 5.3.1 低危子宮內膜癌 對低危子宮內膜癌，包括I/II期POLE超突 變型和IA期dMMR/NSMP內膜樣癌+低級別+無 或局灶淋巴脈管間隙浸潤(lymphovascular space ? 506 中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會 子宮內膜癌診斷與治療指南(2021年版) ?表 3 預后危險因素定義和分組(引自ESGO/ESTRO/ESP 2020子宮內膜癌指南) ?危險分組 分子分型未知 * 低危 IA期內膜樣癌+低級別 +LVSI無或局灶 中危 IB期內膜樣癌+低級別*+LVSI無或局灶 IA期內膜樣癌+高級別*+LVSI無或局灶 IA期非內膜樣癌(漿液性癌、透明細胞癌、未分化癌、?癌肉瘤、混合細胞癌)不伴肌層浸潤 高-中危 I期內膜樣癌+彌漫LVSI，無論級別與浸潤深度 IB期內膜樣癌+高級別*，無論LVSI狀態(tài) II期 高危 III~IVA期，無殘留病灶 I~IVA期，非內膜樣癌(漿液性癌、透明細胞癌、未分化癌、?癌肉瘤、混合細胞癌)伴肌層浸潤，無殘留病灶 晚期轉移 III~IVA期伴殘留病灶 IVB期 分子分型已知△ I~II期，POLEmut內膜樣癌，無殘留病灶 IA期dMMR/NSMP內膜樣癌+低級別*+LVSI無或局灶 IB期dMMR/NSMP內膜樣癌+低級別*+LVSI無或局灶 IA期dMMR/NSMP內膜樣癌+高級別*+LVSI無或局灶 IA期p53abn和(或)非內膜樣癌(漿液性癌、透明細胞癌、未分化癌、?癌肉瘤、混合細胞癌)不伴肌層浸潤 I期dMMR/NSMP內膜樣癌+彌漫LVSI，無論級別或浸潤深度 IB期dMMR/NSMP內膜樣癌高級別*，無論LVSI狀態(tài) II期dMMR/NSMP內膜樣癌 III~IVA期，dMMR/NSMP內膜樣癌無殘留病灶 I~IVA期，p53abn內膜樣癌伴肌層浸潤，無殘留病灶 I~IVA期dMMR/NSMP非內膜樣癌(漿液性癌、未分化癌、癌肉瘤)，?伴肌層浸潤，無殘留病灶 III~IVA期伴殘留病灶，任何分子分型 IVB期，任何分子分型 ??△:對III~IVA期POLEmut子宮內膜樣癌和I~IVA期dMMR或NSMP透明細胞癌伴肌層浸潤者，沒有充分的數據將這些患者分配到分子分型 的預后危險組別中去。建議進行前瞻性登記;*:根據FIGO分級兩分類，G1和G2定義為低級別，G3為高級別 invasion，LVSI)的患者，不推薦進行輔助治 療。POLE超突變型的III/IVA期患者是否屬于低 危子宮內膜癌，目前尚無定論，也缺乏不進行輔 助治療的證據，推薦患者參加前瞻性臨床試驗。 5.3.2 中危子宮內膜癌 近距離腔內放療可以減少中危子宮內膜癌 患者的復發(fā)風險，對中?；颊咭部刹贿M行輔助治 療，尤其是60歲以下的患者。已知分子分型后， p53abn內膜樣癌局限于內膜層或不伴肌層浸潤 者，通常不建議輔助治療。 5.3.3 高-中危子宮內膜癌 淋巴結分期為pN0患者，近距離放療可減少 高-中危子宮內膜癌的復發(fā)。彌漫LVSI和II期患 者可考慮輔助盆腔外照射，或考慮輔助化療，特 別是高級別和(或)彌漫LVSI的情況?；颊呷绻?能密切隨訪，也可以選擇不進行輔助治療。 未進行淋巴結分期手術(cN0/pNx)的高-中 危患者，推薦術后進行盆腔外照射，尤其是彌漫 LVSI和(或)II期患者。除放療外也可考慮增加 輔助化療，尤其是高級別和(或)彌漫LVSI時。 對高級別不伴LVSI的患者以及II期內膜樣癌G1患 者可選擇單純陰道近距離放療。 5.3.4 高危子宮內膜癌 推薦術后進行盆腔外照射聯(lián)合化療。單純化 療可作為替代方案。癌肉瘤的術后治療參照高危 內膜癌治療方案，而不是子宮肉瘤方案。 5.3.5 晚期子宮內膜癌有術后殘留病灶的輔助治療 接受手術治療的III/IV期子宮內膜癌患者， 如果術后有殘留的轉移淋巴結病灶、術后切緣陽 性(包括陰道切緣陽性、盆側壁受累)、或盆腔 內病灶殘留者，應經MDT討論，采用化療±放療 的個體化治療方法。 5.4 已行不完全分期手術患者的處理[28] 5.4.1 觀察 IA期+低級別+LVSI陰性+年齡＜60歲， 或IA期+高級別+LVSI陰性+無肌層浸潤+年 齡＜60歲的患者，可考慮隨訪觀察。 5.4.2 陰道近距離放療 IA期+LVSI陰性+高級別+年齡＜60歲， 或IB期+低級別+LVSI陰性+年齡＜60歲，應 先行影像學檢查，若影像學檢查陰性，給予陰道 近距離放療。 5.4.3 補充分期手術 IA期+任何級別+LVSI陽性，或IB期+ 低級別+LVSI陽性，或IB期+高級別±LVSI， 或II期患者，可直接補充行手術進行全面分期。 也可先行影像學檢查，若影像學檢查陰性，按照 I期或II期給予相應的輔助治療。若影像學檢查 《中國癌癥雜志》2021年第31卷第6期 507 ?可疑或陽性，應進行再次手術分期或對可疑病灶 進行病理學檢查確診。 5.4.4 系統(tǒng)治療±盆腔外照射±陰道近距離放療 適用于初次手術已確定為IIIA期以上的患者。 6 要求保留生育功能患者的治療及監(jiān)測 6.1 保留生育功能患者需滿足的條件 必須同時滿足以下條件: (1) 診斷性刮宮病理學檢查結果為分化好 (G1)的內膜樣癌，建議經三級醫(yī)院的病理學專 家評估確認。 (2) 增強MRI(首選)或者陰道超聲檢查發(fā)現 病變局限于子宮內膜。影像學檢查無其他可疑轉 移病灶。 (3) 沒有內分泌藥物治療或妊娠的禁忌。 (4) 患者有強烈的保留生育愿望，對子宮內膜癌 保留生育功能治療所存在的風險充分知情同意。 6.2 保留生育功能治療的方法 (1) 治療前需要由生殖醫(yī)學專家進行生育力相 關評估，且確認未懷孕。 (2) 子宮內膜癌組織需行MMR蛋白或MSI檢 測。以下情況應進行遺傳咨詢和進一步胚系基因 檢測:存在MMR異常或MSI(排除MLH-1啟動子 甲基化);MMR表達正?；騇SS，或未行MMR 篩查，但有子宮內膜癌和(或)結直腸癌家族 史者。 (3) 采用以孕激素為基礎的連續(xù)治療:可口服 醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮，或使用左炔諾孕 酮子宮內裝置[29-31]。 (4) 進行體重管理和生活方式指導。 (5) 在治療期間，每3~6個月進行子宮內膜病 理學檢查評估，可采用診斷性刮宮或宮腔鏡下子 宮內膜活檢，推薦宮腔鏡檢查評估子宮內膜。 (6) 治療6~12個月后，子宮內膜病理學檢查 評估證實完全緩解者，鼓勵妊娠。如暫時無生育 要求，應予以孕激素保護子宮內膜。 (7) 完全緩解患者也應嚴密隨訪，每6個月進 行1次子宮內膜活檢。 (8) 建議患者完成生育后進行全子宮+雙側輸 卵管切除±卵巢切除±分期手術。根據術后的危險 因素決定后續(xù)治療[13，28，32]。 (9) 如果激素治療期間病情進展，或治療 6~12個月子宮內膜癌持續(xù)存在者，建議手術治療 (全子宮+雙側輸卵管切除±卵巢切除±淋巴結 切除)。根據患者年齡及基因檢測結果，評估決 定是否保留卵巢和是否需要后續(xù)治療。 7 子宮內膜癌的放療 7.1 放療原則 放療主要用于子宮內膜癌的術后輔助治療。 對于不適合手術的各期子宮內膜癌的患者，也可 選擇放療，包括體外照射和(或)近距離腔內照 射。放療前必須進行影像學檢查以評估局部照射 范圍和排除遠處轉移。一般體外放療包括盆腔區(qū) 域和(或)腹主動脈區(qū)域。單獨近距離放療可以 用于術前或術后的輔助放療。 7.2 放療范圍及劑量 放療技術推薦使用適形調強放療(intensity- modulated radiotherapy，IMRT)。 (1) 盆腔放療的靶區(qū)應包括肉眼可見的病灶 (如果存在)、髂總、髂外、髂內、閉孔、宮 旁、骶前淋巴結區(qū)域、陰道上部和陰道旁組織 (子宮頸受累的患者)。 (2) 如術后病理學或影像學檢查結果顯示腹主 動脈旁區(qū)域淋巴結陽性，應給予延伸野放療。延 伸照射野應包括盆腔區(qū)、整個髂總和腹主動脈旁 淋巴結區(qū)。延伸野的上界取決于臨床情況，但至 少應到達腎血管上方1~2 cm。 (3) 盆腔的照射區(qū)域，特別是在子宮切除術 后，應考慮腸管和膀胱充盈的影響。臨床靶體 積(clinical target volume，CTV)包括器官運動 和變形范圍的內靶區(qū)(internal target volume， ITV)，應完全在照射野中覆蓋。 (4) 亞臨床病灶區(qū)域放療劑量通常應用45~ 50 Gy。如術后病理學檢查顯示子宮切除術后陰 道切緣陽性或腫瘤近陰道切緣，可以考慮聯(lián)合陰 道近距離放療。黏膜表面4~6 Gy×2~3次為陰道 近距離放療推量時的常用方案。 (5) 術后如果有肉眼殘留的病灶，并且可以被 準確定位，在考慮周圍正常組織可以耐受的前提 下，可以推量照射至60~70 Gy。 (6) 對于腫大淋巴結，在周圍正常組織可以耐 508 中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會 子宮內膜癌診斷與治療指南(2021年版) ?受的前提下，可以推量照射至60~65 Gy。 (7) 近距離放療應在陰道切緣愈合后盡早開 始，一般在6~8周最好，原則上不超過12周。近距 離放療采用陰道表面或陰道黏膜下0.5 cm，劑量通 常視體外放療劑量而定。子宮切除術后陰道近距 離放療范圍不應該超過陰道上2/3，對彌漫脈管瘤 栓或切緣陽性者，陰道放療范圍可延長。 (8) 對單獨高劑量率(high dose rate，HDR) 陰道近距離放療，放療方案包括黏膜表面 6 Gy×5次、黏膜下0.5 cm 7 Gy×3次或5.5 Gy× 4次，雖然黏膜下0.5 cm 7 Gy×3次方案最常應 用，但在某些病例中，使用更小的分割可能會進 最佳證據，如果單獨使用近距離放療，劑量應 至少達到48 Gy;如果近距離照射與外照射聯(lián) 合，劑量應增加至65 Gy。如果能利用MRI勾 畫出殘留腫瘤，則建議此處劑量(gross tumor volume，GTV)可增加至80 Gy及以上。 8 子宮內膜癌的系統(tǒng)治療 8.1 系統(tǒng)治療原則 基于目前的研究結果，大部分子宮內膜癌患 者不需要接受系統(tǒng)治療。對于轉移性/復發(fā)性子 宮內膜癌患者，或高危型患者術后的輔助治療， 在能耐受的前提下，聯(lián)合化療方案是系統(tǒng)治療的 首選。 一步減少毒性。 激素治療主要用于廣泛轉移、雌激素 (9) 對無放療史的復發(fā)性子宮內膜癌患者， 放療野應根據復發(fā)病灶個體化設計。可以考慮 在總劑量等效于75~80 Gy的低劑量率(low dose rate，LDR)照射的方案中，插入1~2次的HDR 照射。 (10) 組織間插植近距離放療是將多根針/導管 插入腫瘤病灶，可以使靶區(qū)的劑量最大化，而對 危及器官的劑量最小化。三維治療計劃允許在 CT和(或)MRI上通過劑量-體積直方圖對目標 靶區(qū)和危及器官進行體積劑量描繪。劑量和分次 取決于先前的放療劑量、靶區(qū)體積和危及器官劑 量，并將近距離放療劑量統(tǒng)一換算成相當于2 Gy 時的等效生物劑量，即EQD2，便于與外照射劑 量疊加計算。 (11) 用于根治性治療的近距離放療劑量應基 于臨床情況個體化。建議采用基于CT和(或) MRI的三維近距離放療，照射范圍包括子宮 體、子宮頸和陰道上部1~2 cm。基于現有的 受體(estrogen receptor，ER)/孕激素受體 (progesterone receptor，PR)陽性、分化好的子 宮內膜樣癌患者。 目前，分子靶向藥物用于子宮內膜癌治療 的原則是:1 有陽性的生物標志物;2 用于 二線及以上的治療。 8.2 化療方案[28](表4) 轉移性/復發(fā)性子宮內膜癌或高危型患者術 后輔助系統(tǒng)治療方案引自美國國立綜合癌癥網 絡(National Comprehensive Cancer Network ， NCCN)子宮體腫瘤指南2021年第1版(2021. V1)。卡鉑聯(lián)合紫杉醇是治療晚期、轉移性或 復發(fā)性子宮內膜癌的首選化療方案。其他常用方 案或藥物包括:多西他賽聯(lián)合卡鉑、多柔比星聯(lián) 合順鉑、卡鉑聯(lián)合紫杉醇方案加貝伐珠單抗、脂 質體多柔比星、白蛋白結合型紫杉醇、拓樸替康 等。對病理學類型為癌肉瘤的患者，紫杉醇聯(lián)合 卡鉑(TC方案)也是首選的化療方案，其他可 表 4 轉移性/復發(fā)性子宮內膜癌或高危型患者術后輔助系統(tǒng)治療方案(引自NCCN子宮體腫瘤指南2021.V1) ?首選方案 卡鉑+紫杉醇(對癌肉瘤為1類證據) 卡鉑+紫杉醇+曲妥珠單抗(對III/IV期或復發(fā)的HER2陽性?的漿液性腺癌，曲妥珠單抗可用美國FDA批準的生物?類似物替代) 其他推薦的方案 卡鉑+多西他賽(多西他賽可用于有紫杉醇使用禁忌的患者) 順鉑+多柔比星(第1天水化、利尿) 順鉑+多柔比星+紫杉醇(僅用于晚期和復發(fā)患者，因毒性較大，應用不廣) 卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗(僅用于晚期和復發(fā)患者，貝伐珠單抗可用美國FDA 批準的生物類似物替代) 異環(huán)磷酰胺+紫杉醇(癌肉瘤) 順鉑+異環(huán)磷酰胺(癌肉瘤) ??? 《中國癌癥雜志》2021年第31卷第6期 選擇化療方案包括紫杉醇聯(lián)合異環(huán)磷酰胺或順鉑 聯(lián)合異環(huán)磷酰胺。對于一線含鉑藥物治療失敗后 的患者，目前尚未有高級別的證據確定有效的二 線標準治療方案。因此，對于這些患者應強烈鼓 勵其參加臨床試驗。 509 8.3 激素治療方案[28](表5) 高效孕酮如醋酸甲羥孕酮、甲地孕酮是子宮 內膜癌激素治療的主要藥物，其他藥物包括雌激 素受體調節(jié)劑如他莫昔芬、芳香化酶抑制劑阿那 曲唑和來曲唑等。 ?首選方案 醋酸甲羥孕酮/他莫昔芬(交替) 醋酸甲地孕酮/他莫昔芬(交替) 孕激素類單藥: ?醋酸甲羥孕酮 ?甲地孕酮 ?左炔諾孕酮宮內裝置 ?(適用于部分保留生育功能的患者) 芳香化酶抑制劑 他莫昔芬 氟維司群 8.4 生物標志物導向的二線系統(tǒng)治療[28] 曲妥珠單抗:對于III/IV期和復發(fā)的子宮內 膜漿液性癌，并且人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)表達 陽性的患者，可在卡鉑聯(lián)合紫杉醇方案的基礎上 加入曲妥珠單抗。 帕博麗珠單抗:用于腫瘤突變負荷高 (tumor mutation burden-high，TMB-H)或 MSI-H/dMMR，前線治療后進展，或沒有滿意 替代治療方案、無法切除的轉移性子宮內膜癌 患者。 納武單抗:適用于dMMR的復發(fā)、轉移或高 危型子宮內膜癌患者。 侖伐替尼+帕博麗珠單抗:用于晚期或復發(fā) 性子宮內膜癌，不存在MSI-H或dMMR，沒有手 術或放療治愈的可能性，并且在前次系統(tǒng)治療后 進展的患者。 拉羅替尼或恩曲替尼:用于治療NTRK基因 融合陽性的患者。 9 復發(fā)和轉移子宮內膜癌的治療 對復發(fā)患者，通常以系統(tǒng)治療為主，需要綜 合考慮復發(fā)的部位、病灶數量、既往是否接受過 放療、相關分子指標等情況，由MDT會診討論制 定治療方案。常用的治療方法包括放療、手術治 療、化療、分子靶向藥物和激素治療等。 表 5 子宮內膜癌激素治療方案(引自NCCN 宮體腫瘤指南2021.V1) 其他推薦的方案 維羅莫司/來曲唑 (用于子宮內膜樣癌患者) 9.1 局部復發(fā)的治療 9.1.1 既往未接受過放療或僅接受近距離放療 (1) 外照射放療通常是未接受過放療患者局部 復發(fā)的首選治療方法，必要時可聯(lián)合陰道近距離 放療和(或)系統(tǒng)治療。 (2) 手術切除復發(fā)病灶，切除后可酌情考 慮給予術中放療(intraoperative radiotherapy， IORT)[33-35]，如盆側壁病灶或包膜外受累的轉 移淋巴結切除后，可給予針對瘤床的IORT。術 后治療:1 病變局限在陰道或者陰道旁，術后給 予外照射，可聯(lián)合陰道近距離放療或系統(tǒng)治療; 2 病變局限在盆腔或腹主動脈旁淋巴結，術后給 予外照射，并聯(lián)合系統(tǒng)治療;3 上腹部病灶術后 無肉眼可見的殘留，給予系統(tǒng)治療;4 上腹部病 灶術后有肉眼可見的殘留者，應給予系統(tǒng)治療。 必要時酌情給予局部放療，上腹部的外照射放療 應慎重選擇。 對既往僅接受過陰道近距離放療的患者，處 理同初治未接受過放療的患者。 9.1.2 放療野內的復發(fā) 對放療野內孤立可切除的復發(fā)病灶，可選 擇手術切除，聯(lián)合系統(tǒng)治療。再程放療需十分謹 慎，應根據復發(fā)病灶范圍、以前的放射野和距 離、以前放療的時間進行個體化治療。更多的再 程放療是采用組織間插植近距離放療或IORT， ???? 510 中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會 子宮內膜癌診斷與治療指南(2021年版) ?特別是對局限在陰道殘端或盆側壁的病灶。對 個別經過充分評估的病例，再程外照射放療、立 體定向放療、質子或重離子治療也是一種可以考 慮的選擇，特別是盆側壁或淋巴結轉移病灶。通 常都需要聯(lián)合系統(tǒng)治療。 9.2 遠處轉移 9.2.1 孤立病灶 對遠處復發(fā)的孤立病灶可考慮手術切除和 (或)外照射，聯(lián)合系統(tǒng)治療。如果不適合采用 局部治療，或多次復發(fā)，可參照廣泛轉移的治療 方式(見9.2.2)。 9.2.2 廣泛轉移 對有廣泛轉移病灶的患者，無論是初治， 還是復發(fā)，都應以系統(tǒng)治療、特別是化療為主。 對于無癥狀的低級別腫瘤或ER/PR陽性的患者， 可考慮采用激素治療[36-37];對有癥狀，或G2、 G3，或腫瘤較大的患者，建議化療，并進行腫 瘤相關基因檢測，以指導靶向藥物治療。必要 時也可考慮給予局部姑息放療[38-40]。 10 子宮內膜癌患者治療后的隨訪 10.1 隨訪周期 大多數復發(fā)出現在治療后3年內。因此，在 治療結束后的2~3年內，應每3~6個月復查1次， 之后每半年1次，5年后每年1次。 10.2 隨訪內容 1 詢問癥狀:有無陰道出血、血尿、血便、 食欲減退、體重減輕、疼痛、咳嗽、呼吸困難、 下肢水腫或腹脹等。 2 體格檢查:每次復查時應特別注意進行全 身淺表淋巴結檢查和婦科檢查。 3 對無癥狀患者，不推薦常規(guī)進行陰道細胞 學檢查，特別是短期內接受過近距離陰道放療后 的患者。 4 CA125、HE4檢測。 5 影像學檢查:可選擇B超(腹部、盆 部)、增強CT(胸部、腹部、盆部)或MRI檢 查，必要時行全身PET/CT檢查。 10.3 健康教育 應向患者宣教健康生活方式，指導飲食營 養(yǎng)，鼓勵適當的性生活(包括陰道擴張器、潤滑 劑的使用)，評估其他合并疾病如糖尿病、高血 壓等情況，注意治療的遠期不良反應處理等。 [參 考 文 獻] [1] CHEN W, ZHENG R, BAADE P D, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-132. [2] SIEGEL R L, MILLER K D, JEMAL A. Cancer statistics, 2017 [J]. CA Cancer J Clin, 2017, 67: 7-30. [3] DOLL K M, TSENG J, DENSLOW S A, et al. High-grade endometrial cancer: revisiting the impact of tumor size and location on outcomes[J]. Gynecol Oncol, 2014, 132(1): 44- 49. [4] BENEDETTI PANICI P, BASILE S, SALERNO M G, et al. Secondary analyses from a randomized clinical trial: age as the key prognostic factor in endometrial carcinoma[J]. Am J Obstet Gynecol, 2014, 210(4): 363.e1-363363.e10. [5] BOKHMAN J V. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma [J]. Gynecol Oncol, 1983, 15(1): 10–17. [6] KWON J S, SCOTT J L, GILKS C B, et al. Testing women with endometrial cancer to detect Lynch syndrome[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(16): 2247-2252. [7] MILLS A M, LIOU S, FORD J M, et al. Lynch syndrome screening should be considered for all patients with newly diagnosed endometrial cancer[J]. Am J Surg Pathol, 2014, 38(11): 1501-1509. [8] OBERMAIR A, YOULDEN D R, YOUNG J P, et al. Risk of endometrial cancer for women diagnosed with HNPCC-related colorectal carcinoma[J]. Int J Cancer, 2010, 127(11): 2678- 2684. [9] RESNICK K E, HAMPEL H, FISHEL R, et al. Current and emerging trends in Lynch syndrome identification in women with endometrial cancer[J]. Gynecol Oncol, 2009, 114(1): 128- 134. [10] RYAN N A J, GLAIRE M A, BLAKE D, et al. The proportion of endometrial cancers associated with Lynch syndrome: a systematic review of the literature and meta-analysis[J]. Genet Med, 2019, 21(10): 2167-2180. [11] WATKINS J C, YANG E J, MUTO M G, et al. Universal screening for mismatch-repair deficiency in endometrial cancers to identify patients with Lynch syndrome and Lynch- like syndrome[J]. Int J Gynecol Pathol, 2017, 36(2): 115- 127. [12] MANCHANDA R, SARIDOGAN E, ABDELRAHEIM A, et al. Annual outpatient hysteroscopy and endometrial sampling (OHES) in HNPCC/Lynch syndrome (LS)[J]. Arch Gynecol Obstet, 2012, 286(6): 1555-1562. [13] CONCIN N, MATIAS-GUIU X, VERGOTE I, et al. ESGO/ ESTRO/ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma[J]. Int J Gynecol Cancer, 2021, 31(1): 12-39. [14] KATZ V L, LENTZ G M, LOBO R A, et al. Diagnostic procedures. Imaging, endometrial sampling, endoscopy: 《中國癌癥雜志》2021年第31卷第6期 511 ?indications and contraindications, complications[M]// Comprehensive Gynecology. St. Louis, Mosby, 2007. [15] VAN HEESWIJK M M, LAMBREGTS D M, PALM W M, et al. DWI for assessment of rectal cancer nodes after chemoradiotherapy: is the absence of nodes at DWI proof of a negative nodal status?[J]. AJR Am J Roentgenol, 2017, 208(3): W79-W84. [16] VAN DEN BOSCH T, COOSEMANS A, MORINA M, et al. Screening for uterine tumours[J]. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2012, 26(2): 257-266. [17] ORTASHI O, JAIN S, EMANNUEL O, et al. Evaluation of the sensitivity, specificity, positive and negative predictive values of preoperative magnetic resonance imaging for staging endometrial cancer. A prospective study of 100 cases at the Dorset Cancer Centre[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2008, 137(2): 232-235. [18] DEMIR S, PIJNENBORG J M A, BEKKERS R L M. The role of chest computed tomography in the work-up of patients with cervical or endometrial cancer[J]. J Cancer Ther, 2011, 2(4): 441-447. [19] FASMER K E, GULATI A, DYBVIK J A, et al. Preoperative 18F-FDG PET/CT tumor markers outperform MRI-based markers for the prediction of lymph node metastases in primary endometrial cancer[J]. Eur Radiol, 2020, 30(5): 2443-2453. [20] PATSNER B, ORR J W Jr, MANN W J Jr. Use of serum CA125 measurement in posttreatment surveillance of early-stage endometrial carcinoma[J]. Am J Obstet Gynecol, 1990, 162(2): 427-429. [21] BIGNOTTI E, RAGNOLI M, ZANOTTI L, et al. Diagnostic and prognostic impact of serum HE4 detection in endometrial carcinoma patients[J]. Br J Cancer, 2011, 104(9): 1418- 1425. [22] DEGEZ M, CAILLON H, CHAUVIR?-DROUARD A, et al. Endometrial cancer: a systematic review of HE4, REM and REM-B[J]. Clin Chim Acta, 2021, 515: 27-36. [23] Cancer Genome Atlas Research Network, KANDOTH C, SCHULTZ N, et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma[J]. Nature, 2013, 497(7447): 67-73. [24] PECORELLI S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium[J]. Int J Gynaecol Obstet, 2009, 105(2): 103-104. [25] WRIGHT J D, BARRENA MEDEL N I, SEHOULI J, et al. Contemporary management of endometrial cancer[J]. Lancet, 2012, 379(9823): 1352-1360. [26] HOMESLEY H D. Revised 1988 International Federation of Gynecology and Obstetrics staging systems for endometrial and vulvar cancer: an assessment[J]. Clin Obstet Gynecol, 1992, 35(1): 89-94. [27] National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: antiemesis.v.1.2021[EB/OL] [2021-04-10]. https://www.nccn.org/guidelines/guidelines- detail?category=3&id=1415. [28] National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology Uterine neoplasms version 1.2021[EB/OL][2021-04-10]. https://www.nccn.org/ guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1473. [29] GUNDERSON C C, FADER A N, CARSON K A, et al. Oncologic and reproductive outcomes with progestin therapy in women with endometrial hyperplasia and grade 1 adenocarcinoma: a systematic review[J]. Gynecol Oncol, 2012, 125(2): 477-482. [30] HUBBS J L, SAIG R M, ABAID L N, et al. Systemic and local hormone therapy for endometrial hyperplasia and early adenocarcinoma[J]. Obstet Gynecol, 2013, 121(6): 1172- 1180. [31] PARK J Y, KIM D Y, KIM J H, et al. Long-term oncologic outcomes after fertility-sparing management using oral progestin for young women with endometrial cancer (KGOG 2002) [J]. Eur J Cancer, 2013, 49(4): 868-874. [32] HAMILTON C A, POTHURI B, AREND R C, et al. Endometrial cancer: a society of gynecologic oncology evidence-based review and recommendations, part II[J]. Gynecol Oncol, 2021, 160(3): 827-834. [33] BARAKAT R R, GOLDMAN N A, PATEL D A, et al. Pelvic exenteration for recurrent endometrial cancer[J]. Gynecol Oncol, 1999, 75(1): 99-102. [34] FLEISCH M C, PANTKE P, BECKMANN M W, et al. Predictors for long-term survival after interdisciplinary salvage surgery for advanced or recurrent gynecologic cancers[J]. J Surg Oncol, 2007, 95(6): 476-484. [35] DOWDY S C, MARIANI A, CLIBY W A, et al. Radical pelvic resection and intraoperative radiation therapy for recurrent endometrial cancer: technique and analysis of outcomes[J]. Gynecol Oncol, 2006, 101(2): 280-286. [36] KAUPPILA A. Oestrogen and progestin receptors as prognostic indicators in endometrial cancer. A review of the literature[J]. Acta Oncol, 1989, 28(4): 561-566. [37] THIGPEN T, BRADY M F, HOMESLEY H D, et al. Tamoxifen in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma: a gynecologic oncology group study[J]. J Clin Oncol, 2001, 19(2): 364-367. [38] MILLER D, FILIACI V, FLEMING G, et al. Late-breaking abstract 1: randomized phase III noninferiority trial of first line chemotherapy for metastatic or recurrent endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study[J]. Gynecol Oncol, 2012, 125(3): 771. [39] PECTASIDES D, XIROS N, PAPAXOINIS G, et al. Carboplatin and paclitaxel in advanced or metastatic endometrial cancer [J]. Gynecol Oncol, 2008, 109(2): 250-254. [40] SOVAK M A, DUPONT J, HENSLEY M L, et al. Paclitaxel and carboplatin in the treatment of advanced or recurrent endometrial cancer: a large retrospective study[J]. Int J Gynecol Cancer, 2007, 17(1): 197-203. (收稿日期:2021-04-30 修回日期:2021-06-08) 512 中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會 子宮內膜癌診斷與治療指南(2021年版) ?子宮內膜癌診斷與治療指南(2021年版) 編寫專家 主 編: 劉繼紅 中山大學腫瘤防治中心 副主編: 吳令英 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院 陳曉軍 復旦大學附屬婦產科醫(yī)院 學術秘書: 李 寧 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院 李 虎 廣州市番禺中心醫(yī)院 主要編寫人員(按姓氏筆畫排序): 王 冬 重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院 王建六 北京大學人民醫(yī)院 石少權 珠海市婦幼保健院 生秀杰 廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院 曲芃芃 天津市中心婦產科醫(yī)院 李 寧 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院 李 虎 廣州市番禺中心醫(yī)院 李 政 云南省腫瘤醫(yī)院 李 凌 江西省婦幼保健院 李從鑄 汕頭大學醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院 李艷芳 中山大學腫瘤防治中心 楊宏英 云南省腫瘤醫(yī)院 林 安 福建省腫瘤醫(yī)院 周懷君 南京鼓樓醫(yī)院 姜 潔 山東大學齊魯醫(yī)院 婁 閣 哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 陶光實 中南大學湘雅二醫(yī)院 黃 鶴 中山大學腫瘤防治中心 樊曉妹 河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院2021年12月12日2978
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江金華副主任醫(yī)師 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院（東院） 腫瘤介入科 病史： 患者2017年5月因無誘因出現陰道流血，出血量少，行“分段診刮術”，病理:子宮內膜復雜性增生伴有異型增生，局灶癌變，子宮內膜腺癌伴有鱗狀化生，小灶間質增生；腹核磁共振：考慮子宮內膜癌累及肌層大于50%并盆腔小淋巴結。2017年8月行“筋膜外全子宮切除術＋雙附件切除術＋腹膜后淋巴結清掃術”，術中冰凍病理:子宮內膜癌，浸潤淺肌層，頸管及陰道切端未見癌；術后病理常規(guī)：宮體低分化子宮內膜樣腺癌伴廣泛鱗化，侵犯淺肌層，脈管內見癌栓，神經未見明顯侵犯，標本宮頸管、陰道切端及左右宮角未見癌。2021年4月1日PET-CT檢查示：1、雙肺多發(fā)轉移，雙肺癌性淋巴管炎可能性大；2.全身多發(fā)骨轉移；3.縱膈、兩肺門及右側鎖骨區(qū)散在淋巴結，考慮腫瘤轉移不排除。診斷：子宮內膜惡性腫瘤術后復發(fā)，2021年7月-8月予行“白蛋白紫杉醇+鉑類”3程化療，復查評估患者CEA較高，CEA690ng/ml，予更改化療方案。2021年9月予行“白蛋白紫杉醇+吉西他濱”治療，再次復查CEA180ng/ml，患者全身骨痛減輕，病情緩解，后續(xù)予維持治療，患者生活質量顯著提高，達到治療預期。 總結： 子宮內膜癌是發(fā)生于子宮內膜的一組上皮性惡性腫瘤，又稱子宮體癌，是女性生殖道三大常見惡性腫瘤之一。其多發(fā)生于圍絕經期及絕經后婦女。 子宮內膜癌是嚴重的婦科惡性疾病，一般來說，如果患者一般情況良好，并且沒有其他的嚴重并發(fā)疾病，建議可以通過手術進行治療。手術后可以通過化療以及藥物控制等方式繼續(xù)后續(xù)的治療，選擇合適、敏感的化療藥物及方案非常重要，可以使患者獲益最大化。2021年12月01日2192
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眭鴻穎主任醫(yī)師 湖南省腫瘤醫(yī)院 婦瘤科 卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌患者在接受治療之后（尤其是化療），容易發(fā)生血象下降，尤其是化療后10-14天，主要表現為白細胞、紅細胞、血紅蛋白、血小板等指標偏低，所以我們會要求患者化療出院后2-3天復查一次血常規(guī)。如果白細胞和粒細胞減少，免疫系統(tǒng)功能受限，容易出現感染、發(fā)燒等癥狀，如果血小板減少，凝血功能可能也會出現問題，容易產生出血不止的情況。 當我們出現了骨髓抑制所帶來的血象下降的癥狀時，如何做好應對呢？ 白細胞和血小板降低期間減少外出 如果患者在化療后粒細胞缺乏，尚未恢復到正常值之前，盡量避免去人多的地方，以及衛(wèi)生條件差的地方，也不要和生病人的接觸，這樣可以盡可能地降低環(huán)境當中病原體給我們帶來機會性感染的風險。 我們日常所處的空間要做好衛(wèi)生消毒措施，保持每天通風，個人衛(wèi)生也要格外注意，包括日常使用的餐具、飲水器具等等都需要保持潔凈，因為患者粒缺期間免疫力低下，稍有不慎可能就會“沾上”疾病。 重要武器—升白針、升血小板針 飲食和口服藥物是不能快速達到升血象的，當白細胞和血小板降到一定程度，可能會造成非常嚴重的后果，因此我們需要“快、準、狠”地提高血象。 目前治療白細胞降低最有效的方法就是注射升白針，雖然注射的過程可能會造成腰椎和胸骨的酸痛，但它可以促進身體釋放白細胞，效果顯著。 還有升血小板的針，如重組人血小板生成素和白介素-11，它是守護我們血象的一道重要的武器，何時啟用，需要在醫(yī)生的指導下進行。 打完升白針后，以白細胞為例，白細胞會從低值一天之內升到一萬多兩萬多，不用害怕，這些都是幼稚細胞，會馬上降下來，掉到正常范圍，不需要住院治療。如果掉下來還是低值，就需要繼續(xù)打針，如果持續(xù)低值，打針也升不上來，就需要住院治療。 此類針劑不可濫用，不要盲目追求快速“升白”而去打針；也不要因為懼怕不良反應，而一味抗拒升白針。 飲食預防有講究 在日常飲食中，我們應該多補充高蛋白的食物，比如牛奶、大豆、瘦肉、魚肉、肝臟、大棗、花生、核桃等都是不錯的食物選擇，另外服用一些阿膠也有助于血象的提升。 烹飪方式選擇蒸、煮、炒為主，盡量煮熟煮透，以起到充分殺菌的作用，不要吃生的食物。 血小板低下的患者，還可以采取食療的方式，比如花生衣等，它能對抗纖維蛋白的溶解，減輕出血，縮短凝血時間，存進造血功能。 此外，我們要盡量避免食用銳利或堅硬的食物，比如瓜子、帶刺魚、爪子、鴨脖等，因為在血小板降低的時候，很小的傷口都可能造成牙齦或者胃腸粘膜大量出血。 巧用“補劑”有妙招 食療是提升血象的重要方式，但并非所有患者都可以通過食療解決問題，有的患者甚至連充分進食都不能做到。 因此我們最好在補充飲食的基礎上，再巧妙地添加一些補劑，這些補劑往往是血細胞合成時必不可少的原料或輔因子。 比如當體內紅細胞數量不夠時，可以考慮補充鐵劑，此外，補充維生素C、B族和葉酸等，不僅可以輔助血象的提升，還可以增加人體的免疫力，增加嗜菌細胞的吞噬作用。 此外，還有一些具有生血細胞作用的中成藥，對于刺激骨髓造血也有一定的改善作用。2021年11月17日658
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