原文鏈接：專家在線丨李春富教授：兒童白血病不要談“白”色變提到白血?。↙eukemia），大家可能最大的印象是惡性病、難治。在俗語中，白血病更是被稱為“血癌”。正常的血細(xì)胞有白細(xì)胞（包括淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞等）、紅細(xì)胞和血小板，當(dāng)這些細(xì)胞（最多見的是白細(xì)胞）出現(xiàn)過量的、異常的增殖分化，產(chǎn)生大量的沒有功能的這些細(xì)胞，不僅不工作還到處浸潤(rùn)破壞；同時(shí)限制其他有功能的紅細(xì)胞、血小板增殖；這樣就會(huì)出現(xiàn)癥狀，產(chǎn)生的疾病就叫白血病。東莞臺(tái)心醫(yī)院、高博醫(yī)學(xué)（血液?。V東研究中心南方春富（兒童）血液病研究院李春富教授淺談白血病的高危因素、常見癥狀與治療方法。目前，兒童白血病的自然發(fā)病率大概在十萬分之四左右，主要分為兩個(gè)大類，分別是：急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）、急性髓系白血病(AML)。在兒童白血病患者群體中，急淋患者約占75%，急髓約占5%-10%，還有兒童慢性粒細(xì)胞白血病、慢性粒單核細(xì)胞白血病等等，相對(duì)占比較少。我們知道，兒童白血病群體中急淋患者比較多，而成人白血病群體中急髓患者比較多，兩者剛好相反。這是因?yàn)槲覀兂錾缶鸵c各種各樣的病毒感染、細(xì)菌感染作斗爭(zhēng)，錘煉我們的免疫系統(tǒng)，淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的主要成分。而人體免疫系統(tǒng)的發(fā)育完善是從兒童時(shí)期開始的，在這個(gè)時(shí)期淋巴細(xì)胞的增殖和發(fā)育非?；钴S。如果本身存在一些基因方面的問題，那么在外界作用下容易發(fā)生變異。兒童白血病的發(fā)生與發(fā)展，實(shí)際上是內(nèi)因與外因結(jié)合導(dǎo)致的。內(nèi)因：主要是指遺傳因素，如果某人本身攜帶了范可尼基因，在病毒感染或化學(xué)因素等外部環(huán)境的影響下，患白血病的幾率相對(duì)會(huì)更高。外因：外因有很多因素，包括輻射因素、化學(xué)藥品因素（長(zhǎng)期藥物、化學(xué)物質(zhì)重度）、生物因素（病毒感染等）。近年來，家裝污染，父母吸煙、飲酒，近年來對(duì)ALL的影響也越來越大。例如裝修后的甲醛屬于明確的致癌物質(zhì)。白血病的三大常見癥狀：貧血、出血、反復(fù)感染。可能是以一種癥狀為主，也可能是兩種或三種癥狀同時(shí)出現(xiàn)。當(dāng)家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)孩子出現(xiàn)這些癥狀，必須帶孩子做血常規(guī)檢查。無論是急淋還是急髓都存在一定比例的復(fù)發(fā)病例，目前最可靠、最有效治療復(fù)發(fā)病例的方法就是造血干細(xì)胞移植。造血干細(xì)胞移植可以分為很多種：自體造血干細(xì)胞移植、異基因造血干細(xì)胞移植。異基因造血干細(xì)胞移植分類：1??根據(jù)白細(xì)胞抗原（HLA抗原）相合與否，可以分為全相合移植、半相合移植。2??根據(jù)供者與患者的血緣關(guān)系，可以分為：親緣供者造血干細(xì)胞移植、非親緣供者造血干細(xì)胞移植。3??根據(jù)干細(xì)胞的來源，可以分為：外周血干細(xì)胞移植、骨髓干細(xì)胞移植、臍帶血移植。這些都屬于造血干細(xì)胞移植。那么造血干細(xì)胞移植，特別是異基因造血干細(xì)胞移植的主要原理就是：供者細(xì)胞進(jìn)入患者體內(nèi)重建免疫和造血功能，并且由于異基因會(huì)導(dǎo)致一定的免疫排異反應(yīng)，這些輕微的終生的免疫排異反應(yīng)壓制腫瘤細(xì)胞的復(fù)發(fā)而達(dá)到治愈的目的。注意：異基因造血干細(xì)胞移植治療白血病，我們希望有一定的輕微排異反應(yīng)。如果完全沒有排異反應(yīng)，復(fù)發(fā)率可能較高；如果出現(xiàn)重度排異反應(yīng)，可能會(huì)引起嚴(yán)重的并發(fā)癥（GVHD）。所以有時(shí)候我們選擇供者，并不一定選擇完全相合的供者，而是會(huì)根據(jù)患者與供者的身體狀況、供者的NK細(xì)胞情況，選擇合適的供者?？偟膩碚f，大家不用害怕，確診白血病，只要診斷明確、分類細(xì)致，特別是做基因檢查篩選出明確高危的基因，積極治療。普通化療已經(jīng)達(dá)到急淋80%-90%的治愈率，急髓約60%的治愈率，其余的、復(fù)發(fā)的患者我們可以采用免疫治療、細(xì)胞治療、造血干細(xì)胞移植治療。李春富東莞臺(tái)心醫(yī)院高博醫(yī)學(xué)（血液病）廣東研究中心南方春富（兒童）血液病研究院院長(zhǎng)曾任南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院兒科主任、教授、碩士和博士導(dǎo)師美國(guó)血液病協(xié)會(huì)?會(huì)員中華造血干細(xì)胞移植學(xué)組?委員中國(guó)國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心血液/腫瘤?？坡?lián)盟委員廣東省地中海貧血防治協(xié)會(huì)創(chuàng)立者、名譽(yù)會(huì)長(zhǎng)?2017年宋慶齡兒科醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者?主要從事血液病診治，擅長(zhǎng)兒童血液疾病包括地中海貧血(地貧）、各類白血病、淋巴瘤和嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多等。發(fā)表論文于Blood、BloodAdvance和BrJHaemato等。近3年來5次在國(guó)際頂級(jí)血液病大會(huì)(ASH/EHA)發(fā)表口頭報(bào)告。

白血病是兒童最常見的癌癥，占所有兒童癌癥的近三分之一，這是一種起源于骨髓并影響血細(xì)胞的癌癥。盡管在治療方面取得了重大進(jìn)展，但對(duì)研究人員來說，了解兒童白血病的原因以及預(yù)防仍然是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。以下是目前為止我們所知道的關(guān)于其原因、風(fēng)險(xiǎn)因素以及是否有可能預(yù)防的信息。什么是白血??？白血病起始于造血的骨髓，在一個(gè)健康的身體里，骨髓產(chǎn)生紅細(xì)胞（攜帶氧氣）、白細(xì)胞（抵抗感染）和血小板（幫助止血）?；及籽r(shí)骨髓產(chǎn)生異常的白細(xì)胞，排擠健康細(xì)胞，導(dǎo)致疲勞、頻繁感染、容易瘀傷或出血等癥狀。兒童白血病主要有兩種類型：1急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）最常見的類型，起源于未成熟的淋巴樣細(xì)胞。2急性髓系白血病（AML）不多見，由形成紅細(xì)胞、血小板、粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的髓系細(xì)胞引起。兒童白血病的誘因是什么？成人癌癥通常與吸煙或飲食等生活方式有關(guān)，而兒童病因通常不是很明確，它可能是由遺傳和環(huán)境因素共同引起的，也常常受偶然因素的影響。1.遺傳因素遺傳風(fēng)險(xiǎn)：有些孩子患有先天遺傳病，這增加了他們患白血病的風(fēng)險(xiǎn)。例如:唐氏綜合癥使患白血病的風(fēng)險(xiǎn)增加10-20倍。Li-Fraumeni綜合征由TP53基因突變引起，使個(gè)體易患多種癌癥，包括白血病。有些家族攜帶與血細(xì)胞發(fā)育相關(guān)的基因突變或先天免疫缺陷基因，也增加了患白血病風(fēng)險(xiǎn)，如Fanconi貧血、SDS、RUNX1基因突變、GATA2、SAMD9/9L突變等。自發(fā)突變：很多病例與早期發(fā)育期間的隨機(jī)基因突變有關(guān)，包括出生前在宮內(nèi)的突變。2.環(huán)境因素輻射暴露：高劑量電離輻射（例如來自核事故或癌癥放療）是一種已知的風(fēng)險(xiǎn)，盡管這種暴露很少見?；瘜W(xué)物質(zhì)：長(zhǎng)期接觸某些化學(xué)物質(zhì)，如苯（用于工業(yè)產(chǎn)品）與白血病有關(guān)。感染：一些研究認(rèn)為對(duì)常見感染的異常免疫反應(yīng)可能會(huì)引發(fā)遺傳易感兒童的白血病。這個(gè)被稱為“延遲感染假說”的觀點(diǎn)表明，早期缺乏免疫訓(xùn)練可能會(huì)使免疫系統(tǒng)在以后的生活中變得脆弱。也就是在嬰幼兒早期沒有接觸過常見感染的兒童，后期就可能會(huì)對(duì)感染產(chǎn)生異常的免疫反應(yīng)，從而可能引發(fā)白血病。所以嬰幼兒時(shí)期生活在一個(gè)過度潔凈的環(huán)境中不一定對(duì)身體有利。3.早期發(fā)育因素一些證據(jù)表明白血病可以從子宮開始，胎兒發(fā)育期間的DNA突變可能會(huì)啟動(dòng)這一過程，但還需要出生后的其他因素參與才能導(dǎo)致疾病的發(fā)展。4.?隨機(jī)的遭遇有時(shí)白血病的發(fā)展沒有任何明確的原因，細(xì)胞分裂過程中的隨機(jī)錯(cuò)誤可能導(dǎo)致引發(fā)白血病的基因變化，所以有人說白血病的發(fā)生就像“輪盤賭”，先天異常加后天的遭遇才能致病。兒童白血病可以預(yù)防嗎？目前還沒有確定能預(yù)防兒童白血病的方法，大多數(shù)病例是由父母無法控制的因素引起的，比如隨機(jī)突變或不可避免的暴露。然而，有些方法可能會(huì)稍微降低風(fēng)險(xiǎn)或提高早期發(fā)現(xiàn)：1.避免已知風(fēng)險(xiǎn)盡量減少接觸輻射：在懷孕和幼兒時(shí)期盡量減少不必要的醫(yī)學(xué)成像，如x光或CT掃描。避免吸煙：避免讓孩子接觸二手煙，二手煙中含有苯等化學(xué)物質(zhì)。2.加強(qiáng)免疫系統(tǒng)發(fā)育鼓勵(lì)孩子與其他人互動(dòng)，探索他們的環(huán)境，因?yàn)檫@可能有助于他們的免疫系統(tǒng)正常發(fā)育。雖然與白血病的聯(lián)系尚未得到證實(shí)，但發(fā)達(dá)的免疫系統(tǒng)對(duì)整體健康至關(guān)重要。3.提倡健康的生活方式雖然生活方式因素與成人癌癥的關(guān)系更大，但一般的健康習(xí)慣可以保護(hù)兒童的健康，提供富含水果、蔬菜和全谷物的營(yíng)養(yǎng)飲食；確保足夠的身體活動(dòng)。4.了解家族史如果你的家族有癌癥病史、與白血病相關(guān)的遺傳疾病或免疫性疾病的病史，應(yīng)考慮進(jìn)行遺傳方面咨詢，早期篩查可能有助于在癥狀出現(xiàn)之前發(fā)現(xiàn)潛在的問題。預(yù)防方面研究科學(xué)家們正在探索降低白血病風(fēng)險(xiǎn)或預(yù)防其發(fā)病的方法，重點(diǎn)研究領(lǐng)域包括：基因研究：識(shí)別與白血病相關(guān)的特定基因突變，以了解其發(fā)展過程。環(huán)境影響：研究化學(xué)物質(zhì)、輻射和感染如何與遺傳傾向相互作用。感染研究：調(diào)查早期接觸輕度感染是否有助于“訓(xùn)練”免疫系統(tǒng)并降低白血病風(fēng)險(xiǎn)。總之，兒童白血病是一種受遺傳、環(huán)境和偶然性影響的復(fù)雜疾病。這通常是無法預(yù)防的，父母不應(yīng)該因?yàn)楹⒆拥脑\斷而責(zé)怪自己。然而，正在進(jìn)行的研究為揭示其原因提供了希望，并有可能在未來找到降低其風(fēng)險(xiǎn)的方法。與此同時(shí)，早期診斷和先進(jìn)的治療大大提高了白血病兒童的存活率，為面臨這一艱難旅程的家庭提供了更光明的前景。如果你擔(dān)心你的孩子有白血病的風(fēng)險(xiǎn)或癥狀，請(qǐng)及時(shí)咨詢兒科醫(yī)生或?qū)＜摇?/p>

孩子確診了白血病，家長(zhǎng)可能最關(guān)心的是我們孩子是什么類型？好治不好治？是不是需要移植？在這里我們先介紹兒童最常見的白血病類型—急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL），簡(jiǎn)稱急淋。骨髓是生產(chǎn)血細(xì)胞的最主要場(chǎng)所，造血干細(xì)胞就是生產(chǎn)血細(xì)胞的種子，造血干細(xì)胞首先會(huì)生產(chǎn)出淋巴系祖細(xì)胞和髓系祖細(xì)胞，淋巴系祖細(xì)胞可以繼續(xù)分化成T細(xì)胞和B細(xì)胞；由于各種原因?qū)е铝芟底婕?xì)胞在分化各個(gè)階段惡性增生或分化阻滯（不能分化成具有正常功能的成熟細(xì)胞）就引起急性淋巴細(xì)胞白血病。急淋的有效治療和預(yù)后判斷依賴于對(duì)急淋進(jìn)行精確的分型，由于科技不斷進(jìn)展，白血病的分型也在不斷補(bǔ)充完善，所以在初治做骨髓檢查時(shí)盡量能長(zhǎng)期保存骨髓標(biāo)本以便未來能進(jìn)一步完善和補(bǔ)充分型，尋求新的免疫靶向治療方法。ALL的分型方法主要有MICM分型（M形態(tài)學(xué)分型、I免疫分型、C細(xì)胞遺傳學(xué)分型或染色體分型、M分子生物學(xué)分型）和臨床危險(xiǎn)度分型。形態(tài)學(xué)分型??根據(jù)淋巴細(xì)胞大小和模樣可以分為L(zhǎng)1、L2、L3型，L1型和L2型預(yù)后好壞沒有明顯差別，L3型等同于成熟B細(xì)胞淋巴瘤，治療方案需要用成熟B淋巴瘤方案治療。免疫分型急淋可以分為B細(xì)胞型、T細(xì)胞型。B細(xì)胞型占急淋的85%左右，B細(xì)胞又可分為早前B細(xì)胞、普通B細(xì)胞、前B細(xì)胞、成熟B細(xì)胞，除成熟B細(xì)胞外其它B細(xì)胞治療和預(yù)后沒有差異，成熟B細(xì)胞按照成熟B細(xì)胞淋巴瘤方案治療。T細(xì)胞型發(fā)病時(shí)通常有高白細(xì)胞、縱膈腫大及肝脾淋巴結(jié)腫大等高度侵襲性特征，T細(xì)胞型主要是識(shí)別早前T細(xì)胞型（ETP），ETP常伴有髓系白血病標(biāo)記，發(fā)病時(shí)白細(xì)胞往往不高，對(duì)維奈克拉及去甲基化治療敏感。以往認(rèn)為ETP預(yù)后差，目前通過聯(lián)合、分層治療，總體預(yù)后與其它T細(xì)胞沒有差別。T細(xì)胞型白血病細(xì)胞增殖快、容易有腦白和睪白，所以最好密集持續(xù)化療，不要間歇太長(zhǎng)，另外注意鞘注及使用滲透髓外的藥物防止腦白和睪白。染色體分型染色體異常主要分染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常，正常人有46條染色體（23對(duì)），B細(xì)胞型根據(jù)染色體數(shù)目分為：超二倍體（染色體數(shù)目多了，51-67條），超二倍體占兒童急淋的四分之一，通常預(yù)后較好，尤其是+4、+10、+17三體核型。亞二倍體指染色體數(shù)目<44條染色體，亞二倍體預(yù)后會(huì)差一些，尤其是近單倍體（24~30條染色體）和低亞二倍體（31~39條）預(yù)后差，低亞二倍體很容易合并TP53異常，其中有一半為胚系異常。iAMP21(21號(hào)染色體內(nèi)部擴(kuò)增)以往按標(biāo)危治療預(yù)后差，加強(qiáng)化療強(qiáng)度可改善預(yù)后。染色體結(jié)構(gòu)異?？捎腥旧w易位、缺失、倒位等（詳細(xì)見分子生物學(xué)分型）分子生物學(xué)分型（基因分型）B急淋常見基因分型預(yù)后良好基因：t(12;21)(p13;q22):ETV6::RUNX1、DUX4r(r代表基因重排)、NUTM1r預(yù)后中等基因：t(1;19)(q23;p13):TCF3::PBX1(容易腦白及其它髓外復(fù)發(fā)，強(qiáng)化療和滲透髓外的藥物化療預(yù)后好)、ZNF384r(易早期殘留陽性，但總的生存率還比較高)、t(5;14)(q31;q32);IL3-IGH、ETV6-RUNX1樣的、PAX5P80R、PAX5alt、MEF2Dr預(yù)后不良基因：KMT2Ar（MLL重排）、t(9;22)(q34;q11.2):BCR::ABL1（俗稱“費(fèi)陽”，TKI聯(lián)合化療后預(yù)后明顯提高）、Ph樣(BCR::ABL1樣)，有JAK-STAT通路異常(CRLF2r,EPORr,JAK1/2/3r,TYK2r,?SH2B3,IL7R,JAK1/2/3突變)，ABL類異常(ABL1,ABL2,PDGFRA,PDGFRB,FGFR1重排)和(NTRKr,FLT3r,LYNr,PTK2Br)、t(17;19):TCF3::HLF(預(yù)后極差，維奈克拉或免疫靶向治療可改善預(yù)后)、t(17;18):TCF4::HLF、IKZF1缺失和IKZF1plusT急淋常見基因分型基因異常對(duì)T-ALL的預(yù)后影響意義不是很明確，T急淋預(yù)后主要看治療反應(yīng)。通常認(rèn)為NOTCH1和FBXW7突變預(yù)后好，而PTEN和PHF6預(yù)后不良。SIL：：TAL1T急淋患兒常表現(xiàn)為高白細(xì)胞、極易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)，一定要及時(shí)治療。比較有意思的是MLL重排一直是預(yù)后差的標(biāo)記，而據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道T急淋合并MLL：：ENL異常的治愈率可達(dá)到90%以上。臨床危險(xiǎn)度分型??根據(jù)患者上述分型及臨床特征如：發(fā)病年齡（1到10歲之間預(yù)后好）、發(fā)病時(shí)白細(xì)胞數(shù)（B急淋<50x109/L、T急淋<100x109/L預(yù)后好）以及治療反應(yīng)（如：誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束未緩解預(yù)后差）等將急淋分為低、中、高危型，不同的危險(xiǎn)度治療強(qiáng)度不同。需要注意的是：1，不同的協(xié)作組可能危險(xiǎn)度標(biāo)準(zhǔn)會(huì)有差別；2，上述各種預(yù)后不良因素基本是根據(jù)化療時(shí)代的數(shù)據(jù)確定的，在目前免疫靶向治療時(shí)代會(huì)有很大改變，期待越來越多以往預(yù)后不佳的類型能被治愈。??兒童急淋的分型和預(yù)后評(píng)估是個(gè)綜合性的過程，需要綜合多方面的臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。未來的研究應(yīng)繼續(xù)尋找更多的預(yù)后標(biāo)記物，并優(yōu)化現(xiàn)有的治療方案，以便為患有不同類型急淋的兒童提供個(gè)性化的、最有效的治療策略。

白血病俗稱“血癌”，在得知孩子患上白血病的消息時(shí)，許多家庭可能會(huì)感到非常恐慌和無助。然而，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，兒童白血病已經(jīng)成為一個(gè)可以治愈的疾病，急性淋巴細(xì)胞白血病的治愈率已經(jīng)達(dá)到90%以上，急性髓系白血病治愈率也已經(jīng)達(dá)到80%左右。得了白血病應(yīng)該怎么辦？了解白血病的類型、治療方法以及如何妥善護(hù)理可以幫助家長(zhǎng)們?cè)谶@一艱難時(shí)刻中盡快尋求診治，并積極參與孩子的治療過程，為孩子能順利治愈提供重要基礎(chǔ)。1.如何尋求醫(yī)生的診斷和治療當(dāng)家長(zhǎng)懷疑孩子可能患有白血病時(shí)，首要任務(wù)是盡快讓孩子接受專業(yè)的醫(yī)療評(píng)估。初步的檢測(cè)通常包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及血涂片，通過這些檢查可能會(huì)觀察到白細(xì)胞的異常增多或減少、血紅蛋白和血小板降低，血涂片可能會(huì)見到幼稚細(xì)胞。如果這些檢驗(yàn)結(jié)果異常，醫(yī)生通常會(huì)推薦進(jìn)行骨髓檢查，以確認(rèn)白血病的類型。確診后，根據(jù)白血病的具體類型（如急性淋巴細(xì)胞白血病或急性髓系白血病）、年齡和危險(xiǎn)度等，醫(yī)生會(huì)制定個(gè)體化的治療方案。如果條件允許，可以尋求第二意見以確認(rèn)治療方案是否合理。在這里特別需要注意的是在沒有骨髓檢查確診之前千萬不要用激素?。ㄒ?yàn)榧に乜梢砸鹆馨图?xì)胞崩解影響診斷），另外兒童白血病類型和成人差別很大，治療方案和預(yù)后也有很大差異，所以一定要在兒科血液門診或病房診治。2.常見的兒童白血病類型兒童急性白血病主要分為兩大類：急性淋巴細(xì)胞性白血?。ˋLL）和急性髓系白血?。ˋML）。急性淋巴細(xì)胞白血病是兒童最常見的類型，占兒童急性白血病的75%-80%左右，急性髓系白血病占20%左右。急性淋巴細(xì)胞白血病又根據(jù)免疫分型分為B細(xì)胞型和T細(xì)胞型。（詳細(xì)分型見后續(xù)內(nèi)容）?3.急性白血病的治療方法急性白血病治療方法主要包括化療、靶向治療、免疫治療和造血干細(xì)胞移植。化療是治愈兒童急性白血病的最主要手段，80-90%的急性淋巴細(xì)胞白血病可以通過化療完全治愈，尤其是目前免疫靶向治療時(shí)代，一般不推薦在CR1（第一次骨髓緩解后）階段造血干細(xì)胞移植?；熗ǔ７譃檎T導(dǎo)緩解、鞏固強(qiáng)化治療和維持治療幾個(gè)階段，目的是消滅癌細(xì)胞防止復(fù)發(fā)、爭(zhēng)取長(zhǎng)期無復(fù)發(fā)生存。靶向治療和免疫治療是根據(jù)特定的分子或遺傳標(biāo)記來制定的，能夠更精準(zhǔn)更徹底地殺傷癌細(xì)胞，減少對(duì)正常細(xì)胞的影響。對(duì)于一些高危難治或殘留持續(xù)高水平陽性或復(fù)發(fā)性白血病病人，可考慮造血干細(xì)胞骨髓移植。5.白血病治療過程中的并發(fā)癥的預(yù)防和護(hù)理在白血病治療期間，預(yù)防和管理可能出現(xiàn)的并發(fā)癥是至關(guān)重要的。感染是治療期間最常見的并發(fā)癥，因?yàn)榛熎陂g患者的免疫功能通常會(huì)受到抑制，良好的個(gè)人衛(wèi)生、整潔通風(fēng)的環(huán)境和粒缺期間盡量無菌飲食都是十分重要的。另外保持良好的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和保持適度身體活動(dòng)都是關(guān)鍵。心理支持同樣重要，家長(zhǎng)需要處理自己的情緒，以便更好地支持孩子，盡量保持積極和樂觀的態(tài)度，這對(duì)孩子的情緒和恢復(fù)非常重要。6.其他?白血病治療可能會(huì)引起經(jīng)濟(jì)壓力，提前規(guī)劃財(cái)務(wù)和尋求可能的資助是必要的。規(guī)劃治療期間可能需要的居住和交通安排，確保治療的順利進(jìn)行綜上所述，盡管兒童白血病的診斷可能令人擔(dān)憂和不安，但有理由保持樂觀。通過積極的治療和全面的護(hù)理，我們有望為患病的孩子提供康復(fù)的可能性和更高的生活質(zhì)量。

經(jīng)常有家長(zhǎng)帶著孩子來我門診面診，詢問耳朵附近、或者腮腺區(qū)域長(zhǎng)包，要不要處理？答案是：要處理的！家長(zhǎng)們因?yàn)樘珦?dān)心手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，以及留下疤痕，希望通過保守治療，比如藥物，或者觀察。但往往延誤病情，造成孩子更大的傷害。這些包塊有可能是先天性的，比如鰓裂瘺、多形性腺瘤、脈管畸形、各種全身疾?。馨土觥⒛敬宀?、I型神經(jīng)纖維瘤，等）首發(fā)在腮腺的表現(xiàn)；也有可能是后天性的，比如腮腺炎、淋巴結(jié)炎、甚至是結(jié)核以及少見菌群的感染。這些包塊，有些沒有任何癥狀，有些會(huì)破潰，有些會(huì)伴有疼痛，嚴(yán)重的還有面癱表現(xiàn)（眼睛閉不合、口角歪斜、喝水漏水等）。兒童不是“小大人”，其腫瘤特征并非成人的簡(jiǎn)單縮小版兒童惡性腫瘤中頭頸部占比卻高達(dá)12%，其惡性程度較高，治療效果相對(duì)較差，嚴(yán)重威脅兒童的生活質(zhì)量以及生命健康。兒童病例的治療較成人更加棘手。有不少全身性疾病最早以頭頸部腫物的形式表現(xiàn)，早診斷早治療就尤為重要，不應(yīng)因?yàn)閾?dān)心疤痕或者全麻風(fēng)險(xiǎn)而忌醫(yī)，耽誤了治療時(shí)機(jī)。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早處理，才是上策！當(dāng)然也不用過于擔(dān)心，口腔外科醫(yī)生的縫合技術(shù)是不賴的哦！【常見型】腮腺炎/腮腺腫大，請(qǐng)關(guān)注：兒童腮腺炎/腮腺腫大之【常見型】

慢性髓細(xì)胞白血病(chronicemyelogenousleukemia,CML)是一種起源于造血干細(xì)胞的惡性增殖性疾病。病變細(xì)胞以攜帶Ph染色體為特點(diǎn)，在DNA水平表現(xiàn)為9號(hào)染色體上ABLI基因與22號(hào)染色體上BCR基因斷裂重排形成BCR-ABLI融合基因。此融合基因所表達(dá)的異常升高的ABLI酪氨酸激酶(tyrosinekinase,TK)活性是致細(xì)胞惡變的原因?；颊咧饕憩F(xiàn)為髓系細(xì)胞過度增殖。自然病程分為慢性期(chronicphase，CP)、加速期(acceleratephase,AP)和急變期(blasticcris,BC)。不經(jīng)治療，患者終將發(fā)生急變而死亡。但自酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼的出現(xiàn)，CML的預(yù)后得到了根本的轉(zhuǎn)變。https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133&articleId=9388784654一、流行病學(xué)和歷史回顧C(jī)ML是骨髓增殖性疾病(myeloproliferativedisease，MPD)中最常見的類型。兒童MPD中，也以CML與幼年型粒單核細(xì)胞白血病(juvenilemy-elomonocyticleukemia,JMML)最為多見。CML多發(fā)生在成年人，僅不到10%的患者為兒童;成人CML發(fā)病中位年齡是67歲,在所有白血病中約占15%~20%;在兒童中,CML發(fā)病率也隨年齡增長(zhǎng)而升高，1-14歲年發(fā)病率百萬分之0.7,14歲以上青少年百萬分之1.2，發(fā)病中位年齡是11歲,在所有兒童白血病約占2%~3%左右。兒童CML在腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)遺傳學(xué)和臨床表現(xiàn)方面與成人無明顯差別。CML癥狀早在18世紀(jì)中期被描述和記載。1960年,PeterNowell和DavidHungerford從CML患者骨髓細(xì)胞制備的中期核中發(fā)現(xiàn)了Ph染色體，開啟了現(xiàn)代對(duì)CML的研究認(rèn)識(shí)和治療歷史。Ph染色體是人們有史以來認(rèn)識(shí)的第一個(gè)與癌癥有關(guān)的遺傳學(xué)異常。顯帶技術(shù)發(fā)明后,Ph染色體被確定是一條截短的9號(hào)染色體，,1973年明確是由t(9:22)(q34;q11)易位所形成。20世紀(jì)70~80年代，對(duì)反轉(zhuǎn)錄病毒的研究使人們對(duì)腫瘤發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)深人到分子水平，認(rèn)識(shí)到腫瘤發(fā)生與正常細(xì)胞基因突變有關(guān)。期間很多致癌和抑癌基因被發(fā)現(xiàn),其中AbelsonMurineLeukemia反轉(zhuǎn)錄病毒中的致癌基因ⅴ-ABL被發(fā)現(xiàn)后不久，人類細(xì)胞中的同源基因c-ABL也被克隆和被定位于9號(hào)染色體。因被發(fā)現(xiàn)易位到22號(hào)染色體上一段長(zhǎng)度5.3kb很小區(qū)域,這段區(qū)域因斷裂點(diǎn)集中被命名為beakpointclusterregio(BCR)。用ABL探針在CML患者細(xì)胞中進(jìn)行Northern雜交可以發(fā)現(xiàn)一條較正常c-ABLmRNA明顯加長(zhǎng)的條帶，該條帶后來確定為融合基因BCR-ABL的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物:同時(shí)，比正常ABL蛋白分子量大的具有酪氨酸酶活性且含ABL序列的蛋白分子也在CML患者中被測(cè)到,并被證實(shí)是BCR-ABLmRNA的表達(dá)產(chǎn)物。據(jù)此，BCR-ABL被確定為CML的分子遺傳學(xué)特征,其產(chǎn)物可能是CML患者細(xì)胞轉(zhuǎn)化的原因。1990年,Baltimore等在Science上發(fā)表實(shí)驗(yàn)結(jié)果,將攜BCR-ABL表達(dá)序列的病毒轉(zhuǎn)染小鼠骨髓細(xì)胞，再將被轉(zhuǎn)細(xì)胞植人同基因小鼠體內(nèi)，在受體小鼠中發(fā)生了數(shù)種造血系統(tǒng)腫瘤，其中多數(shù)為CML樣的骨髓增生異常的表現(xiàn)。由此證明BCR-ABL確實(shí)是導(dǎo)致CML發(fā)生的直接原因和分子基礎(chǔ)。此后便開始尋找能夠抑制BCR-ABL的藥物以期治療CML。通過大量篩選，酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)之-的STI571(imatinib,伊馬替尼)由于其在體外對(duì)CML細(xì)胞的特異抑制活性和適合制藥的化學(xué)特性被選為臨床試驗(yàn)的藥物。I期臨床開始于1998年6月,伊馬替尼安全、使用方便,在干擾素治療失敗患者中顯示卓越的療效。2001年，根據(jù)隨后的II期臨床研究結(jié)果，美國(guó)FDA破例快速批準(zhǔn)伊馬替尼進(jìn)入臨床，作為CML二線治療。2000年6月起始的III期臨床研究(InternationalRandomizedStudyofInterferonandSTI571,IRIS)共招募1106例新診斷的CML-CP患者，對(duì)干擾素和伊馬替尼在CML-CP中的療效進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究。在第18個(gè)月隨訪資料中，伊馬替尼顯示其快速?gòu)?qiáng)有力地誘導(dǎo)CML-CP的遺傳學(xué)緩解(伊馬替尼組553例患者的主要遺傳學(xué)緩解率(majorcytogeneticremission,MCyR)和完全遺傳學(xué)緩解率(completecytogeneticremission,CCyR)分別達(dá)到87%和76%,而干擾素組的這兩項(xiàng)分別是35%和15%;而在藥物不良反應(yīng)方面,伊馬替尼組僅3%無法耐受而中斷治療，干擾素組有30%患者不能耐受。此項(xiàng)結(jié)果又使美國(guó)FDA在2002年底批準(zhǔn)伊馬替尼作為CML-CP的一線治療。因此CML的治療常被分為2000年的TKI前時(shí)代和2000年后的TKI時(shí)代。二、病因和發(fā)病機(jī)制與急性白血病的異質(zhì)性(heterogeneity)不同，CML的類型和發(fā)病機(jī)制單一。BCR-ABL主要表達(dá)2種長(zhǎng)度的蛋白產(chǎn)物:P210BCR-ABL和P190BCR-ABL，前者主要表達(dá)于CML,后者多見于Ph陽性的急淋。正常ABL基因編碼一種非受體酪氨酸激酶，該激酶在細(xì)胞內(nèi)廣泛分布,參與執(zhí)行多種細(xì)胞功能，包括細(xì)胞周期調(diào)控、基因損傷應(yīng)激、整合素家族的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等，生理情況下，ABL激酶的活性發(fā)揮受到嚴(yán)格調(diào)控。ABL分子結(jié)構(gòu)中的酪氨酸激酶城(kinasedomain，TD)上游包括2個(gè)Src同源城(SH2和SH3)，其5’NH端被十四烷酰修飾。這三個(gè)結(jié)構(gòu)(SH2、SH3、十四烷?；揎?為ABL激酶處于非活性狀態(tài)所必需，與BCR重組后5’端結(jié)構(gòu)丟失導(dǎo)致ABL組成性的激活，細(xì)胞增殖相關(guān)的信號(hào)通話呈不依賴性生長(zhǎng)因子的持續(xù)激活，如圖1所示。雖然TKIs在CML治療中的效果，無可爭(zhēng)辯地支持BCR-ABL所表達(dá)的異常酪氨酸激酶活性是CML發(fā)生和進(jìn)展的根本原因，但是導(dǎo)致BCR-ABL重排的因素和ABL酪氨酸激酶活性升高以致細(xì)胞轉(zhuǎn)化的具體機(jī)制和途徑并未完全被闡明。迄今為止，只有電離輻射是被明確的致CML因素，因?yàn)樵诙?zhàn)原子彈爆炸后幸存者中CML和其他惡性腫瘤發(fā)生大幅增加，體外用高劑量輻射在造血細(xì)胞株中可以誘導(dǎo)BCR-ABL重排的發(fā)生。BCR-ABL所編織的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)非常復(fù)雜，雖經(jīng)長(zhǎng)期大量研究但仍未能徹底理清。BCR-ABL眾多的底物在三條細(xì)胞增殖通路(RAS-MAPK、PI3K-AKTJAK2STAT5)均有涉及,這些通路活性增高又能引起B(yǎng)cl-2上調(diào);另外，在細(xì)胞分裂S期和G2/M期，BCR-ABL通過誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生引起DNA損傷和斷裂,同時(shí)又抑制細(xì)胞周期監(jiān)測(cè)點(diǎn)相關(guān)蛋白功能。因此，在CP期，細(xì)胞特性的改變包括增殖過度凋亡能力下降、黏附性下降和整個(gè)基因組的不穩(wěn)定,但細(xì)胞的分化途徑尚不受影響。黏附性下降使得細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，基因組不穩(wěn)定導(dǎo)致新的突變不斷累積，其中有些引起細(xì)胞逐漸喪失分化能力(如粒細(xì)胞分化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子CEBPα和淋巴系分化調(diào)控因子IKZFI在BC期細(xì)胞中表達(dá)被抑制)，有些導(dǎo)致細(xì)胞自我更新能力增加(如β-catenin通路活性升高),最終引起疾病向類似急性白血病方向進(jìn)展。三、臨床表現(xiàn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)CML的自然病程經(jīng)歷三個(gè)階段:90%~95%的初診患者為慢性期(CP)。如果不治療，一般經(jīng)過3-5年時(shí)間，患者疾病會(huì)發(fā)生進(jìn)展，通過加速期(AP)進(jìn)展至急變期(BC)。CML-CP主要表現(xiàn)是骨髓內(nèi)造血細(xì)胞的過度分裂增殖，但細(xì)胞基本分化正常,并且子代細(xì)胞被提前釋放至外周血?；純和ǔＪ且蚋鞣N原因就診時(shí)發(fā)現(xiàn)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高，體檢肝脾特別是脾臟大幅增加，體外用高劑量輻射在造血細(xì)胞株中可以的腫大。部分病人同時(shí)或單獨(dú)表現(xiàn)血小板增高。骨髓形態(tài)學(xué)特點(diǎn)是骨髓內(nèi)有核細(xì)胞增生極度活躍,但各階段的細(xì)胞比例無明顯改變。染色體核型分析證實(shí)有Ph染色體或BCR-ABL融合基因的存在。BC相當(dāng)于疾病終末期，患者存活時(shí)間以周計(jì)算。臨床表現(xiàn)與初發(fā)的急性白血病相似,70%左右急變呈急性髓系白血病表型(MyBC),20%~30%為急性淋巴細(xì)胞白血病表型(LyBC)，還有極少數(shù)呈雙表型;如果患者初診時(shí)已處急變期，免疫表型呈急淋樣，則無法與Ph陽性的初發(fā)急淋鑒別。由于兒童CML在腫瘤生物學(xué)特性和臨床表現(xiàn)上與成人基本一致,而兒童本身的發(fā)病數(shù)低，因此多參考成人的標(biāo)準(zhǔn)和指南。CML臨床分期診斷標(biāo)準(zhǔn)主要有WHO標(biāo)準(zhǔn)(2008)、歐洲白血病網(wǎng)ELN(2006)Sokal等(1988)國(guó)際骨髓移植登記IBMTR(1997)、MDAnderson癌癥中心(1993)等。IBFM研究組CML.委員會(huì)制定的《18歲以下兒童青少年CML診治推薦》(2014)中推薦采用ELN(2006)標(biāo)準(zhǔn)。表6-1根據(jù)對(duì)上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行總和后列出。這些標(biāo)準(zhǔn)中主要的差異在于WHO標(biāo)準(zhǔn)(2008)，根據(jù)其在急性白血病中的標(biāo)準(zhǔn)，將CML急變的幼稚細(xì)胞比例定為≥20%.其他的標(biāo)準(zhǔn)在ELN標(biāo)準(zhǔn)和MDACC定義幼稚細(xì)胞比例≥30%:另外，WHO標(biāo)準(zhǔn)還增加了白細(xì)胞計(jì)數(shù)和脾臟增大作為AP標(biāo)準(zhǔn)之一;增加骨髓活檢原始細(xì)胞集聚作為BC標(biāo)準(zhǔn)之一。以上各種分期標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)CML-BC定義都基本一致。CML-BC的標(biāo)志是:①骨髓細(xì)胞中幼稚比例達(dá)到急性白血病標(biāo)準(zhǔn);②髓外浸潤(rùn)的表現(xiàn)。而作為BC前過渡的AP,出現(xiàn)于約2/3的發(fā)生進(jìn)展的患者。AP標(biāo)準(zhǔn)作為可能發(fā)生急變的警示表現(xiàn)，一般是通過對(duì)進(jìn)展至BC患者的資料進(jìn)行多因素統(tǒng)計(jì)分析得出，因此對(duì)CML-AP的界定標(biāo)準(zhǔn)在各個(gè)治療中心有著很大差異。在比較CML-AP預(yù)后的報(bào)道時(shí),需要注意其所采用的AP定義標(biāo)準(zhǔn)。四、治療TKIs前時(shí)代對(duì)CML的治療主要包括化療(白消安、羥基脲等)、ɑ-干擾素和異體造血干細(xì)胞移植(allo-SCT)。化療藥物能使患者達(dá)到血液學(xué)緩解,即外周血白細(xì)胞數(shù)和患者的癥狀體征得到控制，骨髓幼稚細(xì)胞比例小于5%，但是不能清除Ph的克隆，以致患者最終仍然進(jìn)展而死亡。所以，改變CML預(yù)后的關(guān)鍵在于使Ph‘克隆轉(zhuǎn)陰，也就是遺傳學(xué)的緩解。ɑ干擾素是第一一個(gè)達(dá)此目標(biāo)的非移植治療手段。但是患者對(duì)干擾素的耐受性太差。自TKIs出現(xiàn)后,因TIKs在清除Ph克隆和藥物不良反應(yīng)/耐受性方面明顯超出ɑ--干擾素，使得ɑ--干擾素在CML治療中的位置基本被TKIs完全取代。明確結(jié)可以中斷TKIs使用而持續(xù)保持遺傳學(xué)緩解，Allo-SCT則仍是唯一治愈CML的手段。并且一代TKI治療的患者約有1/3發(fā)生治療失敗(包括原發(fā)性耐藥、繼發(fā)耐藥、藥物不耐受),二代TKIs也有一定比例的治療失敗。而在CML-BC期患者中,TKIs只能維持短暫血液學(xué)和(或)遺傳學(xué)緩解。因此，allo-SCT在CML治療中的位置仍無法取代。在兒童患者，由于臟器功能完整和相對(duì)移植并發(fā)癥輕，allo-SCT在兒童的適用性更大。(一)酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）第一代TKIs以甲磺酸伊馬替尼為代表。伊馬替尼是ATP類似物，通過與ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合ABL酪氨酸激酶中的ATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制后者對(duì)底物的磷酸化。除對(duì)BCR-ABL抑制外,伊馬替尼還低水平抑制其他TK活性，如c-ABL、PDGFR、c-Kit的TK活性。伊馬替尼與BCR-ABL的結(jié)合具有構(gòu)象依賴性，即它只和處于非活化構(gòu)象的TK結(jié)合。第二代TKIs被目前批準(zhǔn)用于臨床的包括達(dá)沙替尼(dasatinib)和尼洛替尼(nilotinb)。二代TKIs的研發(fā)是為了克服腫瘤對(duì)一代TKIs的耐藥。尼洛替尼是伊馬替尼的甲基哌嗪基(methylpiperazinyl)經(jīng)過修飾以增加其與TK的結(jié)合,對(duì)TK的抑制活性是伊馬替尼的10-30倍,它對(duì)TK的抑制譜與伊馬替尼一致，但對(duì)BCR-ABL的特異性更高。此外，尼洛替尼與伊馬替尼一樣與TK結(jié)合時(shí)有構(gòu)象依賴性。達(dá)沙替尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)與伊馬替尼和尼洛替尼不同，它與活化和非活化狀態(tài)的BCR-ABL都能結(jié)合，因此達(dá)沙替尼能夠抑制ABL和SRC兩種激酶。體外達(dá)沙替尼對(duì)BCR-ABL的抑制活性是伊馬替尼的300多倍。1.一代TKIs在成人和兒童CML中療效始于2000年的IRIS研究，提供了最大病例數(shù)的關(guān)于伊馬替尼在CML-CP患者中的療效報(bào)道和長(zhǎng)期隨訪資料。該研究共有553例使用伊馬替尼治療的新診斷的CML-CP成人患者。在隨訪18個(gè)月時(shí)，伊馬替尼在對(duì)患者血液學(xué)、遺傳學(xué)緩解率以及耐受性上顯示突出優(yōu)越性，與對(duì)照組(干擾素聯(lián)合阿糖胞苷)比較,兩組病人在主要遺傳學(xué)緩解(MCgR)、完全遺傳學(xué)緩解(CCgR)、無進(jìn)展率(FFP)分別為87%Vs.35%、76%vs.15%、97%Vs.92%。隨訪5年時(shí)，伊馬替尼組患者382/553(69%)仍維持原治療，而對(duì)照組僅16/553(3%)維持原治療。由于對(duì)照組病例基本流失，接下來的統(tǒng)計(jì)只能限于伊馬替尼組。但與歷史上含干擾素的治療(CCyR率20%~30%，5年以上OS最高50%~60%)比較，伊馬替尼一線治療的5年中，最好的MCyR和CCyR率分別達(dá)到89%和82%,FFP達(dá)到93%，EFS達(dá)83%(events定義為:任何原因的死亡疾病進(jìn)展和喪失已有治療反應(yīng)),0S為89%(除去無關(guān)死亡病例的OS為95%)。中位隨訪8年時(shí)，304/553例(55%)維持伊馬替尼治療。伊馬替尼為一線治療組的553例患者中,CCyR率為83%，F(xiàn)FP率為92%EFS為81%;8年0S為85%(排除無關(guān)死亡,8年OS為93%)。研究發(fā)現(xiàn)已達(dá)到CCgR者，如果最初3年疾病無進(jìn)展，或無明顯不良反應(yīng)，則以后的事件發(fā)生幾率很低,對(duì)伊馬替尼的治療反應(yīng)在第四年達(dá)到平臺(tái)期，第1~8年間，進(jìn)展發(fā)生率分別為1.5%、2.8%、1.6%、0.9%、0.5%.0%.0%和0.4%。由于IRIS報(bào)道中EFS和OS來自意向性治療分析結(jié)果，而近1/2患者改變了原來的治療，因此未能得知伊馬替尼全程單藥治療結(jié)果。Vigano報(bào)道的一組102例CML-CP患者對(duì)伊馬替尼的治療結(jié)果則明晰地反映了全部病例的最終情況。該報(bào)道中位6年隨訪中，停止伊馬替尼者為19.6%(20/102),其中8例不耐受,8例為原發(fā)或繼發(fā)耐藥,4例因?yàn)楂@得深度分子學(xué)緩解而參加停止伊馬替尼的臨床試驗(yàn);不耐受和出現(xiàn)耐藥的16例轉(zhuǎn)用2代TKIs。這樣中位6年隨訪后,100%病例無進(jìn)展,0S為95.1%(病例死亡均與CML原發(fā)病和治療無關(guān))。面deLavallade等報(bào)道一組204例CML-CP患者對(duì)伊馬替尼的治療反應(yīng)不及Vigano的報(bào)道的療效，該組患者5年總體OS和無進(jìn)展生存(PFS)分別是83.2%和827%，其中54例(26%)中斷治療,中斷原因不耐受(n=7)繼發(fā)耐藥(n=29），原發(fā)耐藥(n=18)。這些停伊馬替尼者中,18例接受allo-SCT,其余36例接受羥基脲、干擾索和2代TKIs等治療。跟Vigano比較，deLavallade組病人預(yù)后明顯低，疾病進(jìn)展率高，可能與兩組病人在停用伊馬替尼后所采用的二線治療不同有關(guān)。但總體而言，伊馬替尼在CML-CP患者的一線治療中，能快速而高效地獲得遺傳學(xué)緩解(Vigano組病例中60%在3個(gè)月內(nèi)達(dá)CCyR,86%在治療1年達(dá)到CCyR;在Lavalladle組中77%病例在中位7個(gè)月內(nèi)達(dá)到了CCyR),最佳的長(zhǎng)期的生存達(dá)到95%。伊馬替尼在兒童CML治療中的報(bào)道例數(shù)非常有限(表2)，且多為包括移植在內(nèi)的綜合報(bào)道。但是兒童患者很少有與疾病進(jìn)展和(或)治療無關(guān)的死亡，因此可以相對(duì)完整地看到伊馬替尼的治療結(jié)果?？傮w來說，伊馬替尼所誘導(dǎo)的遺傳學(xué)緩解速度和比例接近成人,PFS和OS接近100%。在法國(guó)IV期臨床中的44例患兒中僅1例在治療11個(gè)月失去血液學(xué)反應(yīng)后進(jìn)展為ALL死亡，其余均存活，但其中13例(30%)停止了伊馬替尼治療，除2例是根據(jù)醫(yī)師決定接受allo-SCT(已經(jīng)處于CCyR)，其余11例中,6例原發(fā)耐藥,3例繼發(fā)耐藥,2例無法耐受治療。由此可見，兒童在伊馬替尼療效、耐藥和藥物不耐受方面的情況也與成人大致相仿。2.二、三代TKIs達(dá)沙替尼和尼洛替尼均被獲準(zhǔn)作為一線治療用于新診斷CML-CP惠者，和作為二線治療用伊馬替尼治療失敗的各期CML患者和Ph’的急琳(尼洛替尼尚未獲準(zhǔn)在CML-BC患者中使用)。三代TKIs包括bosutinib和ponatinib這兩種藥僅限于對(duì)其他TKIs治療失敗的二線治療，ponatinib主要被推薦用于伴有TRDT315I突變的患者。與一代比較,二代TKIs能更快地誘導(dǎo)更深度的遺傳學(xué)緩解。然而,作為一線治療，達(dá)沙替尼和尼洛替尼對(duì)新診斷的CML-CP患者的長(zhǎng)期生存較伊馬替尼并無有明顯優(yōu)勢(shì)。在比較達(dá)沙替尼和伊馬替尼作為一線治療的III期臨床(DASSION)中，達(dá)沙替尼組(259例)和伊馬替尼組(260例)患者分別有77%和66%在治療12個(gè)月時(shí)獲得CCyR,兩組的MMR分別是46%和28%。但在隨訪4年時(shí)兩組PFS均為90%,0S分別是93%(達(dá)沙替尼)和92%(伊馬替尼)。比較尼洛替尼和伊馬替尼一線治療的III期臨床ENESTnd中，也見到類似情況，即尼洛夫替尼在誘導(dǎo)CCyR和MMR上優(yōu)于伊馬替尼，但兩組5年OS沒有明顯差別。在二線治療中，二代TKIs則取得了令人鼓舞的結(jié)果。在觀察達(dá)沙替尼二線療效的II期臨床START-C研究中,387例伊馬替尼治療失敗的CML-CP患者給予達(dá)沙替尼70mgBid,隨訪15個(gè)月這些患者中獲得91%CHR、59%MCyR、49%CCyR。在一項(xiàng)IlI期臨床研究(CA180-034)中,670例伊馬替尼治療失敗CML-CP患者接受不同劑量達(dá)沙替尼治療，患者中3/4為伊馬替尼耐藥患者，各劑量組預(yù)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，總體的估計(jì)6年P(guān)FS達(dá)到78%。達(dá)沙替尼在伊馬替尼治療失敗的CML-AP患者中獲得39%的MCyR和32%CCyR，患者1年的PFS為66%。然而，在CML-BC期患者的二線治療中，雖然1/3-1/2的患者獲得遺傳學(xué)緩解，但是為時(shí)不長(zhǎng)，患者中位PFS僅3~6個(gè)月。尼洛替尼在各期伊馬替尼治療失敗患者中的二線治療情況與達(dá)沙替尼相似。上述現(xiàn)象說明，對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)的CP患者，一代TKIs足夠應(yīng)付，因此在新診斷CML-CP患者,首選仍可為伊馬替尼。3.關(guān)于TKIs耐藥前面伊馬替尼的報(bào)道中可見，不管在成人還是兒童,約20%-40%患者因各種原因停用伊馬替尼。停藥原因中與藥物有關(guān)者包括:①藥物副作用;②達(dá)不到預(yù)期治療反應(yīng)(參考表3和表4的治療反應(yīng)定義和定期評(píng)價(jià));③喪失已達(dá)到的治療反應(yīng)。這3項(xiàng)原因即為多數(shù)CML治療推薦或指南中對(duì)TKI治療失敗的定義。其中②和③屬于耐藥范疇。②即原發(fā)TKIs耐藥,③為繼發(fā)耐藥。NCCN指南對(duì)伊馬替尼原發(fā)耐藥定義為:3~6個(gè)月未能達(dá)CHR;12個(gè)月未能達(dá)MCyR;18個(gè)月未能達(dá)CCyR。在伊馬替尼治療中，極少有血液學(xué)不緩解的患者，而遺傳學(xué)無反應(yīng)者約有15%~25%，繼發(fā)耐藥約7%~15%。IRIS研究的8年隨訪資料中,37%的患者發(fā)生伊馬替尼治療失敗，其中17%始終未達(dá)到CCyR,15%達(dá)到CCyR后又喪失這一治療反應(yīng)，其余5%對(duì)伊馬替尼不能耐受。進(jìn)展期患者耐藥明顯高于CP,每年伊馬替尼耐藥在CML-CP中發(fā)生率為4%，而在CML-AP達(dá)40%，在BC為90%，這主要與ABL激酶域的單個(gè)氨基突變(kinasedomainmutation,KDmutation)在進(jìn)展期患者中的發(fā)生率明顯增高有關(guān)。ABL激酶本身通過與ATP結(jié)合,將ATP中的PO,基團(tuán)轉(zhuǎn)移給底物的酪氨酸殘基來使底物磷酸化，從而發(fā)揮信號(hào)調(diào)控作用。伊馬替尼通過與ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合ABL激酶中的ATP結(jié)合位點(diǎn),阻止ATP與ABL激酶的結(jié)合,從而消除ABL的TK活性。伊馬替尼耐藥的發(fā)生機(jī)制常由于BCR-ABL激酶活性不被抑制或者重新升高。在原發(fā)耐藥者中，如多藥耐藥基因(MDRI)的過度表達(dá)使得細(xì)胞內(nèi)伊馬替尼的濃度降低;伊馬替尼與血漿蛋白AGP(a-I-Glycoprolein)結(jié)合以致減少伊馬替尼進(jìn)人細(xì)胞;hOCT-1(humanorganiccationtrans-porter-1)是主要負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)伊馬替尼進(jìn)人細(xì)胞的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，患者治療前的hOCT-1活性高低與伊馬替尼耐藥有關(guān)。White等報(bào)道對(duì)56例患者測(cè)定其治療前hOCT-I活性，隨訪5年時(shí)高h(yuǎn)OCT-1活性和低hOCT-1的患者主要分子遺傳學(xué)緩解率(MMR)分別是89%和55%(P=0.007)，兩組患者oS分別是96%和87%(P=0.028)，EFS為74%和48%(P=0.03)。加大伊馬替尼劑量可以克服低活性患者的耐藥。此外,二代TKIs的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)不需要hOCT-1，因此低hOCT-1活性患者可使用二代TKIs。伊馬替尼繼發(fā)耐藥多由于被抑制的ABL激酶重新激活,其中患者ABL-KD突變是最常見的耐藥機(jī)制,ABL-KD突變發(fā)生在50%~80%的伊馬替尼耐藥患者中，而在AP/BC患者中,治療前就有高比例的檢出，導(dǎo)致AP/BC患者中出現(xiàn)大量原發(fā)耐藥者。此外，BCR-ABL基因啟動(dòng)子區(qū)表觀遺傳改變導(dǎo)致ABL高表達(dá):還有，其他TK信號(hào)通路的代償激活(SRC家族的SFK活性增高)也可能引起耐藥。在TKIS研發(fā)過程中曾使用兩種酪氨酸激酶——ABL激酶和SRC激酶——來檢驗(yàn)TKI的抑制活性。ABL和SRC的蛋白序列高度同源，但伊馬替尼只能抑制ABL,不能抑制SRC。后來發(fā)現(xiàn)是由于兩種TK的空間構(gòu)象在非活性狀態(tài)時(shí)存在差異。而伊馬替尼只能與非活化狀態(tài)TK結(jié)合。晶體構(gòu)象分析明確了伊馬替尼與ABL結(jié)合的空間構(gòu)象和兩者接觸的關(guān)鍵部位，只有ABL非活化時(shí)的空間構(gòu)象允許伊馬替尼進(jìn)人ABL的ATP結(jié)合位點(diǎn)。突變?cè)摬课恢械膯蝹€(gè)氨酸(如315位蘇氨酸被替換為異亮氨酸影響ABL與伊馬替尼之間氫鍵形成)導(dǎo)致伊馬替尼無法與ABL激酶結(jié)合。臨床上在很多復(fù)發(fā)患者中也檢出T315I突變。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)90多處ABL-KD突變，但與耐藥有關(guān)的僅為分布于P環(huán)(phosphatebindingloop)、ATP結(jié)合位、C區(qū)(catalyticdomain)和A環(huán)(activationloop)四個(gè)位置中的20處突變。(圖6-2)。突變引起的耐藥機(jī)制主要有兩種:一是如T315I和F359V等位于藥物與ABL空間結(jié)合的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)處，直接阻止藥物與ABL激酶結(jié)合:另一種是如P環(huán)內(nèi)突變,導(dǎo)致BCR-ABL激酶空間構(gòu)象發(fā)生改變,使ABL激酶始終處于活性狀態(tài)而無法與伊馬替尼結(jié)合。這些突交除T315I以外，大部分可以通過使用二代TKIs來克服(圖2中IC50低的TKIs),比如達(dá)沙替尼與ABL激酶的結(jié)合不需要依賴空間構(gòu)象，因此對(duì)P環(huán)突變患者的耐藥有效。4.危險(xiǎn)度評(píng)估和治療反應(yīng)評(píng)價(jià)CML預(yù)后評(píng)估包括:①治療自療前的危險(xiǎn)度評(píng)分系統(tǒng);②治療后的定期隨訪中的治療反應(yīng)評(píng)價(jià)。此外，還包括:③患者TKD突變情況:4.診斷時(shí)出現(xiàn)除Ph染色體以外的其他核型系亂（additionalcytogeneticaberrations,ACAs）常見的ACAS:有第二條Ph染色體,+8、+19、17q等臂染色體。危險(xiǎn)度評(píng)估:CML進(jìn)展可能性和治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)系統(tǒng)主要有Sokal評(píng)分(1984年)、Hasford(1998年)以及2011年EUTOS(European‘TreamentandOutcomeStudy)評(píng)分。前2項(xiàng)在干擾素和化療時(shí)代提出，第3項(xiàng)提出于TKIs時(shí)代。但Sokal評(píng)分在伊馬替尼的多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)中顯示仍具預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值,故在TKIs時(shí)代廣泛采用。EUTOS評(píng)分很簡(jiǎn)單，但有人報(bào)道指其預(yù)后判斷不如前2個(gè)評(píng)分系統(tǒng)。Sokal積分=exp{0.0116[年齡(歲)-43.4]1+0.0345[脾臟(肋下cm)-7.51]+0.188x[(血小板計(jì)數(shù)(x109/L)除于700)2-0.563]+0.0887x(原始細(xì)胞比例-2.1)結(jié)果判讀:＜0.8低危,0.8~1.2中危,＞1.2高危。EUTOS積分=(7x嗜堿細(xì)胞%)+[4x脾臟大小(肋下em)]結(jié)果判讀:＞87代表高危，≤8為低危。治療反應(yīng)評(píng)價(jià):TKIs治療使得大部分患者避免了疾病進(jìn)展和allo-CT,但是在伊馬替尼中有相當(dāng)比例的原發(fā)和繼發(fā)耐藥患者，早期遺傳學(xué)復(fù)發(fā)如給予及時(shí)干預(yù)避免進(jìn)展到血液學(xué)復(fù)發(fā)，可以避免疾病發(fā)生進(jìn)展。為此在TKI治療時(shí)必須對(duì)患者進(jìn)行遺傳學(xué)水平跟蹤，及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或耐藥，對(duì)控制患者預(yù)后至為重要。為此ELN-006最早推出CML患者伊馬替尼的治療反應(yīng)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，此標(biāo)準(zhǔn)于2009年更新以期CML-CP達(dá)到100%治愈。CML的療效評(píng)價(jià)包括血液學(xué)緩解(hematologicremission,HR)、細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(eytogeneticremission,CyR)和分子學(xué)緩解(molecularremission,MR)三個(gè)層面。相應(yīng)的定義或標(biāo)準(zhǔn)見表3。血液學(xué)反應(yīng)(hemalologicresponse,HR):TKI時(shí)代的治療幾乎全部CML-CP患者都能在治療1-3個(gè)月達(dá)到血液學(xué)緩解，血液學(xué)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)主要是AP/BC患者的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(eylogeneticresponse,CyR):是目前最普遍采用的CML治療反應(yīng)和預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)。完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(CCgR,Ph0%)和主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(MCyR:majorCyR.Ph＜35%，包括CCgR和PCgR的這兩部分病人)是有關(guān)TKIs療效報(bào)道中最常采用的評(píng)價(jià)指標(biāo)。CyR通過骨髓細(xì)胞的染色體核型分析判斷結(jié)果，至少需要計(jì)數(shù)20個(gè)骨髓細(xì)胞分裂象。如果無法得到骨髓細(xì)胞，可以用原位熒光東交(FISH)檢測(cè)外周血有核細(xì)胞中的BCR-ABL重排細(xì)胞數(shù)來診斷CML和定量CyR比值。但結(jié)果可能與核型分析不一致,因?yàn)镕ISH計(jì)數(shù)包括了非分裂象的細(xì)胞，除非用秋水仙素處理骨髓細(xì)胞后僅計(jì)數(shù)分裂象細(xì)胞核其結(jié)果可能與核型分析相當(dāng)。應(yīng)盡量獲得染色體核型結(jié)果，因?yàn)槌舜_定Ph染色體存在，還用于追蹤探測(cè)克隆演變。分子遺傳學(xué)反應(yīng)(molecularresponse,MR):當(dāng)患者達(dá)到CCyR后，應(yīng)該用定量聚合酶鏈反應(yīng)(QRT-PCR)來測(cè)定標(biāo)本中BCR-ABLmRNA(靈敏度1/100000個(gè)細(xì)胞)來進(jìn)一步評(píng)估患者遺傳學(xué)的深度緩解。有少部分CML患者，染色體分析Ph陰性，而BCR-ABLI為陽性。目前常用主要分子學(xué)反應(yīng)(ma-jormolcularresponse，MMR)作為分子遺傳學(xué)反應(yīng)的評(píng)價(jià)終點(diǎn)。另外，在后期隨訪中，不少研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)骨髓和外周血兩種標(biāo)本的BCR-ABL的mRNA水平具有良好相關(guān)性，以致于患者可無需骨穿而用外周血BCR-ABL的mRNA水平來監(jiān)測(cè)患者耐藥。但是QRT-PCR結(jié)果有賴于實(shí)驗(yàn)室操作和技術(shù)的可靠性，而在不同實(shí)驗(yàn)室之間由于采用不同PCR體系而使各實(shí)驗(yàn)室治療的結(jié)果缺乏可比性。為此NIH提出一項(xiàng)用以使各實(shí)驗(yàn)室的分子學(xué)監(jiān)測(cè)結(jié)果達(dá)到統(tǒng)一的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)(internationalscale,IS),在此IS中，以30例患者治療前BCR-ABLmRNA數(shù)據(jù)的平均值作為基礎(chǔ)值(100%IS)，MMIR定義為患者治療后BCR-ABLmRNA較基礎(chǔ)值降低3次方0.1%IS,降低2次方為1%1S，降低1次方為1%IS，BCR-ABL水平測(cè)不到或低于4.5次方定義為完全分子遺傳學(xué)反應(yīng)(completemolecularrespesponse,CMR)。因此這里治療后指數(shù)的下降不是每位病人自己治療前后的對(duì)比，而是與統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)值比較。治療期間的定期治療反應(yīng)評(píng)價(jià):遺傳學(xué)緩解對(duì)CML預(yù)后具有重要意義，但比之更重要的是達(dá)到相應(yīng)遺傳學(xué)反應(yīng)的速度，早期達(dá)到特定CyR或者BCR-ABL下降斜率越陡，患者預(yù)后越好。為此2006年ELN推出定期治療反應(yīng)評(píng)價(jià)為參考，將患者根據(jù)定期隨訪時(shí)所大到的治療反應(yīng)分為良好、次佳和治療失敗三種。治療反應(yīng)良好表示原治療無需調(diào)整,失敗表示治療需改變，次佳反應(yīng)需要觀察，定期再評(píng)價(jià)。我國(guó)以此為基礎(chǔ)制定了成人的療效標(biāo)準(zhǔn)。IBFM研究組關(guān)于18歲以下兒童青少年CML推薦中采用了修訂的ELN標(biāo)準(zhǔn)用來評(píng)價(jià)跟蹤伊馬替尼治療的兒童(表5)然而，由于分子遺傳學(xué)反應(yīng)的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化未能在所有治療機(jī)構(gòu)實(shí)現(xiàn)，不少地方尚無法評(píng)價(jià)分子學(xué)反應(yīng)，或者未能獲得可信的分子學(xué)反應(yīng)結(jié)果。因此本文參照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定適合國(guó)內(nèi)兒童CML的暫用療效標(biāo)準(zhǔn)(見表4)。本標(biāo)準(zhǔn)對(duì)判斷治療失敗的范圍放寬更傾向于allo-SCT干預(yù)。與iBFM標(biāo)準(zhǔn)(表5)相比,表：4除了較少使用分子遺傳學(xué)結(jié)果外,第12個(gè)月要求達(dá)到CCyR,否則就考慮改變治療;第18個(gè)月時(shí)，是否達(dá)到MMR僅作為警示，因?yàn)樵谝堰_(dá)到CCyR者，MMR與否和喪失MMR對(duì)預(yù)后的差異并不明顯。治療反應(yīng)與預(yù)后的關(guān)系:早期達(dá)CCgR是預(yù)后良好的金標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)沒有爭(zhēng)議。80%患者在1年內(nèi)達(dá)到CCyR。IRIS研究5年隨訪中，12個(gè)月內(nèi)達(dá)到CCgR者、PCgR者和未達(dá)CCyR者的5年FFP分別為97%、93%和81%(P＜0.001)。而MMR對(duì)患者預(yù)后影響有限,其中18個(gè)月達(dá)到MMR的患者顯示100%的5年P(guān)FS。然而，在已達(dá)到CCyR者,18個(gè)月未獲MMR者的5年P(guān)FS也達(dá)到98%，兩組比較無差異(P=0.11)。同一報(bào)道中，Sokal評(píng)分低、中、高危患者達(dá)CCyR分別89%、82%和69%(P＜0.001)，與之相應(yīng)的3組5年進(jìn)展率分別是3%、8%和17%;然而在已達(dá)CCyR的患者中Sokal評(píng)分則沒有預(yù)后意義,低、中、高危3組的5年FFP分別是99%、95%和95%(P=0.2)。deLavallade等報(bào)道也支持早期CCyR對(duì)預(yù)后的影響，該組患者1年達(dá)到CCyR者與未達(dá)CCyR者比較,5年0S分別是98%和74.1%(P=0.03),5年P(guān)FS分別為96%和74%(P=0.007),但是在CCyR者中是否MMR則沒有預(yù)后上的區(qū)別。MMR與患者持續(xù)CCyR的時(shí)間有關(guān)。IRIS研究7年隨訪中,治療18個(gè)月內(nèi)達(dá)和未達(dá)MMR的患者失去CCyR的幾率分別是3%和26%(P＜0.001)。在Cortes等報(bào)道中，早期達(dá)CMRMMR和未達(dá)MMR者，失去CCyR的幾率分別是4%、5%和37%(P＜0.001)。Palandri報(bào)道的患者中，MMR穩(wěn)定、MMR不穩(wěn)定和從未達(dá)到MMR三種患者喪失CCyR的幾率為4%、21%33%(P0.0001)。然而MMR與預(yù)后的關(guān)系則在各家的研究結(jié)果并不統(tǒng)。前面IRIS研究5年和Lavallade、Marin等報(bào)道顯示在達(dá)到CCyR的患者，MMR與否對(duì)預(yù)后沒有指示作用。但另一些報(bào)道認(rèn)為達(dá)MMR及BCR-ABL在治療后下降的水平與是否發(fā)生進(jìn)展具有相關(guān)性。最近在德國(guó)CML研究組根據(jù)患者治療12個(gè)月時(shí)BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平對(duì)患者預(yù)后分組后發(fā)現(xiàn)，達(dá)到MMR(BCR-ABL≤0.1%IS)的患者與BCR-ABL＞1%IS的患者預(yù)后存在差異，然而與BCR-ABL0.1%~1%IS的患者預(yù)后并無差異。而目前的研究同意BCR-ABL1%IS和10%IS分別與CCyR和MCyR相當(dāng)，因此，仍說明在達(dá)CCyR者,MMR與否沒有預(yù)后意義。但是最近發(fā)現(xiàn),TKIs治療早期快速的BCR-ABL下降，即治療3個(gè)月時(shí)BCR-ABL較治療前下降1-Log(3個(gè)月時(shí)達(dá)10%IS),6個(gè)月下降2-Log(6個(gè)月達(dá)1%IS)與患者預(yù)后相關(guān)。據(jù)此,iBFM治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(表6-5)中將BCR-ABL的下降水平列人3個(gè)月時(shí)隨訪的評(píng)價(jià)內(nèi)容中。5.TKIs的不良反應(yīng)在所有CML治療中，TKIs在患者中耐受性是最好的。多數(shù)不良反應(yīng)及其發(fā)生率在兒童與成人相仿。但是，由于TKIs對(duì)兒童患者來說，意味著超長(zhǎng)時(shí)間的用藥，藥物的遠(yuǎn)期副作用仍有待確定，對(duì)于一些在生長(zhǎng)發(fā)育階段呈現(xiàn)特殊功能的器官組織，比如骨骼、下丘腦-垂體性腺軸等組織器官在TKIs長(zhǎng)期作用下是否受影響，在兒童應(yīng)該給子進(jìn)一-步的調(diào)查和關(guān)注。TKIs最常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制，在Millot等報(bào)道的兒童病例中,88%發(fā)生粒缺，其中3~4度粒缺發(fā)生率為22%,32%發(fā)生血小板降低,3~4度者占5%，貧血發(fā)生在23%,3~4度者2.5%。絕大多數(shù)血液學(xué)副作用發(fā)生在治療早期，可能是由于疾病初期患者正常造血干細(xì)胞貯備不夠所致，隨著疾病緩解正常造血可重新補(bǔ)充，因此通過停藥可以恢復(fù)，重新開始用藥后通常不再發(fā)生。在AP/BC患者血象抑制更多見且嚴(yán)重，暫停藥物也較難恢復(fù)，因此在這些患者中，遺傳學(xué)緩解率可能高于血液學(xué)緩解率。非血液學(xué)不良反應(yīng)最多見消化道反應(yīng)，如惡心、嘔吐腹瀉等。其他不良反應(yīng)還有肝酶升高、發(fā)疹、肌痙攣、骨痛、頭痛、漿膜腔積液等。伊馬替尼會(huì)引起胃腸道激惹，在治療初期部分患兒出現(xiàn)嘔吐不適，可建議其在進(jìn)餐時(shí)服用，每片藥片至少以50ml送服，小年齡兒童可將藥物溶于蘋果汁中服用。以上其他非血液不良反應(yīng)均可暫停藥物或?qū)ΠY治療解決。關(guān)于TKIs是否有心臟毒性，Kerkela報(bào)道在成人伊馬替尼治療過程出現(xiàn)充血性心衰患者,在小鼠實(shí)驗(yàn)中藥物通過抑制ABL1激酶損害心肌細(xì)胞。但其他I期臨床和兒童中未見類似報(bào)道。但QT延長(zhǎng)是TKIs中比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，尤其在使用尼洛替尼的患者中需要監(jiān)測(cè)QTc間期，對(duì)有心臟疾病者應(yīng)盡量避免使用尼洛替尼,有電解質(zhì)異常(低鉀、低鈣、低鎂)治療前應(yīng)予糾正。TKIs對(duì)骨骼代謝和縱軸生長(zhǎng)的影響正在引起越來越多的關(guān)注。伊馬替尼對(duì)其他TK的抑制，比如抑制破骨細(xì)胞上的巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體(c-Fms/CSF-1R)和c-Kit,成骨細(xì)胞上的血小板衍化生長(zhǎng)因子受體(PDCF-R)和c-ABLI.可能導(dǎo)致它對(duì)骨代謝環(huán)境的穩(wěn)定產(chǎn)生影響。伊馬替尼在成人報(bào)道中會(huì)引起低鈣和低磷血癥.而測(cè)定成人患者髂骨活檢標(biāo)本中的骨小梁體積(tabeularbonevolume,TBV)發(fā)現(xiàn)使用伊馬替尼的患者TBV較正常增加2倍以上，因此認(rèn)為在成人中伊馬替尼通過抑制骨質(zhì)吸收，將鈣磷扣留在骨骼里，并促進(jìn)骨質(zhì)形成增加。然而，在兒童，特別是青春發(fā)有前期的兒童，伊馬替尼對(duì)于生長(zhǎng)中的骨骼所產(chǎn)生的最終結(jié)果則是骨質(zhì)吸收大于骨質(zhì)形成，研究發(fā)現(xiàn)服用伊馬替尼患兒與骨質(zhì)吸收相關(guān)的標(biāo)志(C-terminaltelopeptidesoftypeIcollagen,CTX)檢測(cè)值高于正常對(duì)照，骨礦物質(zhì)密度(bonemineraldensity，BMD)較正常降低。還有報(bào)道提示伊馬替尼影響生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子軸影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育相對(duì)于數(shù)量有限的關(guān)于兒童伊馬替尼使用報(bào)道，已經(jīng)有不少報(bào)道顯示伊馬替尼的使用在青春前期的兒童中確實(shí)引起了身高發(fā)育的落后。因此，在青春期以前的兒童中使用伊馬替尼應(yīng)該監(jiān)測(cè)身高的生長(zhǎng)和骨骼發(fā)育情況。第三代TKIs-bosutinib相較伊馬替尼，對(duì)c-Kit和PDGFR的抑制很小，將來對(duì)于這群生長(zhǎng)發(fā)育明顯受影響的患兒或可能用bosutinib代替以減少骨骼發(fā)育的不良反應(yīng)。TKIs有潛在的致畸性，因此女性患者服用TKIs時(shí)須避免懷孕，或者在已獲MMR患者在孕期暫停TKIs。iBFM研究組推薦18歲以下CML推薦方案中建議如果可能對(duì)月經(jīng)初潮后的女孩和相應(yīng)發(fā)育階段的男孩在開始治療前凍存生殖細(xì)胞。(二)異基因造血干細(xì)胞移植(allo-SCT)alloHSCT是唯一治愈CML的手段。CML曾經(jīng)在所有移植病例中占據(jù)首位.但是隨著TKIs的出現(xiàn)CML的移植例數(shù)明顯下降。在成人allo-SCT的應(yīng)用僅限于TKIS治療失敗的CML-CP患者和進(jìn)展期患者。在兒童，不同國(guó)家和地區(qū)就是否移植存在不同選擇，發(fā)達(dá)國(guó)家多基本上與成人CML處理相同。兒童移植的并發(fā)癥和耐受性好于成人,TKIs出現(xiàn)以前，只要有合適供體，所有兒童CML均接受SCT。表6列出3項(xiàng)移植例數(shù)超過百例的報(bào)道。根據(jù)這些報(bào)道，患兒移植后長(zhǎng)期生存率約在60%~80%。同胞HLA相合(MSD)移植預(yù)后OS為75%~85%，好于無關(guān)供體或HLA不合的親緣供體移植(OS為50%~70%)。供體類型(同胞還是無關(guān)供體)和移植時(shí)疾病分期是兩大主要預(yù)后影響因素。其次有包括HLA匹配度和GvHD預(yù)防措施、自診斷到移植的時(shí)間、移植前是否達(dá)到MCyR、供受體CMV血清學(xué)類型(供CMV抗體陰性/受體CMV抗體陽性組合的，預(yù)后明顯差于其他組合類型)、移植前IFN的使用等(在Cwynarski報(bào)道病例中IFN使用增加死亡相關(guān)，而Suttorp等在患兒移植前3個(gè)月停止IFN,因此對(duì)預(yù)后無影響)。CML移植失敗率約為30%~40%。其中治療相關(guān)死亡(20%~30%)要高于復(fù)發(fā)死亡(10%~20%)。進(jìn)展期的移植、去T淋巴移植(TCD)和未獲遺傳學(xué)緩解的移植，移植后復(fù)發(fā)幾率增高。在治療相關(guān)死亡中，GvHD發(fā)生是首要的原因，因此，供受體HLA匹配程度和GVHD預(yù)防手段是主要的影響因素。另外,在未使用TKIs的患兒，診斷到移植的時(shí)間越長(zhǎng)也引起移植相關(guān)死亡數(shù)的增加。MSD和MUD比較，雖然前者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)稍高，但總生存率好于后者。同樣，在無關(guān)供體移植中采用TCD雖在多因素分析中顯示增加復(fù)發(fā)幾率，但對(duì)總體長(zhǎng)期生存并無影響。說明復(fù)發(fā)在CML移植中對(duì)患兒的長(zhǎng)期生存相對(duì)影響小于治療并發(fā)癥，這部分可能由于CML移植后復(fù)發(fā)有多種挽救措施使得患兒仍獲得長(zhǎng)期的生存。因此，在CML移植前的各項(xiàng)考慮中，對(duì)并發(fā)癥的避免應(yīng)該高于對(duì)復(fù)發(fā)的考慮。CML的移植后復(fù)發(fā)和移植相關(guān)死亡均可能在移植后相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間發(fā)生，患兒生存曲線看不到平臺(tái)。在Muramatsu等前一則報(bào)道16例接受移植的患兒中,共有5例死亡.其中2例復(fù)發(fā)和1例cGvHD分別在移植后10-12年間死亡。CMIL移植中，M-V度的急性GvHD發(fā)生率高達(dá)28%-49%，可能與CML的預(yù)處理清髓強(qiáng)度大，組織損傷嚴(yán)重和炎癥反應(yīng)增高，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞活化閾值降低而患兒自身造血和免疫功能相對(duì)完整有關(guān)。然而，在CML移植中，供體淋巴細(xì)胞對(duì)受體組織的異體反應(yīng)(alloreactivity)所產(chǎn)生的移植物抗白血病效應(yīng)(GVL)也是所有白血病移植中最明確和顯著的。首例(1990年)供體淋巴輸注治療移植后復(fù)發(fā)是在CML患者中由Kolb等人報(bào)道。在單純遺傳學(xué)復(fù)發(fā)的患者，供體淋巴輸注能獲得90%~100%緩解率,在血液學(xué)復(fù)發(fā)但仍處于CP的患者達(dá)到近75%的緩解,在AP/BC獲得36%反應(yīng)，并且所獲緩解是長(zhǎng)期的，首例DLI患者緩解時(shí)間已經(jīng)超過20年。另外，值得注意的是上述報(bào)道中的大部分移植進(jìn)行于1990~2000年左右，這段時(shí)間控制GVHD的藥物有限，供體HLA配型多用血清學(xué)方法，推測(cè)相關(guān)的移植并發(fā)癥可能高于現(xiàn)在。另外，早期移植后隨訪缺乏對(duì)BCR-ABLI分子水平的監(jiān)測(cè)手段，以至于無法在分子水平復(fù)發(fā)時(shí)給予DLI等干預(yù)。再有，根據(jù)Muramatsu報(bào)道中移植前獲MCyR的患兒5年OS和EFS達(dá)到91%和81%,未獲MCyR的患兒5年OS和EFS則僅為53%和51%。而在TKIs治療的－條件下，大部分的患者能夠在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到CCyR。因此，目前在高分辨HLA配型、GvHD干預(yù)手段明顯增多、分子水平的殘留病灶監(jiān)測(cè)手段，絕大多數(shù)患兒在移植前獲得CCyR甚至MMR的多種條件改善下，我們有理由期待TKIs時(shí)代的CML移植的預(yù)后應(yīng)該較以往進(jìn)一步提高。(二)allo-SCT和TKIs在CP中的比較有關(guān)allo-SCT和TKIs在CML患兒中的同期對(duì)照?qǐng)?bào)道很少。allo-SCT的治療相關(guān)死亡在客觀上是無法避免的，即使在MSD移植中。而TKIs的治療在兒童中，到目前為止的報(bào)道中，治療相關(guān)的死亡基本為零。至于兩者對(duì)疾病進(jìn)展率的影響，伊馬普尼在成人中5年以上的無進(jìn)展率在90%以上，在兒童中暢國(guó)等報(bào)道的5年P(guān)FS為82%.而另些隨訪3-4年的PFS均在98%-100%。相對(duì)應(yīng)allo-SCT后復(fù)發(fā)率則果積達(dá)到10%-20%。因此，總體生存率來說TKIs在兒童中是高于allo-SCT。EI-AIY等報(bào)道了其在2003-2006年診治的30例CP-CML患兒，其中18例有MSD者接受allo-SCT.30例無MSD者接受伊馬替尼340mg/(m2.d),同步隨訪這些兒童中位6年后，在伊馬替尼組OS和EFS分別是87%和66%而接受allo-SCT組患兒兩者分別為61%和50%，兩組P值均＜0.01。在日本Muramatsu等報(bào)道中,12例在2001~2007年間診斷的患兒接受伊馬替尼，16例(其中10例為CP)在1984-2000年間診斷后進(jìn)行allo-SCT。伊馬替尼組中位隨訪51個(gè)月,除一例診斷4個(gè)月后接受allo-SCT,所有患兒均存活。在allo-SCT組中，全部患兒觀察時(shí)間都在10年以上,5例發(fā)生aGvHD,1例IIIaGvHD,3例發(fā)生廣泛性cGvHD,最后2例GvHD死亡,3例復(fù)發(fā)死亡。在韓國(guó)的報(bào)道中，提供了4組不同治療方式的預(yù)后數(shù)據(jù):①Hu、VP-I6±IFN等無移植和無伊馬替尼治療的兒(n=12,OS為17%);②移植但未用伊馬替尼的患兒(n=15,OS為79%);③伊馬替尼后接受移植的患兒(n=10.OS為86%);④單獨(dú)伊馬替尼治療患兒(n=12,OS為92%)。但此項(xiàng)報(bào)道的病例數(shù)有限，并且隨訪時(shí)間長(zhǎng)度從①到④依次縮短的，因此各組之間可比性存有缺陷。雖然目前為止,TKIs的治療耐受性和總體預(yù)后好于allo-SCT。但有幾點(diǎn)需要引起關(guān)注的:①TKIs中有10%~20%的繼發(fā)耐藥，其中由ABL1TKD突變T315I引起者，對(duì)多數(shù)TKIs無效;②兒童TKIs的遠(yuǎn)期副作用、更遠(yuǎn)期預(yù)后目前仍不明確。而隨著前面所述多項(xiàng)與移植相關(guān)的技術(shù)和條件的改善，移植患兒的長(zhǎng)期預(yù)后可能不斷接近TKIs治療患兒。因此,對(duì)于CP兒童究竟是否應(yīng)該allo-SCT，爭(zhēng)議仍在持續(xù).新的TKIs不斷出現(xiàn)也不斷地改變和影響著對(duì)CML，患者治療的決策?，F(xiàn)階段多數(shù)同意應(yīng)該根據(jù)疾病本身的危險(xiǎn)度、移植的風(fēng)險(xiǎn)高低、患者家庭狀況治療者對(duì)不同治療方式的熟悉掌握程度來加以取舍是否移植。另一方面，TKIs由于在兒童的副作用和需要長(zhǎng)期服用，目前也引起醫(yī)師和患兒家屬對(duì)長(zhǎng)期治療后期情況不確定性和花費(fèi)上的顧慮。有關(guān)停藥的臨床正在CMR達(dá)2年以上的成人患者中進(jìn)行，初步觀察顯示60%的患者(多在停藥6個(gè)月內(nèi))復(fù)發(fā)。TKIs是否能在這些患者中達(dá)到治愈?或者能否間歇和如何間歇服藥何種患者可以中斷或間斷服藥，有關(guān)的研究結(jié)果或可使兒童惠兒避免長(zhǎng)期連續(xù)服用TKIs(三)進(jìn)展期的治療TKIs的使用使絕大多數(shù)CML-CP患者避免了疾病的進(jìn)展,成人統(tǒng)計(jì)資料顯示每一年的進(jìn)展發(fā)生率由TKIs前時(shí)代的20%降至TKIs時(shí)代的1%一1.5%。然而有5%患者初診即為AP/BC,并且兒童中初診AP/BC比例還略高于成人，極少數(shù)患者在TKIs治療中仍發(fā)生進(jìn)展?？傮w而言，CML-BC患者對(duì)各種治療反應(yīng)都很差,患者中位生存時(shí)間在TKIs前時(shí)代約為3~4個(gè)月和TKIs治療的7~12個(gè)月。allo-SCT在BC患者是唯一可能獲得長(zhǎng)期生存的治療，但前提是移植前患者恢復(fù)CP狀態(tài)。TKIs在BC患者只是作為一種窗口治療，是為allo-SCT創(chuàng)造條件，使患者或回到CP,或達(dá)到HR,甚至是CyR。伊馬替尼(600mgQd)使50%~70%的BC患者達(dá)HR,12%~17%達(dá)到CyR,1年OS為22%~36%。二代TKIs尼洛替尼(400mgbid)和達(dá)沙替尼(140mgQd)則在30%~80%的患者中獲得HR,35%~60%的患者達(dá)MCyR,1年OS達(dá)到40%~50%。但是所有獲得的治療反應(yīng)的維持時(shí)間均很短，患者中位生存在一代TKIs為6~10個(gè)月，二代TKIs為8~10個(gè)月。在Suttorp等報(bào)道的兒童移植病例中，移植時(shí)為BC的患兒移植后5年的生存率為23%，明顯低于AP移植的48%和CP移植的70%。因此，治療關(guān)鍵乃是防止進(jìn)展的發(fā)生。在初診即為CML-BC的患兒，或確實(shí)發(fā)生了進(jìn)展的患兒，需要直接用二代以上的TKIs[根據(jù)TKD突變檢測(cè)結(jié)果(圖6-2)選擇合適的二代TKIs],并聯(lián)合相應(yīng)白血病免疫表型的化療方案，使患兒盡快回到CP,并在診斷后2~3個(gè)月內(nèi)獲得最高的治療反應(yīng)條件下盡早進(jìn)行allo-SCT。對(duì)于CML-AP患兒的治療目前沒有統(tǒng)--的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于有合適供體者，可在TKIs治療達(dá)到最佳治療反應(yīng)后進(jìn)行移植。沒有合適供體的患兒，可采用二代TKIs，并密切隨訪。能獲得良好治療反應(yīng)的患兒，可以繼續(xù)TKIs。對(duì)于非良好治療反應(yīng)者,仍應(yīng)予移植。五、CML患兒處理流程(一)初診病人檢查登記內(nèi)容1.病史體征。2.血常規(guī)、白細(xì)胞分類。3.骨髓形態(tài)學(xué)檢查根據(jù)幼稚細(xì)胞比例判斷疾病分期。4.Ph和BCR-AbI的遺傳學(xué)檢查通過染色體核型分析和(或)熒光原位雜交(FISH)檢查Ph染色體和其他異常核型，QRT-PCR檢查BCR-AbImRNA。5.白血病免疫表型形態(tài)學(xué)提示BC時(shí)須作。6.骨髓活檢懷疑有疾病進(jìn)展時(shí)排除骨髓纖維化。7.生化檢查電解質(zhì)、肝腎功能。8.HLA配型。9.心電圖、心臟彩超。診斷:典型的臨床表現(xiàn)，加上Ph陽性或BCR-ABLI陽性，即可診斷。(二)初始治療1.高WBC者在遺傳學(xué)結(jié)果得到前，羥基脲25~50mg/(kg.d);如WBC大于2萬，別嘌呤醇10mg/(kg.d)(最大300mg/d);必要時(shí)適當(dāng)水化堿化。2.有白細(xì)胞瘀滯的急診表現(xiàn)如肺浸潤(rùn)、視神經(jīng)乳頭水腫等時(shí)可考慮進(jìn)行白細(xì)胞除濾。得到Ph陽性和(或)BCR-ABL1陽性結(jié)果后，即開始伊馬替尼300mg/m2(260~340mg/m2)。3.骨髓形態(tài)學(xué)或外周血提示為AP/BC,須:①TKD突變檢測(cè);②免疫分型;③選擇合適的二代TKIs;④根據(jù)免疫表型聯(lián)合相應(yīng)的急性白血病化療。(三)確診后治療1.CML-CP患兒治療由于對(duì)伊馬替尼的治療經(jīng)驗(yàn)較其他TKIs更充分，且在初診CML-CP患者中一代TKIs和二代TKIs遠(yuǎn)期預(yù)后并無差異,因此初診CML-CP患兒當(dāng)首選伊馬替尼300mg/m2Qd(260~340mg/m2),也可用達(dá)沙替尼(60~80mg/m2Qd)、尼洛替尼(170~230mg/m2Bid)。并定期評(píng)價(jià)治療反應(yīng)(見表6-4)。如果定期隨訪結(jié)果始終為治療反應(yīng)良好，則維持TKIs治療。如果是次佳或治療失敗，需要先進(jìn)行服藥依從性評(píng)估并排除，而后調(diào)整治療，選擇二代TKIs或者移植。治療反應(yīng)良好者如果綜合考慮仍選擇移植，可在達(dá)到CCyR后進(jìn)行。2.AP/BC患兒治療明確AP/BC后需要排查ABLITKD突變，可根據(jù)檢測(cè)的結(jié)果選擇合適的二代TKIs,達(dá)沙替尼(60~80mg/m2Qd)、尼洛替尼(170~230mg/m2Bid),如果無條件用二代TKls.在CML-AP患兒伊馬替尼劑量為400mg/m2Qd.BC患兒用500mg/m2Qd.除非突變類型適合用尼洛替尼(見圖6-2)，通常情況下盡量首選達(dá)沙替尼，因?yàn)檫_(dá)沙替尼作用機(jī)制與伊馬替尼和尼洛替尼不同，相應(yīng)的臨床試驗(yàn)資料較尼洛替尼完善，在中樞浸潤(rùn)的患者中報(bào)道達(dá)沙替尼可以透過血-腦屏障。開始TKIs同時(shí)根據(jù)白血病免疫分型結(jié)果采用相應(yīng)化療誘導(dǎo)。在BC患兒回到CP.或者在2-3個(gè)月內(nèi)達(dá)到最好的治療反應(yīng)后盡快移植。CML-AP患兒有合適供體，應(yīng)在回到CP后移植。無合適供體，可密切隨訪，如果能定期獲得良好治療可以繼續(xù)隨訪和維持TKIs治療，否則應(yīng)在達(dá)最佳治療后接受移植。(四)隨訪監(jiān)測(cè)1.血常規(guī)獲得CHR前或治療開始3個(gè)月內(nèi)，每周一次。獲CHR或治療3個(gè)月以后，可以每月一次。2.骨髓穿刺檢查骨髓形態(tài)學(xué)、染色體核型分析、FISH(BCR-ABLI)、QRT-PCR(BCR-ABL)每3個(gè)月一次，直到獲得CCyR。以后可以每3-6個(gè)月以外周血檢測(cè)QRT-PCR(BCR-ABL)。當(dāng)血常規(guī)或外周血QRT-PCR(BCR-ABL)有波動(dòng)時(shí)，可間隔1-2個(gè)月復(fù)查，確有上升超過1-Log時(shí)應(yīng)復(fù)查骨穿。3.ABL1TKD突變分析AP/BP患兒;定期隨訪中,評(píng)價(jià)治療反應(yīng)為次佳和失敗時(shí)應(yīng)予該項(xiàng)檢查。4.其他監(jiān)測(cè)項(xiàng)目生化檢查、心臟超聲、心電圖(應(yīng)在TKI開始前和治療后1~2周后各檢查1次,排除藥物引起的QT延長(zhǎng))、身高體重、骨密度等。

????急性白血病是14歲以下兒童中最多見的惡性腫瘤，我國(guó)每年約有1萬5千例的兒童被確診為白血病，其中70%為急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），其次為急性非淋巴細(xì)胞白血病。以前，很多人都認(rèn)為白血病是“絕癥”，甚至認(rèn)為得了這個(gè)病就無法治療而放棄醫(yī)治。實(shí)際上，白血病是治療效果最好的兒童惡性腫瘤，經(jīng)過近年的努力，我國(guó)兒童白血病特別是急性淋巴細(xì)胞白血病的治愈率已達(dá)85%，也就是說，絕大多數(shù)的兒童白血病都是可以治愈的。兒童白血病的首選治療方法是化療，目前，兒童白血病的化療方案已經(jīng)非常成熟，并且通過調(diào)整劑量及給藥方式，已大大降低了化療毒副反應(yīng)。近年來，隨著對(duì)白血病發(fā)病機(jī)制的深入了解，越來越多的治療方式應(yīng)用于臨床，每年也都有新的藥品被用于兒童白血病的治療。????近年用于白血病治療新藥及新的治療方式主要分為幾大類：化療藥物、靶向藥物、免疫治療?；熕幬锿ㄟ^直接殺滅白血病細(xì)胞或者阻礙白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)來發(fā)揮作用的。傳統(tǒng)的化療藥，對(duì)人體正常組織會(huì)造成很大的毒性。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，把化療藥放進(jìn)一種叫“脂質(zhì)體”的藥物載體中，相當(dāng)于把化療藥與正常人體組織隔離開了，這樣化療藥被直接運(yùn)送到白血病細(xì)胞內(nèi)，這樣不僅避免了藥物對(duì)正常組織的損害，還延長(zhǎng)了藥物的作用時(shí)間，既增強(qiáng)了療效，又減少了副作用。近年來，已經(jīng)有越來越多的“脂質(zhì)體化療藥”被應(yīng)用于白血病的臨床治療。靶向藥，顧名思義就是藥物被賦予了靶向的能力。有的靶向藥是通過瞄準(zhǔn)白血病細(xì)胞上的“靶子”（即特定抗原）進(jìn)行精準(zhǔn)打擊，這類藥物包括CD20、CD33、CD38等各種單克隆抗體。有的靶向藥是通過抑制能誘發(fā)白血病的特定基因活性，就像按下了“停止鍵”，導(dǎo)致白血病細(xì)胞凋亡，比如達(dá)沙替尼、蘆可替尼等。還有的靶向藥是通過抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致白血病細(xì)胞接收不到“增殖信息”，就停止了自身增殖并且逐漸凋亡，比如曲美替尼、西羅莫司、依維莫司等。當(dāng)然，靶向藥的價(jià)格也是十分昂貴的，一般從幾千元至數(shù)萬元。靶向藥多數(shù)都是配合化療使用的，有些是必須使用的，有些是在化療效果不好時(shí)才考慮使用的。近年來研究最為熱門，也是取得的最大進(jìn)展的新型治療是白血病免疫治療。2012年，美國(guó)6歲的小姑娘Emily兩次白血病復(fù)發(fā)、生命垂危，在無法進(jìn)行化療和骨髓移植的情況下，通過CD19CAR-T細(xì)胞治療，她的白血病終于得到了緩解，存活至今。CAR-T細(xì)胞治療是ChimericAntigenReceptorT-CellTherapy（嵌合抗原受體T細(xì)胞療法）的簡(jiǎn)稱，是把病人自身的T淋巴細(xì)胞提取出來，經(jīng)過體外培養(yǎng)和基因工程技術(shù)改造，給這些T細(xì)胞裝備上特殊分子，使它們能識(shí)別特定的白血病細(xì)胞，再把這些細(xì)胞回輸?shù)襟w內(nèi)。這些細(xì)胞仿佛帶著GPS導(dǎo)航，在體內(nèi)可以迅速識(shí)別并殺滅白血病細(xì)胞。最新的CAR-T治療技術(shù)，為70-80%的難治性兒童白血病的患兒爭(zhēng)取到了治愈的機(jī)會(huì)。在國(guó)內(nèi)，已有數(shù)個(gè)醫(yī)療中心開展兒童CAR-T的治療，治療技術(shù)在世界上處于領(lǐng)先地位。另外，CAR-T治療費(fèi)用并不十分昂貴，一次數(shù)萬元的治療費(fèi)用也是多數(shù)家庭可以接受的。???兒童白血病是可以治愈的惡性腫瘤。未來，隨著對(duì)于兒童白血病發(fā)病機(jī)制及分子生物學(xué)特性的深入研究，將會(huì)有越來越多的更新的藥物和治療被應(yīng)用于臨床，兒童白血病的治愈率也必會(huì)穩(wěn)步提升。

兒童白血病的血常規(guī)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)的范圍很廣，從0.110^9/L到150010^9/L不等，也就是說白血病的白細(xì)胞既可能升高也可能降低，還可以在正常范圍。白細(xì)胞的降低大多是感染引發(fā)的暫時(shí)性降低，隨著感染清除，白細(xì)胞會(huì)逐漸恢復(fù)正常。白血病的典型癥狀是皮膚黏膜蒼白、瘀點(diǎn)瘀斑、發(fā)熱，還會(huì)被發(fā)現(xiàn)有肝、脾、淋巴結(jié)的腫大等等。如果孩子沒有這些表現(xiàn)，白細(xì)胞降低不會(huì)首先考慮是白血病，白血病對(duì)于兒童來說也不是一個(gè)常見病、多發(fā)病。