多數(shù)妊娠婦女在孕程中會(huì)出現(xiàn)一過(guò)性或頻發(fā)的反酸、燒心等胃食管反流癥狀。目前我國(guó)尚缺乏妊娠期胃食管反流病（GERD）的大規(guī)模統(tǒng)計(jì)研究，西方國(guó)家的發(fā)病率為30%～80%，其中燒心可見于40%～50%的孕婦。GERD的總體發(fā)病率在西方國(guó)家中較高，但近年隨著飲食習(xí)慣和生活方式的改變，亞洲各國(guó)的發(fā)病率均呈明顯上升趨勢(shì)。這導(dǎo)致被處方質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）困擾的妊娠女性人數(shù)一直在增加。一、查說(shuō)明書首先是查藥品說(shuō)明書，以筆者醫(yī)院所用廠家及原研為例，如圖所示不同劑型表述略有不同。1.口服膠囊劑型：國(guó)產(chǎn)建議「孕婦一般不用」；原研則表示「只有對(duì)胎兒的潛在獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才應(yīng)在妊娠期間使用本品」。兩者建議基本一致。2.凍干粉劑型：國(guó)產(chǎn)建議「妊娠期婦女盡可能不用」；而原研則建議「患者在妊娠期間可以使用奧美拉唑」。由此可見，原研廠家對(duì)口服和靜脈用奧美拉唑推薦意見并不一致。筆者也迷惑了，繼續(xù)查資料。二、查FDA妊娠分級(jí)及安全性數(shù)據(jù)1.FDA妊娠分級(jí)（僅列筆者醫(yī)院有的品種）常見PPIs的妊娠分級(jí)如下表所示。奧美拉唑分級(jí)為C，其余為B，從妊娠分級(jí)看奧美拉唑安全性似乎不如其它同類產(chǎn)品。FDA的妊娠分級(jí)雖臨床查閱方便，但過(guò)于籠統(tǒng)，臨床使用僅供參考。2.妊娠期使用的動(dòng)物安全性實(shí)驗(yàn)懷孕家兔和大鼠的生殖研究顯示，分別口飼人類推薦劑量345倍和172倍的奧美拉唑未觀察到致畸性，但是觀察到了與劑量相關(guān)的胚胎毒性和出生后的發(fā)育毒性。大鼠口飼人類推薦劑量約115倍的奧美拉唑，未觀察到對(duì)大鼠生育力和繁殖性能的影響。一項(xiàng)生殖研究中，大鼠和兔子在器官形成期分別給予人類口服推薦劑量68倍的埃索美拉唑和42倍的奧美拉唑，結(jié)果并未觀察到任何致畸性。因此，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示使用奧美拉唑會(huì)導(dǎo)致胚胎劑量依耐性的死亡率增加，這也是FDA將其列為C級(jí)妊娠用藥的原因。但是沒(méi)有觀察到致畸性。PPIs對(duì)動(dòng)物的毒性有一定參考價(jià)值，但由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的給藥劑量遠(yuǎn)高于相當(dāng)?shù)娜祟愂褂玫耐扑]劑量，在動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的安全性問(wèn)題推測(cè)到人類中并不一定適用。3.妊娠期使用的人類安全性資料一項(xiàng)Meta分析表明妊娠期使用PPIs不增加先天畸形、自然流產(chǎn)以及早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。該研究共納入134940例妊娠期患者，分別為暴露組（n=1530）和未暴露組（n=133410）。研究發(fā)現(xiàn)重大畸形、自然流產(chǎn)和早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)未增加。NielsenGL等在一項(xiàng)群體基礎(chǔ)的回顧分析中探討PPIs的安全性。該研究分析了總共51例妊娠期數(shù)次服用PPIs的婦女，其中38例（奧美拉唑n=35，蘭索拉唑n=3）為受孕前30d至妊娠早期時(shí)間段內(nèi)服用，而對(duì)照組的13327例在整個(gè)妊娠期均未使用過(guò)任何PPIs。結(jié)果與對(duì)照組相比，PPIs的畸形兒、低體重兒、早產(chǎn)兒的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率并無(wú)實(shí)質(zhì)性的升高。一項(xiàng)大型回顧性隊(duì)列研究納入了1998～2009年的以色列出生數(shù)據(jù)[8]。1186例在妊娠早期暴露于PPIs（包括蘭索拉唑、奧美拉唑和泮托拉唑），暴露組有80例（6.7%）重大先天畸形；未暴露組有6425例（5.9%）重大先天畸形。該研究結(jié)果顯示，妊娠早期暴露于PPIs不增加先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)。后續(xù)研究還表明，妊娠晚期暴露于PPIs與圍產(chǎn)期死亡、早產(chǎn)、低出生體重或低阿普加分?jǐn)?shù)風(fēng)險(xiǎn)增加均無(wú)關(guān)。并且該研究分析證實(shí)奧美拉唑20～80mg/qd的劑量與新生兒畸形無(wú)明顯相關(guān)性。PasternakB等的一項(xiàng)大規(guī)模人群研究表明，母親曾在妊娠早期暴露于PPIs，嬰兒的出生缺陷并沒(méi)有增加。一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的流行病學(xué)研究，使用丹麥的數(shù)據(jù)評(píng)估了妊娠早期和整個(gè)妊娠期暴露于PPIs后胎兒尿道下裂的風(fēng)險(xiǎn)。該研究納入自1997～2009年出生的全部430569例活產(chǎn)男嬰，其中2926例在母親妊娠早期暴露于PPIs。暴露于PPIs的男嬰中，尿道下裂發(fā)生率為0.7%；而未暴露于PPIs的男嬰中尿道下裂發(fā)生率為0.6%。另外，5227例整個(gè)孕期暴露于藥物中的男嬰中，32例（0.6%）有尿道下裂。因此，孕期使用PPIs與胎兒尿道下裂無(wú)相關(guān)性。另一項(xiàng)使用丹麥注冊(cè)數(shù)據(jù)的研究，大約5000名女性在妊娠前4周到妊娠前三個(gè)月使用，PPIs使用最多的是奧美拉唑。結(jié)果顯示，與非暴露組相比，妊娠前三個(gè)月使用PPIs與主要出生缺陷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。由此可見，PPIs在妊娠期使用是相對(duì)安全的。奧美拉唑作為第一個(gè)上市的PPIs，是目前人類資料相對(duì)最多的PPIs，其次是泮托拉唑和蘭索拉唑。三、查權(quán)威書籍推薦接著看工具書《孕期與哺乳期用藥》（原書第8版）關(guān)于妊娠期婦女使用PPIs的用藥建議。奧美拉唑是目前研究最深入的PPIs藥物，其次是泮托拉唑、蘭索拉唑和埃索美拉唑，每種藥物均有約500～1000的妊娠實(shí)踐。沒(méi)有一項(xiàng)研究表明藥物增加畸形發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其他問(wèn)題也沒(méi)有被描述。到目前為止，雷貝拉唑還沒(méi)有得到充分的驗(yàn)證。該書建議：質(zhì)子泵抑制劑可以在孕間使用，奧美拉唑是該組患者的首選藥物。四、查指導(dǎo)原則最后，查閱國(guó)家衛(wèi)生健康委合理用藥專家委員會(huì)編寫的《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2020年版）》，對(duì)孕期使用PPIs是這樣描述的：PPIs用于妊娠婦女的臨床資料有限。除難治性、嚴(yán)重的GERD外，不推薦妊娠婦女使用PPIs。對(duì)于治療酸相關(guān)疾病，僅對(duì)于在調(diào)整生活方式的基礎(chǔ)治療及抗酸劑、H2RA、胃黏膜保護(hù)劑治療效果不佳時(shí)，充分評(píng)估患者的獲益和風(fēng)險(xiǎn)后，方予以考慮使用PPIs。在妊娠前1個(gè)月以及妊娠的第1～3個(gè)月避免使用任何質(zhì)子泵抑制劑。PPIs的妊娠期用藥推薦見下表：PPIs在特殊病理、生理狀況中的應(yīng)用五、總結(jié)目前相關(guān)綜述認(rèn)為PPIs在妊娠期使用是相對(duì)安全。但是，孕期婦女暴露于PPIs的人類資料有限，導(dǎo)致PPIs在妊娠期應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估較局限，最安全的做法是在妊娠期尤其在妊娠早期避免使用。如果懷孕早期需使用PPIs或者無(wú)意中已使用過(guò)PPIs，目前已知的對(duì)于胚胎的風(fēng)險(xiǎn)較低。如必須用藥時(shí)，盡管FDA將奧美拉唑分類為C，但其研究最多，有最多的數(shù)據(jù)支持，應(yīng)作為妊娠婦女選用PPIs的首選。