單克隆B淋巴細(xì)胞增多癥(MBL)是不同于慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)的一個(gè)全新的診斷范疇。隨著自動(dòng)化的血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀和流式細(xì)胞術(shù)(FCM)的廣泛應(yīng)用，MBL的檢出率大大增加，2005年國(guó)際ELL工作組(1WCLL)制定了MBL的診斷標(biāo)準(zhǔn)。大多數(shù)MBL與CLL有相似的免疫表型。MBL是B淋巴細(xì)胞增殖性疾病(B-LPD)的前體，但可能自發(fā)消失．或保持穩(wěn)定，或進(jìn)展為CLL或其他B—LPD。我們就MBL的研究進(jìn)展綜述如下。一、MBL的診斷標(biāo)準(zhǔn)外周血存在單克隆B淋巴細(xì)胞，B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<5．0×109／L，并且無(wú)淋巴結(jié)病、器官腫大、自身免疫或感染性疾病的情況定義為MBL。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①外周血B細(xì)胞的K與入之比>3：1或者<0．3：1；或者有>25％的B細(xì)胞缺乏或低水平表達(dá)表面免疫球蛋白(slg)；或者有特殊的免疫表型；②單克隆B細(xì)胞群穩(wěn)定3個(gè)月以上；③排除標(biāo)準(zhǔn)：淋巴結(jié)病和器官腫大、自身免疫和感染性相關(guān)的疾??；B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>5×109／L；其他B-LPD。二、MBL的分類根據(jù)細(xì)胞表面CD5分子存在與否把MBL大體分為三類：不表達(dá)CD5的稱為CD5-MBL，表達(dá)CD5的又被分為不典型CLL樣MBL(atypical-CLL-like 高水平表達(dá)CD20)和CLL樣MBL (CLL - 1ike MBL，低水平表達(dá)CD20)。其中CLL樣MBL是最常見的類型，少數(shù)表現(xiàn)為不典型CLLL樣MBL或CD5-MBL。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)了IgD-only亞群，其免疫表型特征為CD5(+)，CD23(一)，CD27(+),CD38(+)，CD69(一)，顯著表達(dá)入鏈，不表達(dá)IgM,也不表達(dá)К鏈，表現(xiàn)為寡克隆或多克隆而不是單克?。矣懈咚降捏w細(xì)胞突變。迄今為止，只在家族性CLL的直系親屬的小樣本中發(fā)現(xiàn)，可能和CLL的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，如細(xì)胞凋亡或免疫球蛋白(Ig)基因重排的缺陷。這些lgD-only克隆可以和MBL共存，代表了小部分的B細(xì)胞(5％)。研究發(fā)現(xiàn)所有的MBL(不論表型)均不表達(dá)CDl0、CCNDI(BCL1)或BCL-2三、MBL的發(fā)病率總體來(lái)說(shuō)，MBL患者主要以男性為主，隨著年齡的增加發(fā)病率也逐漸升高，而且在家族性CLL的直系親屬中發(fā)病率也升高。Rawstron等研究發(fā)現(xiàn)英國(guó)的一般人群中MBL發(fā)病率為2．7％。Ghia等發(fā)現(xiàn)在意大利65～74歲人MBL發(fā)病率是6％一8％；75—84歲為8％～10％。CLL有家族性和散發(fā)性之分，據(jù)報(bào)道大約8％的cLL患者可能存在家族性的成分。稱為家族性cLL，系指同一家族里至少有2名直系親屬為CLL或CLL和其他LPD患者。MBL在家族性cLL的直系親屬中發(fā)病率顯著增加，英國(guó)是13．5％，美國(guó)是16％。研究發(fā)現(xiàn)在家族性CLL中存在某種遺傳異常，發(fā)生CLL的年齡較小，形成CLL克隆的危險(xiǎn)性較大。另外，在野生型或散發(fā)型CLL的直系親屬中MBL的發(fā)病率尚不清楚，但是我們預(yù)測(cè)這個(gè)發(fā)病率將介于一般人群和家族性CLL之間。 MBL的不同類型發(fā)病率也不相同。Rawstron等發(fā)現(xiàn)在>18歲的成年人群中，CLL樣MBL的發(fā)病率為2．7％(<40歲為0．3％，>60歲為5．2％)，而在40歲以上的人中CD5-MBL的發(fā)病率只有1．0％。Dagklis等也發(fā)現(xiàn)MBL幾乎不發(fā)生于<40歲的人群中，但在≥40歲的人群中發(fā)病率逐漸增加，80歲以后達(dá)到高峰(>9％)，相比之下，MBL的其他類型在<40歲的人群中就有相對(duì)高的發(fā)病率，而且受年齡的影響也沒(méi)有CLL樣MBL那么明顯。在家族性CLL的直系親屬中CLL樣MBL發(fā)病率的升高預(yù)示了B—LPD發(fā)展的遺傳易感性。同時(shí)發(fā)現(xiàn)其患CLL樣MBL的相對(duì)危險(xiǎn)度是一般人群的4倍，而在年輕人中相對(duì)危險(xiǎn)度上升到17倍。1990早期的環(huán)境衛(wèi)生研究表明環(huán)境接觸是LPD的危險(xiǎn)因素。與對(duì)照人群相比，住在靠近危害廢棄物站的人群的MBL的發(fā)病率明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)時(shí)使用雙色FCM的方法檢測(cè)到的發(fā)病率僅為0．6％，在隨后的第一次隨訪中，用更敏感的FCM重新檢測(cè)其發(fā)病率就上升到了14％，這也表明隨著檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展。MBL的檢出率也大幅提高。Nieto等調(diào)查了608名年齡>40歲的健康受式者，采用敏感性更高的八色FCM，CLL樣B細(xì)胞的檢出率高達(dá)12％，而以前用四或五色的FCM其檢出率只有5％～7％。這也表明MBL的檢出率依賴于使用的FCM的敏感性。四、MBL和CLLMBL的發(fā)病率至少是CLL的10—100倍，所以大部分的MBL都不會(huì)進(jìn)展成為CLL。MBL是B-LPD的前體，但可能自發(fā)消失，或保持穩(wěn)定，或進(jìn)展為cLL或其他B-LPD。在家族性cLL中，MBI被認(rèn)為是遺傳易感性基因的替代標(biāo)志，F(xiàn)ung等回顧性研究發(fā)現(xiàn)MBL組無(wú)一例需要治療，而Ra0期和RaiI期以上的CLL組分別有2l％和52％的患者需要治療(P<0．01)，且MBL組無(wú)一例轉(zhuǎn)變?yōu)榍忠u性非霍奇金淋巴瘤(NHL)或幼稚淋巴細(xì)胞白血病(PLI．)，相應(yīng)的另外兩組有0．8％和10．9％患者發(fā)生了侵襲性的轉(zhuǎn)變(P<0．01)。MBL組2年無(wú)進(jìn)展生存(PDS)率為97．2％，Rai0期的CLL組為93．I％，RaiI期為68％(P<0．01)。因此。與CLL(包括Rai0期)相比，MBL多無(wú)癥狀、不需治療，很少發(fā)生侵襲性轉(zhuǎn)變，且具有更好的PFS。最近研究發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞克隆是CLL的早期標(biāo)志。在一項(xiàng)以77469名健康成人為對(duì)象的調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)45例診斷為CLL的患者，并且保存了診斷前大約6．4年的外周血樣本，用六色FcM和RT—PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)44例患者的B細(xì)胞有診斷前的單克隆證據(jù)，其中4l例為兩種方法都能檢出，提示幾乎所有的CLL病例(包括突變的和未突變的)均繼發(fā)于MBL，無(wú)論是無(wú)癥狀的Rai0期或I期，還是RaiⅡ或Ⅲ期，在診斷為cLL的3年前。都有診斷前克隆的證據(jù)CLL樣MBL和CLI的關(guān)系：cLL樣MBL與CLL免疫表型相似。一部分CLL樣MBL可進(jìn)展為CLL，類似MGUS與骨髓瘤的關(guān)系。CLL表型總是與單克隆sIg相關(guān)。在CLL中異常表達(dá)的蛋白如CD81，以及mRNA如淋巴樣的增強(qiáng)子結(jié)合因子l，在CLL樣MBL中有相似的表達(dá)。有研究比較了MBL細(xì)胞、CLL細(xì)胞、正常成熟B細(xì)胞、B祖細(xì)胞和其他B-LPD細(xì)胞的免疫表型，排除了診斷性標(biāo)志(CD5、CD20、CD23和CD79b)，用其他18種標(biāo)志(CD10、CD21、D22，CD24、CD25，CD27、CD31、CD37、CD39、CD40，CD69、CD81、CD82、CCR6、CCR7、CXCR4、CXCR5和LAIR-1)的蛋白表達(dá)譜分析發(fā)現(xiàn)CLL樣MBL和cLL的表型仍然相同，與正常和腫瘤的B細(xì)胞表型不同。MBL定義為外周血的克隆B淋巴細(xì)胞<5×109／L，但是血液中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(ALC)和B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(BALC)差異均很大，伴有淋巴細(xì)胞增多的CLL(cMBL)與低計(jì)數(shù)(Low—count)CLL樣MBL（指ALC正常且CLL樣B細(xì)胞4×109／L且BALC>7×109／L)和154例Rai0期的CLL患者資料，發(fā)現(xiàn)cMBL分子和臨床特征表現(xiàn)為較低的骨髓淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(P<0.001)，較少的骨髓彌漫性改變(P=0.034)，較低的β2微蛋白(β2-MG)水平(P=0.002)。cMBL的IgG、IgA、IgM的均值均高于CLL(P<0．05)，Ig水平的升高意味著體液免疫功能的增強(qiáng)和感染率的降低，這說(shuō)明cMBL患者比CLL患有更強(qiáng)的免疫功能。關(guān)于熒光原位雜交(FISH)檢測(cè)的染體異常，cMBL與cLL相似，均有del(13q14)或+12的異常，而del(11q22-q23)／del(17p13)(P=0.004)和TP53的發(fā)生率都降低。單獨(dú)del(13q14)提示預(yù)后良好，而del(11q22-q23)或del(17p13)則提示預(yù)后不良。所以MBL很少具有預(yù)后差的染色體異常。同時(shí)，cMBL和cLL具有相似的免疫遺傳特征：①免疫球蛋白重鏈可變區(qū)(IgHV)突變發(fā)生率相似；②lgHV基因使用率相似；③HCDR3序列相似；④CD38、ZAP-70、CD9d的表達(dá)亦相似。在開始的6年里，每年約有10％的cMBL患者進(jìn)展為CLL／SLL，之后為3％，中間無(wú)平臺(tái)期。所有的cMBL都有可能進(jìn)展為CLL。在cMBL的診斷指標(biāo)中，能預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素包括CLL樣細(xì)胞計(jì)數(shù)，其有兩個(gè)臨界點(diǎn)(1.2×109／L和3.7109／L)能進(jìn)行危險(xiǎn)度分層。CLL樣細(xì)胞<1.2×109／L的cMBL劃為低危。>3．7×109／L劃為高危，而處于兩者之間的為中危。診斷時(shí)其他指標(biāo)包括年齡、IgHV突變、CD38+細(xì)胞≥30％、ZAP-70+細(xì)胞>20％、CD49d+細(xì)胞≥30％. β2微蛋白與cMBL進(jìn)展無(wú)關(guān)。cMBL的淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間較cLL長(zhǎng)(P=O．034)，且有更高的無(wú)治療生存(TFs)率。在cNBL的診斷指標(biāo)中，IgHV突變(P=0．004)、CD38表達(dá)(P<0.001)、CD49d表達(dá)(P=0.006)、FISH結(jié)果(P<0.001)等均能預(yù)測(cè)TFS。另外，在排除了IgHV突變、ZAP-70、FISH結(jié)果影響后，BALC仍然是TFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。而其他指標(biāo)包括年齡、CLL樣細(xì)胞計(jì)數(shù)、ALC、β2微蛋白等均能預(yù)測(cè)TFS。總體來(lái)說(shuō)。根據(jù)生物學(xué)特征，cMBL的結(jié)局分為①預(yù)后良好，在長(zhǎng)期隨訪中需要治療的危險(xiǎn)性非常?。虎陬A(yù)后不良，在長(zhǎng)期隨訪中平均TFS時(shí)間為5～7年，60％一80％可能需要治療。Dagklis等從～般健康人群中選擇了51例低計(jì)數(shù)CLL樣MBL(均ALC<4×109／L，且BALC<0.45x109／L)，IgHVD-J重排結(jié)果顯示70．5％發(fā)生了突變(cMBL中90％，CLL中僅50％)，其中最主要的是lgHV3家族基因重排(62．7％)接下來(lái)是IgHV4家族基因，頻率最高的是lgHV4-59／61基因．這種偏倚表明可能長(zhǎng)時(shí)間存在潛在的或慢性抗原成分刺激的B淋巴細(xì)胞。低計(jì)數(shù)cLL樣MBL的IgHV基因的使用(IgHVl-69基因的缺少和低頻率的IgHv459／61基因的過(guò)度表達(dá))和cMBL、CLL(IgHVI-6基因優(yōu)先使用，lgHV4-59／61基因的低度表達(dá))有顯著的不同。同時(shí)，HCDR3序列的分析顯示低計(jì)數(shù)的MBL中<5％有相同的HCDR3，而CLL中則>25％這些數(shù)據(jù)表明MBL不一定是白血病的前期，尤其是在BALC比較低的情況下，可能只是代表了免疫衰老的某些方面和(或)持續(xù)免疫刺激的結(jié)果。3．CD5-MBL和CLL的關(guān)系：不同于CLL樣MBL，CD5-MBL可能與CLL無(wú)相關(guān)性，CD5表達(dá)的缺乏表明細(xì)胞起源與CLL或CLL樣MBL均不同。而CD5-、CD103-、CDl0-則與套細(xì)胞淋巴瘤、毛細(xì)胞白血病和濾泡淋巴瘤相鑒別。CD5-MBL的染色體異常有7q31-34缺失和t(2；7)(pl1；q22)。雖然7q缺失和t(2；7)至今只在脾邊緣區(qū)淋巴瘤中被發(fā)現(xiàn)．但是這兩種CD5-MBL均不符合這類B-LPD的診斷。因此盡管有和特殊LPD相關(guān)的染色體改變，CD5-MBL臨床上仍然表現(xiàn)為惰性，這暗示了CD5+MBL可能代表隱匿的克隆擴(kuò)增和明顯的惡性腫瘤之間的中間情況。五、展望雖然MBL研究在很多方面都取得較大進(jìn)展，但還有許多的問(wèn)題尚未解決，如MBL的病因?qū)W、臨床預(yù)后和進(jìn)展的機(jī)制等，尤其是疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，目前沒(méi)有很好的指標(biāo)能完全預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展，研究發(fā)現(xiàn)和簡(jiǎn)單B細(xì)胞計(jì)數(shù)相比，白血病克隆的分子特征(如CD38)能更好地預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，家族性的MBL在隨訪的5年時(shí)間內(nèi)均保持穩(wěn)定，而在淋巴細(xì)胞增多的MBL患者中，每年有1．1％會(huì)發(fā)展成為需要治療的CLL，是否存在像IgHV突變這樣具有預(yù)測(cè)價(jià)值的生物學(xué)標(biāo)志，仍需進(jìn)一步的研究和探索。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院西區(qū)血液與腫瘤科 胡影(100043 北京市石景山區(qū)京原路5號(hào))1、 疾病簡(jiǎn)介血中出現(xiàn)異常增多的lgM即巨球蛋白血癥。本癥有原發(fā)和繼發(fā)之分，原因不明的單克隆lgM增多稱之為原發(fā)性巨球蛋白血癥（Waldenstrom 巨球蛋白血癥），繼發(fā)于其它疾病的單克隆或多克隆lgM增多稱之為繼發(fā)性巨球蛋白血癥。Waldenstrom 巨球蛋白血癥的臨床表現(xiàn)特征是老年發(fā)病、貧血、出血傾向及高黏滯綜合征。診斷依據(jù)血中出現(xiàn)大量單克隆lgM和骨髓中有淋巴樣漿細(xì)胞浸潤(rùn)。本病呈慢性過(guò)程，無(wú)臨床癥狀時(shí)不宜化療，對(duì)進(jìn)展性疾病采用化療。2、 疾病分類引起巨球蛋白血癥的疾病可分為三類：①良性單克隆巨球蛋白血癥及冷凝集素綜合征。②漿細(xì)胞病即Waldenstrom 巨球蛋白血癥、lgM型多發(fā)性骨髓瘤以及髓外漿細(xì)胞瘤。③B淋巴細(xì)胞腫瘤即慢性淋巴細(xì)胞白血病，淋巴瘤。3、定義 WM是一種源于能分化為成熟漿細(xì)胞的B淋巴細(xì)胞的惡性增生性疾病，有其獨(dú)特的臨床病理特點(diǎn)，主要表現(xiàn)為骨髓中有漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，并合成單克隆lgM。與歐美淋巴瘤及世界衛(wèi)生組織分類系統(tǒng)修訂后所定義的淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤同屬一種疾病。4、發(fā)病原因 WM約占所有血液系統(tǒng)腫瘤的2%，為少見病。高加索人發(fā)病率較高，而非洲后裔只占所有WM病人的5%。有大量關(guān)于家族性疾病的報(bào)道，包括WM及其他B淋巴細(xì)胞增生性疾病的多代系群發(fā)現(xiàn)象，由此可見遺傳因素很重要。研究觀察181個(gè)WM病人，其一級(jí)家屬中約20%患WM或其他B細(xì)胞性疾病，而健康親屬中也易患其他免疫性疾病，有低丙種球蛋白血癥，高丙種球蛋白血癥（尤其是多克隆lgM），產(chǎn)生自身抗體（尤其是針對(duì)甲狀腺的），活性B細(xì)胞增多。是否與環(huán)境因素有關(guān)還不肯定。感染，自身免疫病或特殊職業(yè)性暴露所引起的慢性抗原刺激與WM沒(méi)有明確的聯(lián)系。與病毒感染是否有關(guān)還有待確定。而關(guān)于HCV，HHV-8與WM之間相互關(guān)聯(lián)的證據(jù)也仍有爭(zhēng)論。5、發(fā)病機(jī)制遺傳學(xué)的多項(xiàng)研究雖病例數(shù)有限，但也證明了WM病人多存在染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常。常見的數(shù)目異常的有17、18、19、20、21、22、X及Y染色體缺失，另外3、4、12號(hào)染色體數(shù)目的增加也有報(bào)導(dǎo)。40-90%WM病人存在6q21-22缺失，尤其有家族史的病人出現(xiàn)率相對(duì)更高。該區(qū)域可能包含了幾種抑癌基因，其中BLIMP-1是涉及淋巴漿細(xì)胞分化的一種主要的調(diào)節(jié)基因。然而WM并不存在lgH開關(guān)基因的重組，該發(fā)現(xiàn)可用于鑒別WM和以lgH開關(guān)重組為主要特征的lgM骨髓瘤。WM骨髓克隆性B細(xì)胞是一種從表面含有大量免疫球蛋白灶沉積的小淋巴細(xì)胞到淋巴漿細(xì)胞，再到胞漿內(nèi)含有免疫球蛋白的成熟漿細(xì)胞的克隆內(nèi)部分化而來(lái)。有時(shí)外周血B淋巴細(xì)胞中可檢測(cè)到克隆性B細(xì)胞，其數(shù)量在耐藥或疾病進(jìn)展的病人中升高，這些克隆性血細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)有自動(dòng)分化為漿細(xì)胞的特殊能力。6、臨床表現(xiàn)多見于男性，平均年齡63歲。常見癥狀有乏力，虛弱，體重減輕，發(fā)作性出血及高粘滯綜合癥。體格檢查可發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，肝脾腫大，紫癜及粘膜出血，周圍感覺神經(jīng)病變，雷諾現(xiàn)象。貧血是最常見的臨床表現(xiàn)，80%患者在診斷時(shí)已有貧血。引起貧血的原因是多方面的，包括造血功能抑制、紅細(xì)胞破壞加速、失血等。出血多表現(xiàn)為鼻、口腔黏膜出血、皮膚紫癜、晚期可發(fā)生內(nèi)臟或腦出血。出血是由于單克隆lgM與多種凝血因子形成復(fù)合體或覆蓋血小板表面，影響凝血因子和血小板的功能。高黏滯綜合癥是當(dāng)血清粘滯度高于4倍正常水平時(shí)才出現(xiàn)。常見癥狀有頭痛，視力損害，精神狀態(tài)異常如意識(shí)模糊或癡呆，意識(shí)改變可發(fā)展至昏迷，共濟(jì)失調(diào)或眼震。充血性心力衰竭。眼底鏡檢查視網(wǎng)膜靜脈臘腸樣改變，視網(wǎng)膜出血和視乳頭水腫。神經(jīng)系統(tǒng)改變可有周圍神經(jīng)病，又可有局限性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。以周圍神經(jīng)病最為常見，四肢感覺和運(yùn)動(dòng)障礙呈對(duì)稱性，感覺障礙常重于運(yùn)動(dòng)障礙，下肢癥狀常首先出現(xiàn)，且常重于上肢。本病的腎功能不全發(fā)生率顯著低于多發(fā)性骨髓瘤，本-周蛋白尿也較少見。淀粉樣變性見于部分患者。實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)血清lgM升高（常>30mg/ml)，75%病例單克隆lgM有κ輕鏈，血清中其他免疫球蛋白正常或減少，大多數(shù)患者血清粘滯度升高，但僅20%有高粘滯綜合癥，80%患者確診時(shí)有正常細(xì)胞正常色素性貧血，大多數(shù)患者確診時(shí)白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)無(wú)明顯減少。腫瘤性B細(xì)胞為單克隆性且表達(dá)B細(xì)胞表面抗原（如CD19, CD20,CD24），腫瘤性B細(xì)胞也常表達(dá)CD5,CD10(CALLA),CD11b,CD9。骨髓活檢常見：淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞浸潤(rùn)。凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)，凝血酶原時(shí)間及活化的部分凝血活酶時(shí)間可延長(zhǎng)。雖然本周蛋白尿常見，但僅有3%的病人超過(guò)1g/24h,意義不大。約60%WM的病人b2-微球蛋白升高（3mg/l）。7、鑒別診斷主要是與lgM多發(fā)性骨髓瘤鑒別，WM主要是淋巴細(xì)胞或漿樣淋巴細(xì)胞，而lgM多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞，可見到骨髓瘤細(xì)胞（原始漿細(xì)胞、幼稚漿細(xì)胞、異型漿細(xì)胞）。MM主要表達(dá)漿細(xì)胞的標(biāo)志CD38+ CD138+,而lgM MM主要表達(dá)CD19+ CD20+ CD22+。多發(fā)性溶骨性病變常見于MM,而WM一般無(wú)溶骨性病變。高鈣血癥、腎功能不全多見于MM而少見于WM,隨著細(xì)胞生物學(xué)及分子生物學(xué)的進(jìn)展，通過(guò)G帶及FISH檢測(cè)分析MM常有t（4,14)，（11,14）(14,16)，13q-等染色體異常，而WM很少有染色體異常。8、治療WM第二次國(guó)際專題研討會(huì)把烷化劑（如苯丁酸氮芥），核苷類似物及單克隆抗體美羅華作為WM初治的理想選擇。特別強(qiáng)調(diào)在選擇一線治療時(shí)要根據(jù)是否存在血細(xì)胞減少、是否需要盡快地控制疾病，年齡及是否要自體移植個(gè)體化選擇藥物，若需自體移植，就要慎用烷化劑或核苷類似物。1） 烷化劑為主治療：服苯丁酸氮芥（連續(xù)給藥方案是每天服用瘤可寧0.1mg/kg，間斷給藥方案是0.3mg/kg,聯(lián)用7天，6周一次）。通常根據(jù)血小板、白細(xì)胞數(shù)量調(diào)整劑量。主要的劑量限制毒性為骨髓抑制。多種烷化劑治療較單一藥物治療無(wú)優(yōu)越性。2） 核苷類似物：每28天給予克拉屈濱（0.1mg/kg×7d）或氟達(dá)拉賓（25mg/m2×5d）可作為姑息治療或使用烷化劑治療病情進(jìn)展后的補(bǔ)救治療。核苷類似物治療反應(yīng)率較烷化劑高。主要毒性為骨髓抑制，感染風(fēng)險(xiǎn)增高。3） 單克隆抗體：多項(xiàng)回顧性和前瞻性研究均顯示，用標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量美羅華（即375mg/m2注射，每周一次，共4周）治療初治及經(jīng)治的病人，約27%-35%的患者取得主要緩解。此外，對(duì)那些療效甚微的病人，使用美羅華治療后血紅蛋白，血小板升高及腫大的淋巴結(jié)和脾縮小。主要的副反應(yīng)為發(fā)熱，寒戰(zhàn)，頭痛，很少出現(xiàn)骨髓抑制，因此對(duì)那些適合干細(xì)胞移植及大劑量化療 ，美羅華就成為了理想之物。美羅華起效時(shí)間慢，平均超過(guò)3周。美羅華是一種有效的又無(wú)骨髓抑制的藥物，因此可與化療聯(lián)合。復(fù)發(fā)難治患者可重新使用一線藥物，也可以使用新的靶向治療藥物沙利度胺，來(lái)那度胺，硼替佐米。9、預(yù)后WM是一種惰性進(jìn)展較慢的疾病，其預(yù)后差別較大。盡管有報(bào)導(dǎo)生存期9年甚至10年的達(dá)55%，但大宗研究報(bào)導(dǎo)中位生存期僅為5-7年。Merlini等研究了215例病人，最新結(jié)果顯示血清b2-MG、血紅蛋白、白蛋白和年齡等因素對(duì)WM病人的預(yù)后起決定作用。最常見的死因是進(jìn)行性的淋巴增殖（約占50%）、感染及心衰，少數(shù)病人死于腦血管意外，腎衰或消化道出血。參考文獻(xiàn)1、 張之南. 2003.血液病學(xué).北京: 人民衛(wèi)生出版社,1360-13632、 Ernest Beutler. 2001. Williams Hematology.McGraw-Hill,1317-13223、Schop RF, Kuehl WM, Van Wier SA. Waldenstrmmacroglobulinemia neoplastic cells lack immunoglobulinheavy chain locus translocations but have frequent 6qdeletions. Blood. 2002;100:2996–3001.4、Avet-Loiseau H, Garand R, Lode L.14q32 translocations discriminate IgM multiple myelomafrom Waldenstrom’s macroglobulinemia. Semin Oncol.2003;30:153-155. 5、Morie A, Gertz, Giampaolo Merlini. Treon. Amyloidosis and Waldenstrm’s Macroglobulinemia. Hematology.2004:257-282

血液病是一組比較難治的疾病，血液病的治療大多是長(zhǎng)期的反復(fù)的過(guò)程，一旦患有血液病，不但給自己還會(huì)給親人、朋友帶來(lái)一定的壓力。親朋好友的幫助、照顧和鼓勵(lì)是患者與疾病斗爭(zhēng)的力量源泉，但是這種幫助與照顧必須適度，否則很可能帶來(lái)相反的結(jié)果，對(duì)患者有害無(wú)益。 那么，過(guò)度的照顧與不適當(dāng)?shù)膸椭憩F(xiàn)在哪些方面呢？ 第一，在陪護(hù)或探視患者時(shí)表現(xiàn)出過(guò)度的憐憫和同情，甚至在患者面前掉眼淚，與患者交談時(shí)小心翼翼，目光不敢對(duì)視，顧左右而言他。這些都會(huì)使患者感到悲傷、壓抑，由此產(chǎn)生悲觀失望的消極情緒，部分患者還可能因此拒絕治療。 第二，過(guò)于無(wú)微不至，甚至連擠牙膏、擰毛巾這樣的小事都包辦。這樣極易使患者認(rèn)為自己是廢人，給家庭和社會(huì)帶來(lái)了麻煩和負(fù)擔(dān)，從而喪失活下去的信心；此外，過(guò)度的照顧使患者失去活動(dòng)和鍛煉的機(jī)會(huì)，不利于體力和免疫力的恢復(fù)。 第三，探視過(guò)于頻繁。每當(dāng)有患者查處患有血液病，我們就會(huì)看到來(lái)探視的親戚、朋友、同事、同學(xué)絡(luò)繹不絕，這不但影響了患者的休息，也會(huì)給患者造成很大的心理壓力，同時(shí)也會(huì)影響正常的醫(yī)療秩序。 第四，生活上過(guò)分限制或過(guò)度放縱。不少家屬毫無(wú)依據(jù)地對(duì)患者的飲食和日常生活作出過(guò)于嚴(yán)格的限制，這樣的結(jié)果是嚴(yán)重影響患者的食欲，也會(huì)讓患者產(chǎn)生日益強(qiáng)烈的孤獨(dú)感和被遺棄感；有的家屬則走向另一個(gè)極端，滿足他們的一切要求，如抽煙喝酒，通宵達(dá)旦的上網(wǎng)或打牌，這樣做極其不利于病情的恢復(fù)。 事實(shí)上，如果血液病患者病情不是特別嚴(yán)重，不是在放化療等特殊治療階段，一般不必過(guò)度限制他們的飲食和日?；顒?dòng)，可以鼓勵(lì)他們進(jìn)行適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉（如氣功、太極拳、廣播體操等），在病情的緩解期，也可以參加適當(dāng)?shù)纳鐣?huì)活動(dòng)，有助于病情的康復(fù)。延伸閱讀：

白血病、淋巴瘤、骨髓瘤患者在化療過(guò)程中經(jīng)常合并肝臟損害，其它血液病合并藥物性肝損害、病毒性肝炎、肝硬化也不少見，這些患者的保肝藥物如何應(yīng)用？連云港市第二人民醫(yī)院血液科結(jié)合自身工作經(jīng)驗(yàn)在此作詳細(xì)介紹。 治療肝病的藥物有很多，按其藥理作用可分為抗肝炎病毒藥、免疫調(diào)節(jié)藥、促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)藥等。肝病輔助藥物能改善肝功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，對(duì)增強(qiáng)肝臟的解毒能力起輔助作用，但用藥又會(huì)加重肝臟負(fù)擔(dān)，故須謹(jǐn)慎用藥。 （抗肝炎病毒藥另行介紹）。（1）水飛薊素類水飛薊素對(duì)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)及細(xì)胞代謝有穩(wěn)定作用，能對(duì)抗肝細(xì)胞的壞死，減輕脂肪變性，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，抑制丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的升高?？捎糜谥委煾餍筒《拘愿窝?、藥物性肝炎、酒精性肝炎。目前臨床常用的有水林佳、西利賓胺、利肝隆、益肝靈等。具有降酶幅度大，安全可靠、毒性低及不良反應(yīng)小等特點(diǎn)。（2）五味子制劑可改善肝細(xì)胞膜的功能，降低其通透性，使?jié)B透到血液中的酶減少?？商岣吒闻K的解毒功能，并能促進(jìn)肝臟蛋白質(zhì)的生物合成，刺激糖元生成。在此基礎(chǔ)上人工合成的聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇的功效明顯增加。但停藥后的反跳率可高達(dá)60%左右，反跳現(xiàn)象多在停藥后半月至3個(gè)月出現(xiàn)。本品通常不單用，往往同其他護(hù)肝藥組成復(fù)方制劑。大多數(shù)中成藥制劑均含有五味子制劑。（3）丹參中醫(yī)認(rèn)為，丹參有活血化瘀、涼血消癰、除煩安神的功效?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，丹參有改善微循環(huán)障礙，改變血液流變，抗凝血，抗炎，耐缺氧，提高免疫功能，抗腫瘤活性等功能；同時(shí)大量的實(shí)驗(yàn)與臨床研究表明，丹參對(duì)肝病確有療效，具有良好的護(hù)肝降酶，軟縮肝脾，改善血清蛋白含量，提高免疫功能，促進(jìn)纖維吸收，對(duì)慢性轉(zhuǎn)化為肝硬化起延緩與阻斷作用。（4）多烯磷脂酰膽堿（易善復(fù)）多烯磷脂酰膽堿為多不飽和脂肪酸和膽堿載體，可作為生物細(xì)胞膜形成和再生的構(gòu)成成分，可增加生物膜流動(dòng)性，調(diào)節(jié)膜結(jié)合酶系統(tǒng)的活性，對(duì)肝臟脂蛋白代謝和血液流變學(xué)有一定的影響。適應(yīng)癥包括各種急慢性肝炎、肝硬化、中毒性肝病和各種原因引起的肝臟脂肪變性，膽汁瘀積。（5）甘草酸制劑甘草酸是從甘草根中提取的有效成分之一。其結(jié)構(gòu)與可的松或醛固酮的類醇環(huán)極為相似。甘利欣、美能是甘草酸制劑中最重要的代表，能利膽、解毒、抑制體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和過(guò)氧化脂質(zhì)的形成，具有降黃疸和氨基轉(zhuǎn)移的作用?？煽诜蜢o脈注射。主要用于各型急慢性肝炎、藥物性肝炎、早期肝硬化等的治療。（6）苦參堿苦參堿是豆科槐屬植物苦豆子的種子中攝取的生物總堿，其性寒味苦，具有清熱利濕、退黃解毒和利尿作用。能緩解肝臟炎癥，降酶迅速，并且還有一定的抗病毒作用。（7）還原型谷光甘肽還原型谷光甘肽在哺乳動(dòng)物的肝臟中含量豐富，其結(jié)構(gòu)性集團(tuán)-SH鍵，可參與體內(nèi)多種重要生化反應(yīng)。還原型谷光甘肽能穩(wěn)定血紅蛋白和膜蛋白的巰基，使其免受氧化，可對(duì)抗氧化劑及自由基對(duì)巰基（SH）的破壞作用，同時(shí)可參與體內(nèi)糖代謝及三羧酸循環(huán)過(guò)程，使機(jī)體獲得能量。保護(hù)肝細(xì)胞膜，促進(jìn)肝臟酶的活性，促進(jìn)肝臟的解毒作用?？蓮V泛用于臨床各種肝功能異常疾病的治療。（8）苯巴比妥苯巴比妥是一種長(zhǎng)效鎮(zhèn)靜催眠劑，因有肝酶誘導(dǎo)作用，在肝病時(shí)可用于退黃，臨床主要用于淤膽型肝炎。由于苯巴比妥對(duì)肝臟有輕微的損害，所以對(duì)肝功能損害較重的肝炎者一定要慎用。（9）熊去氧膽酸可干擾膽酸在小腸的吸收，從而降低血液中的膽鹽濃度，有利膽作用。適用于慢性肝炎、淤膽性肝炎、肝硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化及原發(fā)性膽管炎。用于臨床的產(chǎn)品主要有優(yōu)思氟（進(jìn)口）、熊去氧膽酸片、熊膽膠囊等。（10）膽維他（茴三硫）膽維他可有促進(jìn)膽汁、膽酸及膽色素的分泌，活化肝細(xì)胞，增強(qiáng)肝臟解毒的功能。主要用于膽囊炎、膽石癥、急慢性肝炎。 長(zhǎng)期服用可引起甲亢。膽道阻塞患者禁用。如出現(xiàn)蕁麻疹樣紅斑，應(yīng)立即停藥。

血液病患者及家屬積極有效的調(diào)整自己患病后的心態(tài)對(duì)于戰(zhàn)勝疾病至關(guān)重要！有的人得了血液?。ò籽　⒘馨土?、骨髓瘤)后，不但患者本人甚至家屬的心態(tài)變的沮喪，整天沉浸在恐懼中，給自己造成極大的心理壓力;而有的人卻能克服恐懼，面對(duì)現(xiàn)實(shí)，積極的接受正規(guī)治療，與血液病抗?fàn)?。資料顯示良好的心態(tài)對(duì)血液病患者提高生存率起著關(guān)鍵性的作用。血液病患者如何調(diào)整心態(tài)哪? 得了血液系統(tǒng)惡性疾病不要認(rèn)為等同死亡，這種想法會(huì)加重患者的心理壓力，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)達(dá)，尤其是血液學(xué)（淋巴瘤、骨髓瘤、白血病等）研究進(jìn)展很快，相當(dāng)部分的患者經(jīng)過(guò)正規(guī)治療可以獲得非常好的療效、長(zhǎng)期的生存甚至治愈。癌癥患者患病后最為重要的是盡快到正規(guī)大型醫(yī)院就診，積極配合醫(yī)生治療，同時(shí)可適當(dāng)?shù)恼{(diào)整自己的心態(tài)。 1.要有活下去的信念，只有樹立了這種信念，才能保持樂(lè)觀情緒，發(fā)揮主觀能動(dòng)性，提高機(jī)體抗病能力。 2.要學(xué)會(huì)松弛心態(tài)，緩解緊張的情緒。 3.可以適當(dāng)?shù)男梗獬龎阂值男膽B(tài)。有話、有氣不要憋在肚子里，在適當(dāng)?shù)那闆r下，可一吐為快，甚至大哭一場(chǎng)。 4.建議尋求心理醫(yī)生的幫助，不要認(rèn)為看心理醫(yī)生是丟人的事情，在國(guó)外這是常規(guī)。 5.家屬也應(yīng)協(xié)助患者做力所能及的工作，這樣可分散和轉(zhuǎn)移注意力。并能讓患者感到自己存在的價(jià)值。 多方面資料表明血液病患者心態(tài)的調(diào)整對(duì)于以后的治療有很大幫助。良好的心態(tài)能延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，甚至能戰(zhàn)勝惡性血液??；反之恐懼悲觀的心態(tài)加劇患者的病情，甚至降低其生存率。

患者：病情描述（發(fā)病時(shí)間、主要癥狀、就診醫(yī)院等）： 從10幾歲到50多歲，一直皮膚癢，劃痕，眼耳癢，過(guò)敏性鼻炎很嚴(yán)重，42上得了氣管炎，后哮喘發(fā)作，治療哮喘近十年，現(xiàn)不咳不喘，但肺功能不好，經(jīng)常胸悶憋氣缺氧，什么時(shí)候查嗜酸性粒細(xì)胞總是高幾倍。 長(zhǎng)期吃撲爾敏，噴舒利迭，效果較好 是不是我的血液有問(wèn)題？嗜酸性粒細(xì)泡多導(dǎo)致這些癥狀嗎？有治嗎？廣東省人民醫(yī)院血液科杜欣：從您的描述來(lái)看，嗜酸性粒細(xì)胞增多是反應(yīng)性的可能性較大，治療原發(fā)?。ㄏ┳顬橹匾Ｑ合到y(tǒng)疾病亦可引起嗜酸性粒細(xì)胞增多的，需做相應(yīng)的檢查明確，您可來(lái)我院門診就診。

患者：2009年4月6日在唐山煤醫(yī)附屬醫(yī)院治療后減輕想得到進(jìn)一步的治療含鐵量嚴(yán)重超標(biāo)，達(dá)到1500，醫(yī)生說(shuō)和遺傳有關(guān)，我們?cè)撛趺匆悲? 患者：想知道，得這種病該如何治療 北京301醫(yī)院血液病科靖彧：首先應(yīng)該明確血清鐵蛋白增高的原因，尤其應(yīng)當(dāng)除外惡性腫瘤的情況，如果確實(shí)提示鐵負(fù)荷增多，才宜使用驅(qū)鐵治療

根據(jù)嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量，將其增高的程度分為三度: §輕度： 0.5-1.5 *109/L;§中度： 1.5-5.0 *109/L; § 重度：大于5.0 *109/L;

說(shuō)起血液病，大家最常見的可能就是貧血。貧血有很多原因，但我們最多見的是缺鐵性貧血。通常確診后采用藥物補(bǔ)鐵的方式治療。如果沒(méi)有好轉(zhuǎn)，說(shuō)明可能是其他方面導(dǎo)致貧血，如：巨幼細(xì)胞貧血，再生障礙性貧血等等有好多種。也可能是機(jī)體吸收鐵有問(wèn)題。這些都有可能。為排除可能性，做骨髓穿刺是很必要的。通過(guò)骨穿可以看到骨髓中各種成分以及細(xì)胞的形態(tài)變化及組成變化。從而診斷具體的病因。 骨髓穿刺適用于：1.各種血液病的診斷、鑒別診斷及治療隨訪。2.不明原因的紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板數(shù)量增多或減少及形態(tài)學(xué)異常。3.不明原因發(fā)熱的診斷與鑒別診斷，可作骨髓培養(yǎng)，骨髓涂片找寄生蟲等。骨穿不是為了證明白血病。 骨穿是血液科的最基本診斷手法。也很必要。骨穿”就是為了診斷的需要，用穿刺針穿入骨髓腔，抽取少量骨髓以便做化驗(yàn)用。有些病人誤以為骨髓穿刺檢查抽取骨髓液會(huì)損害人體的精髓、傷及元?dú)?，不愿進(jìn)行檢查，實(shí)際上骨髓檢查所需的骨髓液是極少量的，一般為0.1ml左右，而人體正常的骨髓液總量約為2600ml，可見骨髓穿刺檢查時(shí)所抽取的骨髓液與人體總量相比是微不足道的，何況身體內(nèi)每天還不斷地有大量的細(xì)胞再生。另外患者往往認(rèn)為骨髓穿刺檢查很痛苦、有恐懼感，其實(shí)這也是不必要的。 “骨穿”沒(méi)有任何危險(xiǎn)，也不會(huì)留下任何后遺癥。有些疾病，尤其是一些血液病，不做此項(xiàng)檢查就難以確診。如果病情需要，應(yīng)該毫不猶豫地去做，即使骨髓沒(méi)有任何病變，也是一大收獲，因?yàn)榕懦搜杭膊〔粌H可以免除精神負(fù)擔(dān)，同時(shí)還可以免除患者與家人接受不必要治療所受的痛苦與可能發(fā)生的副作用。

診治血液病通常需要做“骨髓穿刺檢查”。每當(dāng)醫(yī)生建議患者做“骨髓穿刺檢查”時(shí)，大多數(shù)患者，包括家屬都會(huì)感到迷茫和恐懼：“骨穿”是否會(huì)給自己帶來(lái)傷害？是否會(huì)留下嚴(yán)重的后遺癥？有的人甚至?xí)?lián)想到骨穿會(huì)不會(huì)引起半身不遂？更多的是害怕“穿透骨頭的檢查”會(huì)不會(huì)非常的痛苦？……種種疑慮和恐懼，使患者或家屬往往采取拒絕、躲避的態(tài)度，耽誤了某些疾病的診治，其根源在于大家缺乏對(duì)“骨穿”檢查的了解和對(duì)其重要性的認(rèn)識(shí)?！肮撬璐┐虣z查”是診斷血液病的常用而且可靠的手段。通過(guò)“骨穿”抽取骨髓液進(jìn)行骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、組織化學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)及超微結(jié)構(gòu)檢查、骨髓干細(xì)胞培養(yǎng)，細(xì)菌培養(yǎng)及寄生蟲檢查，對(duì)血液系統(tǒng)疾病的診斷及治療有著十分重要的作用，可以對(duì)各類貧血、各種血液病、骨髓增生異常綜合征、骨髓瘤等具有決定性的診斷價(jià)值。有助于長(zhǎng)期不明原因的發(fā)熱性疾病，淋巴結(jié)腫大，多病因的檢查，也用于各種血液病，再生障礙性貧血等的療效及預(yù)后的判斷。同其他一些創(chuàng)傷性檢查相比較，骨髓穿刺術(shù)是相當(dāng)安全的。有些人往往將其混同于有一定風(fēng)險(xiǎn)性的“腰椎穿刺術(shù)”，這是兩種截然不同的檢查術(shù)，其穿刺的部位及其適應(yīng)癥有著極大的差異。“腰椎穿刺術(shù)”是要將探針準(zhǔn)確無(wú)誤地插入脊髓腔內(nèi)，測(cè)定腦壓及取得腦脊液標(biāo)本做相應(yīng)的化驗(yàn)檢查，對(duì)術(shù)者的要求很高。而“骨穿術(shù)”是將穿刺針插入人體表面數(shù)處突起的骨結(jié)節(jié)內(nèi)，抽取少量的骨髓液做涂片等檢查，基本不會(huì)傷及內(nèi)臟及引起后遺癥。穿刺的主要部位在人體骨盆的髂前上棘和髂后上棘，左右兩側(cè)均可。大多數(shù)人均可被輕易的觸摸到。少數(shù)特殊的病例可能需要取胸骨部位的骨穿術(shù)。檢查穿刺過(guò)程并不復(fù)雜，每一位醫(yī)生接受專門的培訓(xùn)，均能夠成功地完成骨穿操作過(guò)程?！肮谴┬g(shù)”大多在專門的骨髓穿刺室內(nèi)完成，少數(shù)特殊患者也可在病床邊進(jìn)行。其過(guò)程均采取嚴(yán)格的無(wú)菌操作規(guī)范，并用利多卡因作局部的麻醉，穿刺過(guò)程中大多無(wú)明顯痛苦，主要有酸脹感，抽吸時(shí)有一過(guò)性的刺痛。一位熟練掌握“骨穿術(shù)”的醫(yī)師，在3～5分鐘內(nèi)就可完成操作。穿刺的針眼處，類似于肌肉注射的針眼，包敷后稍加按壓，數(shù)分鐘就可自由活動(dòng)。就我們血液科多年來(lái)所做的骨穿來(lái)看，尚未有明顯的不適反應(yīng)的患者。偶然會(huì)因一些特殊的原因（如血稀），需要重復(fù)數(shù)次穿刺，才能提供可靠的診斷價(jià)值?！肮谴睓z查，簡(jiǎn)單易行，也絕不可能像一般人想象的那樣會(huì)給患者帶來(lái)嚴(yán)重的傷害，且是一項(xiàng)對(duì)血液病的診治有著重要作用的檢查手段，患者是否需要進(jìn)行“骨穿檢查”，應(yīng)當(dāng)多聽?？漆t(yī)師的意見，這樣不僅有助于您的疾病的診斷治療，而且也可以讓您在診治疾病過(guò)程中少走彎路，在一定程度上也可減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，及早地明確診斷，判斷療效，使疾病得到有效及時(shí)的治療。