???01BET靶點機制?含溴結(jié)構(gòu)域和額外終端域家族蛋白（BET）屬于bromodomain蛋白家族（溴區(qū)結(jié)構(gòu)域，BRDs）中的第二類，在多種腫瘤中BET蛋白表達上調(diào)，其與細(xì)胞生長、增殖分化、凋亡壞死等多種生物學(xué)過程相關(guān)，進而參與調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程。BRDs是一類進化上高度保守的蛋白質(zhì)功能結(jié)構(gòu)域，能夠識別并結(jié)合組蛋白尾部的乙?；嚢彼釟埢?，招募染色質(zhì)調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白、轉(zhuǎn)錄因子、染色質(zhì)重塑因子等，從而在調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)重塑中發(fā)揮重要作用，是重要的表觀遺傳"閱讀器"。BRDs包含8個亞家族，BET是其中研究最多的。人體BET家族由BRD2、BRD3、BRD4、BRDT組成。BET蛋白含有2個在序列上高度保守的BRD結(jié)構(gòu)域，分別處于其N端和C端。研究顯示，BET蛋白與組蛋白的乙酰化賴氨酸結(jié)合，從而控制C-MYC、PIM1和BCL-2等促生長、抗凋亡靶基因的轉(zhuǎn)錄。BET家族在人體組織廣泛表達，參與肥胖、肺纖維化、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）及癲癇等眾多疾病的發(fā)生和發(fā)展。例如，B細(xì)胞淋巴瘤中BRD2過度表達，中線癌發(fā)病與BRD3/BRD4的BRD編碼區(qū)和NUT基因染色質(zhì)易位形成BRD-NUT融合基因相關(guān)。在造血系統(tǒng)腫瘤包括急性髓細(xì)胞性白血?。╝cutemyeloidleukemia，AML）、Burkitt淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤及B細(xì)胞急性淋巴性白血病的模型中，通過干擾BRD4可以抑制MYC表達等。BET抑制劑能通過特異性抑制BET家族蛋白的功能，調(diào)控上述惡性腫瘤相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達，最終抑制腫瘤生長，BRDs已成為抗腫瘤藥物研發(fā)的可能靶點之一。除此之外，該類小分子抑制劑還具有抗炎、治療心血管疾病等作用。??????02BTK靶點機制?布魯頓酪氨酸激酶（BTK）是胞質(zhì)內(nèi)非受體型酪氨酸激酶TEC家族中的一員，表達于多數(shù)的造血細(xì)胞中，如B細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨核細(xì)胞等。但在T細(xì)胞、NK細(xì)胞及漿細(xì)胞中不表達，其中最主要的受體是B細(xì)胞抗原受體（BCR），在B細(xì)胞生長發(fā)育、增殖分化過程中起著重要作用，BTK被認(rèn)為是前景廣闊的血液腫瘤和免疫疾病的靶點。BTK抑制劑能夠阻斷異?；罨腂CR通路，從而導(dǎo)致B細(xì)胞生長受抑和細(xì)胞死亡，目前被廣泛用于治療多種B細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞活化疾病的治療。2013年，強生公司和艾伯維公司共同開發(fā)的伊布替尼（Ibrutinib）作為突破性療法藥物研究成功，成為全球第一款上市的BTK抑制劑。截至目前全球已有5款BTK抑制劑上市，除伊布替尼外，還包括百濟神州公司的澤布替尼（Zanubrutinib）、諾誠健華公司的奧布替尼（Orelabrutinib）、阿斯利康公司的阿卡替尼（Acalabrutinib）及日本小野制藥會社的替拉魯替尼（Tirabrutinib），其中前3款已在中國上市。澤布替尼為百濟神州公司自主研發(fā)的高選擇性BTK抑制劑，并且成為首個獲得美國FDA批準(zhǔn)為突破性療法的中國原產(chǎn)抗腫瘤創(chuàng)新藥，同時也是首個上市的國產(chǎn)BTK抑制劑。截至目前包括百濟神州和諾誠健華公司在內(nèi)，已有近10家藥企布局BTK抑制劑。??????03CD47靶點機制?CD47又稱整合素相關(guān)蛋白（IAP），屬于免疫球蛋白超家族，是一種具有糖基化的跨膜蛋白，由胞外可變區(qū)、跨膜區(qū)和親水羧基端胞內(nèi)區(qū)構(gòu)成，胞外區(qū)可結(jié)合的配體有整合素、SIPRα和TSP1。配體中的SIRPα主要表達于巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等細(xì)胞膜表面，二者結(jié)合后，通過傳遞"別吃我"的信號抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用。CD40可調(diào)控自身免疫和惡性腫瘤。在自身免疫疾病中，CD40過度刺激免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)攻擊自身健康組織。而在惡性腫瘤中，CD40則對免疫系統(tǒng)刺激不足，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)殺傷，造成腫瘤免疫逃逸。在腫瘤細(xì)胞表面過表達的CD47可以幫助這些細(xì)胞逃避免疫細(xì)胞的監(jiān)視和清除，因此CD47成為抗腫瘤新藥開發(fā)的一個極具吸引力的靶標(biāo)。大量研究表明，CD47在不同類型的腫瘤中過度表達，包括骨髓瘤、平滑肌肉瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤、頭頸部鱗癌，也見于部分腫瘤的干細(xì)胞，并與不良預(yù)后相關(guān)。這些腫瘤細(xì)胞通過高表達CD47，與腫瘤組織浸潤區(qū)的巨噬細(xì)胞（TAMs）表面SIRPα結(jié)合，激活"別吃我"信號，不僅逃避免疫系統(tǒng)攻擊，直接導(dǎo)致TAM不但與腫瘤細(xì)胞和諧共處，而且還可通過促進腫瘤內(nèi)血管增生、抑制效應(yīng)T細(xì)胞等機制促進腫瘤細(xì)胞增殖和擴散。通過靶向CD47阻斷該通路，恢復(fù)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，殺傷腫瘤細(xì)胞已經(jīng)變成近些年的研究熱點。另外，由于紅細(xì)胞膜蛋白CD47可以通過與巨噬細(xì)胞表面分子SIRPα相互作用抑制吞噬。當(dāng)CD47單抗殺死腫瘤細(xì)胞時，它們不可避免地引起紅細(xì)胞凝集，繼而引起紅細(xì)胞裂解，貧血和血小板減少癥已成為劑量限制性毒性因素。同時，CD47單抗藥物在到達腫瘤細(xì)胞之前就可能會被紅細(xì)胞耗盡。雖然迄今全球范圍內(nèi)尚無CD47單抗獲批上市，但據(jù)不完全統(tǒng)計，超過30家公司正在開發(fā)針對CD47及其配體SIRPα的藥物，包括單克隆抗體、雙特異性抗體、融合蛋白和小分子化合物等，其中10款以上已進入臨床研究階段，部分已進入臨床研究Ⅱ期階段，如吉利德公司于2020年3月收購CD47靶點先驅(qū)公司FortySeven的Magrolimab。CD47單抗目前研究進展較快，但嚴(yán)重貧血的不良反應(yīng)需要重視，并需要進一步優(yōu)化。2020年9月，艾伯維公司與天境生物就CD47單克隆抗體Lemzoparlimab（TJC4）達成全球戰(zhàn)略合作，通過差異化設(shè)計，成功避免了嚴(yán)重貧血。2020年9月，TrilliumTherapeutics的CD47單抗TTI-621，采用IgG1亞型也可規(guī)避對紅細(xì)胞的毒性。???????04c-KIT靶點機制?c-Kit是編碼受體酪氨酸激酶蛋白的基因，稱為酪氨酸蛋白激酶KIT、CD117（分化簇117）或肥大/干細(xì)胞生長因子受體（SCFR）。c-KIT蛋白通過激活各種信號通路，對細(xì)胞的增殖、分化、存活及遷移起著重要的作用。KIT屬于Ⅲ型受體酪氨酸激酶，它與干細(xì)胞因子（SCF）結(jié)合，當(dāng)該受體與SCF結(jié)合時，c-KIT會發(fā)生二聚化，二聚化的單體相互在Y568、Y570和/或Y823發(fā)生自身磷酸化激活其內(nèi)在的酪氨酸激酶活性，進而磷酸化并激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，從而激活下游信號通路，引起細(xì)胞生長和分化。一些含有SH2和蛋白酪氨酸結(jié)合域的蛋白，如蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1，細(xì)胞因子抑制劑6等，是c-KIT活性的負(fù)調(diào)控蛋白。已有研究表明，c-KIT的功能喪失突變會導(dǎo)致耳聾、便秘等；而獲得功能的突變則與胃腸基質(zhì)瘤（GIST）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、急性髓系白血?。ˋML）等疾病有關(guān)。臨床上已廣泛使用針對酪氨酸激酶的小分子抑制劑來治療各種癌癥，如伊馬替尼、多選擇性激酶抑制劑索拉非尼班舒尼替尼，也將c-KIT包含在其靶標(biāo)范圍內(nèi)。??????05PI3K靶點機制?磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3Ks）作為脂質(zhì)激酶家族，可根據(jù)其結(jié)構(gòu)和底物特異性分為3個主要類別（Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ類）。Ⅰ類PI3K（p110α、p110β、p110δ、p110γ）是與人類癌癥最相關(guān)的類型，Ⅱ類PI3K有助于調(diào)節(jié)膜運輸，Ⅲ類PI3K主要在內(nèi)吞、吞噬和胞內(nèi)運輸中起作用。PIK3CA定位于3q26.3，長34kb，包含21個外顯子，編碼Ⅰ類PI3Ks的p110催化亞單位，即PI3Kp110a。約4/5的PIK3CA突變發(fā)生在螺旋區(qū)（exon9）和激酶區(qū)（exon20）這兩個熱點區(qū)域，二者分別通過與PI3Ks的調(diào)節(jié)亞單位p85和RAS-GTP相互作用的不同機制導(dǎo)致PI3Ks活化，提高其下游激酶PI3Ks的活性，不僅可以減少細(xì)胞凋亡，還可以促進腫瘤浸潤。PI3K-AKT-mTOR通路在眾多血液瘤或?qū)嶓w瘤中起到了促進細(xì)胞增殖、存活和血管生成的關(guān)鍵作用。在腫瘤治療之外，PI3K信號通路也常與葡萄糖代謝、炎癥發(fā)生和免疫等多個疾病領(lǐng)域相關(guān)。???????06ROR1靶點機制?Ⅰ型受體酪氨酸激酶樣孤兒受體（ROR1）是ROR受體家族中的跨膜蛋白，參與細(xì)胞間信號交流、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和轉(zhuǎn)移。在胚胎發(fā)育時，它通過介導(dǎo)Wnt信號通路的信號傳遞，在多種生理過程中發(fā)揮重要作用，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂、增殖、遷移和細(xì)胞趨化性。ROR1在胚胎和嬰兒發(fā)育階段高度表達，在兒童和成人階段顯著下降，但在多種血液腫瘤和實體瘤中卻顯著提高。高度表達ROR1的血液腫瘤包括B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）、急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和髓系血液腫瘤。在實體瘤中，表達ROR1的癌癥類型包括結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多種癌癥。ROR1主要通過兩種途徑與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)，促進腫瘤干細(xì)胞發(fā)育和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。腫瘤干細(xì)胞是腫瘤中更具有干細(xì)胞特征的癌細(xì)胞，它們通常對化療藥物具有更高的耐藥性。而EMT過程讓細(xì)胞的形態(tài)從上皮細(xì)胞的形態(tài)轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)，讓它們更具侵襲性，促進癌癥的轉(zhuǎn)移。ROR1被認(rèn)為是在血液腫瘤和實體瘤治療領(lǐng)域非常有潛力的靶點，在胚胎發(fā)育過程中以高水平表達而在成人組織中被抑制，參與宮內(nèi)發(fā)育過程中的分化、增殖、遷移和存活，在調(diào)節(jié)胚胎肌肉和骨骼發(fā)育中具有重要意義；在多種惡性腫瘤中過表達，它通過激活細(xì)胞存活信號通路，特別是Wnt信號通路，在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。??????07CD19靶點機制?CD19是表達于B淋巴細(xì)胞及濾泡樹突狀細(xì)胞的跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白（Ig）超家族成員，位于16號染色體短臂上（16p11.2），是編碼556個氨基酸的Ⅰ型跨膜糖蛋白，分子量為95kD。CD19通過B細(xì)胞受體依賴和非依賴方式調(diào)節(jié)B細(xì)胞的發(fā)育、增殖和分化，與B細(xì)胞活化、信號傳導(dǎo)及生長調(diào)節(jié)密切相關(guān)，是B淋巴細(xì)胞表面的一種功能受體分子，在B細(xì)胞抗原受體識別抗原時構(gòu)成B細(xì)胞雙重抗原結(jié)合模型，參與B細(xì)胞內(nèi)Ca2+的轉(zhuǎn)運,調(diào)節(jié)B細(xì)胞的活化與增殖。CD19與CD21、CD81及CD225共同形成BCR復(fù)合體，該復(fù)合體減少BCR介導(dǎo)的B細(xì)胞激活閾值。其中，CD21提供與表面免疫球蛋白間的橋梁，CD81調(diào)節(jié)CD19的表達，CD19則發(fā)揮主要的信號傳導(dǎo)作用。CD19作為重要標(biāo)記物被廣泛應(yīng)用于白血病、淋巴瘤及免疫系統(tǒng)疾病的診斷和預(yù)后判斷。目前臨床上以CD19為靶點治療惡性腫瘤的手段主要是嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法和抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）。?????08CD70靶點機制?正常組織中CD70是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，僅短暫地表達在活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞及成熟的樹突狀細(xì)胞（DC）中。CD70受體為CD27，CD27作為一種協(xié)同刺激的T細(xì)胞受體，與0X40、4-1BB的共刺激還促進活化T細(xì)胞的存活，是T細(xì)胞啟動和記憶分化的關(guān)鍵；CD70與CD27的作用可以促進T細(xì)胞和B細(xì)胞的活化、增殖及分化，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。正常情況下CD70主要在活化的淋巴細(xì)胞表達，病理情況下CD70高表達于多種腫瘤組織，腫瘤細(xì)胞通過表達CD70結(jié)合T細(xì)胞受體CD27，慢性的共刺激導(dǎo)致T細(xì)胞表達PD-1、TIM-3等免疫檢查點，從而導(dǎo)致免疫功能耗竭，可以誘導(dǎo)免疫逃逸。因此，CD70可作為腫瘤治療的潛在靶點，給腫瘤的免疫治療帶來新的方向。鑒于CD70在肺癌、腎細(xì)胞癌、血源性腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤等多種惡性腫瘤中均異常表達，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及患者的預(yù)后密切相關(guān)，可作為惡性腫瘤早期診斷的新型生物標(biāo)志物、臨床診斷治療及監(jiān)測疾病預(yù)后的新靶點。??????09CSNK1A1靶點機制?酪蛋白激酶（CK）是催化肽鏈中鄰近酸性氨基酸殘基的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化的酶，包括酪蛋白激酶1（CK1）和酪蛋白激酶2（CK2）。人類酪蛋白激酶1α（CSNK1A1或CK1α）是CK1家族7個亞家族成員之一。有研究顯示，CSNK1A1是急性髓細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病和多發(fā)性骨髓瘤等多種惡性腫瘤的潛在治療靶點。目前研究發(fā)現(xiàn)，CSNK1A1調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin、p53和其他關(guān)鍵信號通路，并與腫瘤進展密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，敲除CSNK1A1基因會導(dǎo)致Ｒps6磷酸化降低，誘導(dǎo)p53活性增加及髓樣細(xì)胞分化，表明CSNK1A1是治療急性髓細(xì)胞白血病的一個潛在基因靶點。Lantermann等研究發(fā)現(xiàn)，在表皮生長因子受體突變型NSCLC患者中，CSNK1A1抑制NF-κB生存信號通路，從而降低患者對厄洛替尼的獲得性耐藥，并延長無病生存期。???????10FLI1靶點機制?Friend白血病病毒插入位點1（FLI1）是E26轉(zhuǎn)化特異性因子轉(zhuǎn)錄因子家族的成員，主要在造血干細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達，作為轉(zhuǎn)錄因子，與多種基因啟動子或增強子結(jié)合，參與多種基因與蛋白的轉(zhuǎn)錄與激活，如激活原癌基因BCL-2，抑制抑癌基因p53活性。此外，F(xiàn)LI1還具有抑制造血細(xì)胞向紅系分化的作用，降低紅系相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子GATA-1/2和TAL-1的表達。FLI1最初是在Friend病毒誘導(dǎo)的小鼠紅白血病細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，近年來，越來越多研究顯示FLI1在許多惡性腫瘤表達，如尤文肉瘤、小細(xì)胞肺癌、嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤、惡性血管瘤、膀胱癌、白血病及淋巴瘤等惡性腫瘤，參與其病理生理過程。???????11IKZF1/3靶點機制?Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）是造血轉(zhuǎn)錄因子。IKZF1基因編碼一種具有鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子蛋白，在淋巴細(xì)胞的分化和發(fā)育過程中起著重要的調(diào)控作用，約30%的急性淋巴細(xì)胞白血病患者中可檢測到IKZF1突變，多表現(xiàn)為部分外顯子缺失，導(dǎo)致IKZF1蛋白功能異常。IKZF1功能缺陷患者具有更高的復(fù)發(fā)率和更差的存活率。IKZF3熱點突變（IKZF3-L162R）被認(rèn)為是慢性淋巴細(xì)胞白血病的驅(qū)動基因，突變體Ikzf3改變了DNA結(jié)合特異性和靶點選擇，導(dǎo)致B細(xì)胞抗原受體（BCR）信號通路的過度激活、核因子κB（NF-κB）的過度表達；人類攜帶IKZF3突變或IKZF3高表達的CLL顯示BCR過度表達，且對BCR信號通路抑制劑ibrutinib敏感性降低。臨床前研究表明，表達IKZF1的腫瘤對抗PD-1治療和抗CTLA-4療效更好。近年來的研究表明，IKZF1和IKZF3可能成為抗腫瘤治療的靶點，得益于近年來"分子膠降解劑"（gluedegrader）的問世。分子膠降解劑是一類可誘導(dǎo)E3泛素連接酶底物受體與靶蛋白之間相互作用，從而導(dǎo)致靶蛋白降解的小分子。小分子免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺類抗癌藥物是分子膠降解劑的一個典型代表，可重定向E3泛素連接酶cereblon蛋白（CRBN），從而使轉(zhuǎn)錄因子IKZF1和IKZF3多聚泛素化并被蛋白酶體降解。????????12KAT6A靶點機制?KAT6A/B屬于組氨酸賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶（KATs）蛋白家族，其催化組蛋白的乙酰化反應(yīng)在癌細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮重大作用。KATs由KAT6A/B編碼。KAT6A/B抑制劑是乙酰輔酶A的可逆競爭劑，并抑制KATs催化的組蛋白乙?；^程，從而達到誘導(dǎo)細(xì)胞周期的終止和細(xì)胞的衰老而不引起DNA損傷。早前的研究指出，KAT6A是復(fù)發(fā)性染色體易位的靶點，是引起急性髓性白血病的主要原因，而KAT6B染色體易位也在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)。??????13SHP2靶點機制?SHP2是近年新興的一個明星抗癌藥靶點，是由PTPN11基因編碼的細(xì)胞質(zhì)非受體蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），參與細(xì)胞增殖、分化和存活，直接作用于受體酪氨酸激酶（RTK）和細(xì)胞因子受體的下游，被認(rèn)為是PTP家族中第一個被證實的原癌蛋白，可以促進多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，也因此正在成為治療腫瘤的重要靶標(biāo)。SHP2的激活突變與努南綜合征（Noonansyndrome）等發(fā)育性病理學(xué)有關(guān)，并且已在多種腫瘤如白血病、肺癌、乳腺癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤中被發(fā)現(xiàn)。SHP2在生長因子受體信號下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有重要作用，主要通過激活RAS-ERK信號通路調(diào)節(jié)細(xì)胞存活和增殖；也是PD-1、B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞衰減器（BTLA）免疫檢查點途徑的關(guān)鍵介質(zhì)。SHP2活性降低可抑制腫瘤細(xì)胞生長，是癌癥治療的潛在靶點。???????14TLR8靶點機制?Toll樣受體（TLRs）是一類模式識別受體，具有監(jiān)視與識別各種不同病原體分子的能力，是機體抵抗感染性疾病的第一道屏障。不同TLRs的表達及功能有所不同。其中，TLR8在多種免疫細(xì)胞表達，可以激活髓樣樹突狀細(xì)胞，TLR8足以逆轉(zhuǎn)Treg細(xì)胞的免疫抑制功能，從而強烈抑制腫瘤。TLR8激活也可誘導(dǎo)髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）的凋亡，MDSC是抑制免疫反應(yīng)的另一種主要細(xì)胞類型，其凋亡后腫瘤的免疫反應(yīng)將被激活并增強。Treg和MDSC是腫瘤免疫治療失敗的主要原因，通過激活TLR8來逆轉(zhuǎn)Treg和MDSC介導(dǎo)的免疫抑制可以引發(fā)有效的免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生強大的抗癌作用。目前，TLR8已被證實可在急性髓性白血?。ˋML）中誘導(dǎo)終末分化介導(dǎo)的腫瘤抑制。?????15WEE1靶點機制WEE1蛋白激酶是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族的一員，其家族在非惡性細(xì)胞和癌細(xì)胞的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、DNA損傷識別和修復(fù)中均起著關(guān)鍵作用。正常細(xì)胞在G1期停滯時修復(fù)受損的DNA；癌細(xì)胞通常有一個缺陷的G1-S檢查點，并依賴于功能性G2-M檢查點進行DNA修復(fù)，WEE1是G2-M細(xì)胞周期檢查點的關(guān)鍵組成部分，可防止細(xì)胞DNA損傷后進入有絲分裂。WEE1蛋白激酶過表達可對抗DNA損傷后引起的細(xì)胞凋亡，還可誘導(dǎo)組蛋白水平下降，更好地修復(fù)受損細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤放化療耐藥。因此，在癌癥的治療過程中，WEE1抑制劑與DNA損傷劑、化學(xué)藥物等聯(lián)合使用會比單獨使用更為有效，且在p53缺失的癌細(xì)胞中能發(fā)揮更好的效果。WEE1蛋白激酶在各種癌癥類型包括乳腺癌、白血病、黑色素瘤、成人和兒童腦腫瘤中高水平表達為這一靶點開發(fā)提供了科學(xué)依據(jù)。