肝臟位于右上腹部，成年男性肝臟重為1230~1450克，女性為1100~1300克，約占體重的1/50。肝臟具有極為復(fù)雜的功能，在參與物質(zhì)代謝方面，與蛋白質(zhì)、糖類、脂類、酶類、激素類、維生素、電解質(zhì)等有密切關(guān)系；同時生成并分泌膽汁，排泄膽紅素；參與藥物的轉(zhuǎn)化，解毒等。因此，肝臟就像一個化工廠，人體中許多重要而復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)都在其中進(jìn)行。一旦肝臟受損，便會帶來一系列的影響。比如人們所熟知的由于慢性肝臟炎癥性損害造成的“低蛋白血癥”，就是由于肝臟合成的白蛋白減少，不能滿足人體的基本需求，嚴(yán)重的低蛋白血癥會導(dǎo)致出現(xiàn)下肢水腫、腹水等癥狀。 腎臟移植術(shù)后最常見的肝損害是藥物性肝炎和病毒性肝炎引起的肝損害。乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎（簡稱“乙肝”和“丙肝”）的原因不外乎以下幾種: 1、病人在腎臟移植以前就已感染一種或幾種肝炎病毒，而于腎臟移植后發(fā)病。 2、腎臟移植前長期反復(fù)地接受輸血、血制品治療，以及長期血液透析被感染。 3、腎臟供體本來就已感染上述肝炎病毒，只是由于供體當(dāng)時病毒含量極其微小，未能檢測出來。 一般而言，腎臟移植之前，供腎者必定要先經(jīng)過肝炎病毒的檢測，已經(jīng)感染了某種肝炎病毒者不宜作為腎臟供者；另一方面，感染了肝炎病毒的腎病病人，一般也不宜接受腎臟移植，因此，選擇適當(dāng)?shù)哪I臟移植供、受體，避免腎臟移植術(shù)后肝炎特別是病毒性肝炎的發(fā)生非常重要。 但是由于種種原因，腎臟移植術(shù)后肝損害的發(fā)生率長年來居高不下，一般認(rèn)為占所有腎臟移植病人的20％~40％。 腎臟移植術(shù)后的肝炎中，有一部分屬于非病毒性，即純屬抗排斥藥物對肝臟造成的損害，這一類屬于“藥物性肝炎”或“藥物性肝損害”范疇。但由于其表現(xiàn)方式與病毒性肝炎并無二致，因此，對這種肝炎的臨床治療與后者大同小異?，F(xiàn)已知目前臨床普遍使用的腎臟移植抗排斥藥物環(huán)孢素A（CsA）和硫唑嘌呤（Aza）對肝臟的毒性作用的確存在，且其損害程度與藥物的劑量療程密切相關(guān)。相比較而言，霉酚酸酯（MMF）、FK506（普樂可復(fù)）對肝臟的毒性作用就相對比較輕微。 有學(xué)者認(rèn)為，有些適用于一般人群病毒性肝炎抗病毒治療的藥物，并不完全適用于腎臟移植術(shù)后的病毒性肝炎病人。其中典型的藥物為干擾素（interferon），因其不僅可誘導(dǎo)移植腎排斥，且可由直接的毒性作用導(dǎo)致移植腎本身功能的損害。類似的藥物還有胸腺素（肽）、免疫核糖核酸等。 另外，乙型病毒性肝炎可以使用以下抗病毒藥物。 拉米呋定（ ami vud ine，賀普?。?核苷類抗病毒藥，能夠選擇性地抑制HBV復(fù)制。需要注意的是:①該藥需長期服用，建議連續(xù)服用1年以上。②即使服用1年以上，部分病人在停藥后HBVDNA可重新出現(xiàn)。③部分病人在服用過程中可導(dǎo)致乙肝病毒變異。④肌肝清除率

目前，供腎資源短缺問題在世界范圍內(nèi)普遍存在，如果能有機(jī)會接受腎移植手術(shù)，那確實是件很令人興奮的事情！我們就遇到過的一名年輕的尿毒癥患者，收到入院接受腎移植的通知，可是由于家屬對術(shù)前PRA涵義的“一知半解”以及對“度娘”的癡信，致使這名患者主動放棄了此次腎移植的寶貴機(jī)會。我在想，如果她/他或她/他的家屬看到這篇科普文章，會不會哭暈在廁所里？ OK！言歸正傳，我們現(xiàn)在就開始說說PRA”前世今生”…… 什么是PRA？ PRA是群體反應(yīng)性抗體（Panel Reactive Antibodies）的英文簡稱，是指群體反應(yīng)性的抗HLA-IgG抗體，是各種組織器官移植術(shù)前篩選致敏器官接受者的重要免疫學(xué)指標(biāo)，與移植器官的排斥反應(yīng)和移植器官的存活率密切相關(guān)。PRA是以百分比的形式表示的，數(shù)值介于0%-99%，通常10%以下認(rèn)為是陰性結(jié)果，10%以上是陽性結(jié)果。 PRA代表了個體對一個人群中預(yù)存抗體發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)的概率，而這些抗體是針對人類白細(xì)胞抗原的（HLA）。不同人種、不同人群的HLA類型是不同的，因而不同人種、不同人群、不同國家的PRA檢測結(jié)果很可能會有所不同。 舉個例子，同一個患者，分別在中國和美國檢測接受PRA檢測，由于針對的HLA類型不同，在中國和美國的檢測結(jié)果也很可能是不一樣的。 術(shù)前PRA高意味著什么？ PRA高或者說PRA陽性，意味著患者對檢測所在地的一定數(shù)量人的HLA會發(fā)生免疫學(xué)反應(yīng)，移植后容易發(fā)生抗體介導(dǎo)的超急性排斥反應(yīng)。 通俗點(diǎn)講，PRA就是評估患者在檢測所在地接受隨機(jī)分配的器官進(jìn)行器官移植，術(shù)后發(fā)生超急性排斥反應(yīng)的概率問題，并不是絕對不能接受移植的“紅線”。 舉個例子，如果一個患者的術(shù)前PRA檢測結(jié)果是20%，那意味著如果有100個隨機(jī)來的供腎可以給這名患者進(jìn)行移植，從概率上來講有20個供腎是他不能夠接受并移植的（接受并移植會發(fā)生超急性排斥反應(yīng)），而另外80個是他可以接受進(jìn)行移植的?？辞宄伺?，也就是是供腎中80%是可以接受的，而不是100%不能接受，其實他還是有很大機(jī)會接受這個腎臟進(jìn)行移植的！ 術(shù)前PRA高就一定無緣腎移植了嗎？ 其實，20%的超急性排斥反應(yīng)的幾率還是很高的，如何確定自己是落在20%的紅色區(qū)間還是那80%的綠色區(qū)間呢？還有什么辦法可以進(jìn)一步檢測嗎？ 有的，比如更加具有特異性的淋巴細(xì)胞毒性實驗（簡稱“淋巴毒”）和供者特異性抗體（DSA）的檢測。如果淋巴毒和DSA結(jié)果在可以接受的范圍內(nèi)，那么即使是PRA陽性的患者，也是有機(jī)會接受腎移植的。而且，這些術(shù)前PRA陽性的患者，其術(shù)后發(fā)生超急性排斥反應(yīng)的概率與PRA陰性的患者相比，在統(tǒng)計學(xué)上是沒有顯著差異的。 那么，淋巴毒和DSA分別代表什么意思呢？所謂淋巴毒和DSA可以接受的范圍又是如何定義的呢？下次，王醫(yī)生將來和您說說淋巴毒和DSA檢測的相關(guān)內(nèi)容

每天定時測體重,最好在晨起大小便后、早餐前，穿同樣的衣服，使用同一個稱測量；每天兩次固定時間測定體溫及血壓，測血壓前要不要劇烈運(yùn)動、飽食、洗熱水澡等，測量之前盡量休息10- 15分鐘；將每天一般情況及測定的體溫血壓、體重、尿量情況記錄術(shù)后三個月內(nèi)應(yīng)避免到公共場所,必要時帶口罩以防止感染,應(yīng)避免接觸狗、貓、鴿等動物；注意飯前洗手、飯后睡前刷牙等好的生活習(xí)慣；注意保暖,預(yù)防感冒；注意飲食平衡,充分補(bǔ)充維生素和適量的蛋白質(zhì)；穿寬松衣褲,避免壓迫移植腎；腎移植術(shù)后前三個月內(nèi)忌提重物；至少術(shù)后六周后或覺得較舒適后方可開始性生活,但要注意避免移植腎受壓；男性病友術(shù)后生育能力不受大的影響,但女性病友妊娠可能影響移植腎功能,可能出現(xiàn)胎兒畸形,往三思后行；嚴(yán)格按醫(yī)囑服藥；定期到醫(yī)院復(fù)查；做好病情記錄與復(fù)查記錄；當(dāng)尿量突然減少，或＜50ml/小時，體溫＞38℃, 動脈收縮壓≥180mmHg 或＜120mmHg，移植腎局部腫大、腫痛，精神委糜，食欲下降、血肌酐尿素氮指標(biāo)上升等，應(yīng)及時與醫(yī)生取得聯(lián)系；

免疫抑制劑能加速蛋白質(zhì)的分解，抑制合成，從而使蛋白質(zhì)消耗增加，宜適量增加優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的供給，對于腎移植后蛋白質(zhì)的供給應(yīng)以優(yōu)質(zhì)蛋白為主，優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)占蛋白質(zhì)總量50-60%。優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)主要是動物性蛋白，如魚、禽、蛋、瘦肉等動物性食物；植物性蛋白如大豆、花生，代謝后會產(chǎn)生大量胺，加重腎臟的負(fù)擔(dān)，宜少食用。在動物性蛋白里，最好以魚、禽、蛋為主，魚、禽肉又稱為“白肉”，豬、牛肉等又稱為“紅肉”，“紅肉”較“白肉”含有更多的膽固醇和脂肪，因此“白肉”更利于身體健康。 腎移植術(shù)后即使腎功能正常，蛋白質(zhì)的攝入仍需注意不宜過高，過量攝入蛋白質(zhì)，會增加腎臟的負(fù)擔(dān)。一般成人每天每公斤體重攝入1－1.2g蛋白質(zhì)即可，兒童為每天每公斤體重2－3g。慢性移植腎功能損害者，每天蛋白質(zhì)攝入量宜控制在0.5-0.6克/公斤左右。9克優(yōu)質(zhì)蛋白約300毫升牛奶或 2個雞蛋或50克瘦肉

雷公藤多甙在腎移植領(lǐng)域的應(yīng)用 作者：南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 殷立平 來源：《江蘇中醫(yī)藥》 自1977年首次證實雷公藤多甙對腎小球腎炎有減少蛋白尿、消水腫的作用以來，全國各地大量應(yīng)用雷公藤多甙治療腎炎的臨床驗證表明其在腎炎治療方面是有效的。雷公藤多甙在腎臟病領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用及其確切療效，引起了腎移植專家學(xué)者的關(guān)注，人們對雷公藤多甙在腎移植中近10年來的臨床及實驗研究證實其具有良好的免疫抑制作用，并能延長移植腎的存活時間。在腎臟移植病人的免疫抑制治療方案的制定中，多了一種選擇藥物。雷公藤多甙在腎移植領(lǐng)域的應(yīng)用可以歸納為以下幾個方面，當(dāng)然，使用時也要盡量避免副作用的發(fā)生。 1　抗排斥反應(yīng) 　　目前擺在腎移植專家面前的一個難題是如何提高移植腎長期存活率。據(jù)UNOS統(tǒng)計，環(huán)孢霉素、FK506、驍悉及其他免疫抑制劑的應(yīng)用明顯減少了急性排斥反應(yīng)，提高了移植腎1年存活率，達(dá)90％以上，但移植腎遠(yuǎn)期存活并沒有明顯提高，10年存活率仍不足50％。大劑量免疫抑制劑長期應(yīng)用所引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)也直接影響遠(yuǎn)期存活率的提高，越來越受到重視。我國移植專家從中藥中尋找有效、低毒、價廉的免疫抑制劑，進(jìn)行了探索。雷公藤多甙是中藥中免疫抑制效果最強(qiáng)的藥物，諸多動物實驗及臨床研究證明它具有良好的、獨(dú)特的抗移植腎排斥反應(yīng)作用。 2　消除腎移植術(shù)后蛋白尿 　　腎移植術(shù)后蛋白尿是臨床常見并發(fā)癥，其原因是多方面的，包括免疫抑制不足、排斥反應(yīng)、慢性神經(jīng)鈣蛋白抑制劑(CNI)腎毒性(環(huán)孢霉素、FK506)、術(shù)后高血壓控制不理想、腎病復(fù)發(fā)等。蛋白尿是腎移植預(yù)后靈敏標(biāo)志物已得到公認(rèn)，是腎移植受者心血管發(fā)病和死亡的獨(dú)立危險因素，并且蛋白尿可以加重腎臟損傷，導(dǎo)致移植腎丟失。一組在158例腎移植術(shù)后蛋白尿患者中加服雷公藤多甙60mg／d，治療8周緩解率為60.1％，治療12周緩解率為85.4％。另一組30例腎移植患者，加服雷公藤多甙60mg／d，3個月后蛋白尿完全緩解33.3％，部分緩解53.3％，無效13.3％。一組152例非同期腎移植術(shù)后臨床回顧性資料發(fā)現(xiàn)，雷公藤多甙組5年內(nèi)尿蛋白的發(fā)生率少于非雷公藤多甙組。我們對82例腎移植術(shù)后出現(xiàn)蛋白尿的患者進(jìn)行了1年多的治療觀察，加服雷公藤多甙40～60mg／d，適當(dāng)調(diào)低CNI類藥物，ACEI／ARB控制血壓，初步結(jié)果：蛋白尿完全緩解12.6％，部分緩解33.2％ 3　延緩慢性移植腎腎病的進(jìn)展 　　慢性移植腎腎病(CAN)已成為移植腎遠(yuǎn)期失功的首要原因，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)慢性CNI腎毒性對CAN的發(fā)生有重要作用。雷公藤多甙具有獨(dú)特的免疫抑制作用，并且無腎毒性。我們選擇了30例腎移植病人，明確診斷CAN，調(diào)低CNI劑量，加服雷公藤多甙40～60mg／d，觀察6個月后發(fā)現(xiàn)有8例血肌酐下降，15例無明顯變化，7例呈上升趨勢。另一組223例同期腎移植對照性臨床研究發(fā)現(xiàn)，加服雷公藤多甙治療組3個月時CAN的發(fā)生率也明顯低于對照組。鑒于臨床樣本量小、觀察時間短、非多中心研究，目前很難對雷公藤多甙延緩慢性移植腎腎病的進(jìn)展的臨床效果進(jìn)行準(zhǔn)確的評估。 4　可能的副作用 　　雷公藤多甙主要不良反應(yīng)有： (1)感染：在我們82例觀察病例中，有6例病人出現(xiàn)帶狀皰疹，而另一組223例同期腎移植對照性臨床研究中，雙倍劑量雷公藤多甙組術(shù)后3個月內(nèi)無一例發(fā)生急性排斥反應(yīng)，但肺部感染的發(fā)生率較高，達(dá)25％。雷公藤多甙與環(huán)孢霉素有協(xié)同作用，增加了免疫抑制強(qiáng)度，所以臨床實踐中，要特別注意調(diào)整藥物劑量，防止過度免疫抑制。常規(guī)劑量雷公藤多甙60mg／d長期服用是安全的，雙倍劑量雷公藤多甙120mg／d不宜超過1個月。 (2)轉(zhuǎn)氨酶升高：82例服用雷公藤多甙患者中，有8例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，未作特別處理，雷公藤多甙減量或停用后均恢復(fù)正常。 (3)對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響：35例女性病例中有11例出現(xiàn)程度不同的內(nèi)分泌紊亂，表現(xiàn)為經(jīng)期延長或停經(jīng)，停藥后恢復(fù)正常。有2例出現(xiàn)乳房包塊，手術(shù)證實為小葉良性增生?？偟膩碚f，雷公藤多甙不良反應(yīng)較輕，適宜長期服用，而且來源豐富，價格低廉，在腎移植的應(yīng)用中有廣闊的前景。

最近很多人來咨詢活體親屬腎移植的事情，有些人有各種各樣的顧慮，在此做一些解答。 1、活體腎移植對于供者的壽命是否有影響？ 活體親屬腎移植經(jīng)過多年的發(fā)展，技術(shù)有本質(zhì)上的提高，尤其是腹腔鏡活體供腎切取術(shù)的應(yīng)用（可參考我的文章，后腹腔活體供腎切取術(shù)），使供腎手術(shù)成為簡單、安全的手術(shù)，圍手術(shù)期風(fēng)險大大降低，近年來未發(fā)現(xiàn)一例供腎者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，從長遠(yuǎn)來看，不管是患者及家屬，還是手術(shù)醫(yī)生，都關(guān)心供者長遠(yuǎn)的生存問題，經(jīng)過這么多年的觀察，捐腎對于供者壽命沒有大的影響，不用擔(dān)心供者的壽命問題。 2、捐腎是否會影響供者生育的問題？ 很多人會擔(dān)心捐獻(xiàn)腎臟會影響到將來生育能力，尤其是40-50歲的男性，考慮未來生育二胎。其實，有這樣的顧慮，還是誤解了中醫(yī)的“腎虛”中的“腎”，和西醫(yī)的腎不是一個概念，不能相提并論，中醫(yī)的“腎虛”是一個泛泛概念，不是指腎臟，而腎臟也和中醫(yī)的“腎虛”沒有直接關(guān)系，經(jīng)過多年的臨床實踐，捐獻(xiàn)腎臟不影響生育。 3、捐腎是否會影響勞動能力? 這是很多從事體力工作者均關(guān)心的問題，尤其是男性，是家里的頂梁柱，一旦失去勞動能力，對于一個家庭就是一個災(zāi)難。在既往開放供腎切取術(shù)的時代，這個問題確實存在，很多供者術(shù)后半年內(nèi)無法從事體力勞動。而我們早從2008年開始對手術(shù)就行了改良，目前所有供腎手術(shù)全部應(yīng)用腹腔鏡微創(chuàng)取腎方法，不需要離斷腰大肌，供者術(shù)后第二天就可下床活動，第三天就可以出院，半月后就完全恢復(fù)，可以進(jìn)行體力勞動，和術(shù)前的勞動能力沒有區(qū)別，因此，腹腔鏡微創(chuàng)取腎術(shù)使活體親屬腎移植走進(jìn)了新的時代。 4、血型不一致是否可以進(jìn)行活體親屬腎移植？ 近年來，隨著技術(shù)的進(jìn)步和成熟，血型不一致已經(jīng)不是制約活體親屬腎移植的因素，血型不一致完全可以進(jìn)行活體親屬腎移植，從近期的排斥率和遠(yuǎn)期的存活來看，和血型相同的腎移植，已經(jīng)沒有什么區(qū)別，可以說是成熟、安全的手術(shù)。 那么，活體親屬腎移植應(yīng)該走什么樣的流程？ 1、供者需要做基本的檢查：血常規(guī)、腎功能、尿常規(guī)、泌尿系彩超，這些可以來病房檢查，具體地址在1號樓2樓東腎移植科。 2、確定好供者后，需要準(zhǔn)備一些資料，比如身份證、戶口本等，簽字后等待行政部門審批。這些我們中心有專門負(fù)責(zé)活體親屬腎移植的醫(yī)生來協(xié)助完成。 3、待行政審批完成后，就會通知供受者來醫(yī)院住院，準(zhǔn)備手術(shù)。如果順利的話，從開始準(zhǔn)備資料到手術(shù)，一般1個月左右就可以了。術(shù)后3天供者可以出院，受者術(shù)后10天左右可以出院。

移友們，福利來啦，轉(zhuǎn)發(fā)我院王學(xué)彬藥師關(guān)于他克莫司的科普文章，認(rèn)真看哦，受益匪淺！他克莫司（又稱FK506），廣泛應(yīng)用于器官移植（腎移植、肝移植、心臟移植、肺移植和干細(xì)胞移植等），也用于自身免疫性疾病、腎臟病和血液系統(tǒng)疾病。1.他克莫司正確的服藥方式是空腹，您懂嗎？空腹是指餐前1小時或餐后2-3小時，并不是指飯前或飯后（與就餐開始或結(jié)束間隔30分鐘）。不正確的服藥方式會引起他克莫司血藥濃度的偏低和不規(guī)則波動。他克莫司親脂性，易受食物(尤其是脂肪)的影響，油膩性食物能可影響他克莫司30%~60%的吸收。他克莫司應(yīng)空腹服用(根據(jù)自身的生活習(xí)慣和飲食時間做有效調(diào)整)，服藥前2~3小時或服藥后1小時不要進(jìn)食。2.他克莫司每天應(yīng)固定服藥時間，您懂嗎？服藥時間準(zhǔn)確與否直接影響他克莫司血藥濃度的真實性。他克莫司膠囊的服用方法是，每天2次，定時服用并間隔12小時（如早8:00和晚20:00）。如漏藥補(bǔ)服間隔時間至少8小時。他克莫司緩釋膠囊服用方法是每天1次，定時服用并間隔24小時（如早8:00）。需整粒吞服，如果胃腸道副作用大，建議餐后2-3小時服用。3.移植術(shù)后他克莫司目標(biāo)血藥濃度，您懂嗎？不同的臟器移植、不同的免疫抑制劑方案及不同的移植中心設(shè)定的他克莫司的目標(biāo)血藥濃度會有差異，這個問題應(yīng)該請教移植醫(yī)生或臨床藥師。以腎移植為例，在以他克莫司+MPA制劑（如米芙、賽可平或驍悉）+激素（如強(qiáng)的松或美卓樂）的三聯(lián)方案中，他克莫司的目標(biāo)血藥濃度（谷）參考范圍：術(shù)后1個月內(nèi)10~15 ng/ml；1~3個月8~12 ng/ml；4~6個月6~10 ng/ml；7~12個月6~8 ng/ml；1年以上3~8 ng/ml。二聯(lián)方案應(yīng)適當(dāng)提高他克莫司目標(biāo)血藥濃度，四聯(lián)方案中應(yīng)適當(dāng)降低他克莫司目標(biāo)血藥濃度。移友們應(yīng)注意參考范圍只是“參考”。4.他克莫司血藥濃度監(jiān)測正確的采血時間，您懂嗎？采血時間準(zhǔn)確與否直接影響他克莫司血藥濃度的真實性。一般在醫(yī)院移植門診隨訪的移友應(yīng)在早上服用他克莫司半小時前采血（測谷濃度）。采血時間至少在連續(xù)服藥3~5天后，于服藥12小時后（即下次服藥前30分鐘）采血以監(jiān)測血藥谷濃度，如每天早上8:00和晚8:00服藥，可選擇早上7:30或晚上19：30采樣，采血前不能服用他克莫司。5.不同的儀器及檢測方法會影響藥物濃度，您懂嗎？儀器（方法）不同、同一儀器不同單位測定的他克莫司血藥濃度之間可能存在差異。目前測定他克莫司血藥濃度的儀器及方法有好幾種。大多數(shù)醫(yī)院使用的是雅培i1000或i2000（化學(xué)發(fā)光法，CMIA）及西門子公司的Viva-E（酶免疫放大法，EMIA），另外還有部分醫(yī)院使用的色譜法等。部分病友因為更換不同的醫(yī)院，選擇不同的儀器和不同的監(jiān)測方法，容易導(dǎo)致監(jiān)測的藥物濃度結(jié)果發(fā)生偏差，這給調(diào)整他克莫司給藥劑量，維持有效的血藥濃度范圍帶來一定的困難，但這個因素容易被忽視，建議在選擇不同的醫(yī)院時注意詢問其檢測儀器和方法，盡可能的選擇同一種檢測方法。6.不同廠家或不同批號他克莫司會影響藥物濃度，您懂嗎？不同廠家或同一廠家不同批號的他克莫司會影響他克莫司血藥濃度。同一移友服用不同廠家、不同批號、不同劑型的他克莫司可能有很大的差別，而造成他克莫司的血藥濃度波動異常。就診時需向隨訪移植醫(yī)生或臨床藥師說明情況。如果已習(xí)慣了免疫抑制藥，濃度穩(wěn)定，不要隨意更換藥物換，換來換去反而引起大問題（中毒或排異）。。至于進(jìn)口和國產(chǎn)哪個好，沒有最好的只有適合的。7.他克莫司血藥濃度監(jiān)測的頻次，您懂嗎？他克莫司血藥濃度多久監(jiān)測一次，應(yīng)根據(jù)移植術(shù)后時間及血藥濃度是否異常進(jìn)行監(jiān)測。一般情況是，術(shù)后1個月每周2~3次；術(shù)后2個月每周1~2次；術(shù)后3個月應(yīng)每2周1~2次；術(shù)后4~6個月每3周1~2次，術(shù)后6~12個月每月1~2次；術(shù)后1~2年以上每季度1~3次；術(shù)后3年以上每年1~4次。任何原因?qū)е碌乃四狙帩舛犬惓２▌訒r，應(yīng)增加監(jiān)測的頻次。8.藥物相互作用會影響他克莫司血藥濃度波動，您懂嗎？ 藥物相互作用是影響他克莫司血藥濃度的主要因素，應(yīng)避免使用表1中的藥物或食物。必須聯(lián)用時，一定要在移植醫(yī)生或臨床藥師的指導(dǎo)下使用。他克莫司主要經(jīng)肝臟CYP酶系統(tǒng)（中國人群主要指CYP3A5和CYP3A4）代謝，也是CYP酶抑制劑，故同樣經(jīng)CYP酶代謝的藥物或者對CYP酶有影響的藥物會競爭代謝酶，產(chǎn)生藥物相互作用，進(jìn)而引起他克莫司血藥濃度異常波動。

他克莫司是從放線菌屬筑波鏈真霉N O9993中提取的一種代謝產(chǎn)物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬23元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，主要通過抑制白介素-2(IL-2)的釋放全面抑制T淋巴細(xì)胞的作用。近年來，作為肝、腎移植的一線藥物，已在日本、美國等14個國家上市。其免疫抑制作用為環(huán)孢素的10～100倍，廣泛用于腎臟、肝臟、心臟、骨髓移植患者及自身免疫性疾病的治療。然而，由于他克莫司的治療窗很窄，且生物利用度個體差異極大，任何影響藥物腸道吸收以及細(xì)胞色素P450 3A的藥物均可能影響他克莫司的血藥濃度。 目前，許多文獻(xiàn)表明，抗真菌藥(酮康唑、氟康唑、伏立康唑)、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥(紅霉素、克拉霉素)、鈣拮抗劑(地爾硫卓)等肝藥酶抑制劑均可顯著升高他克莫司的血藥濃度；而利福平、糖皮質(zhì)激素等肝藥酶誘導(dǎo)劑則會使他克莫司的血藥濃度明顯降低。 中藥作為中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的瑰寶，有著數(shù)千年的悠久歷史以及豐富的文化底蘊(yùn)。隨著中藥現(xiàn)代化的不斷推廣，中藥在世界范圍的應(yīng)用日趨廣泛。為保證移植患者安全合理地使用中藥(或中藥成分)，減少不良藥物相互作用帶來的損害，降低免疫抑制劑費(fèi)用，本文就中藥成分如五味子甲素、黃連素、大黃、復(fù)方甘草酸苷、桑黃、聯(lián)苯雙酯、貫葉連翹對他克莫司血藥濃度的影響進(jìn)行歸納和分析。此外，一些文獻(xiàn)提示，葡萄柚、茶等常見食物也會影響他克莫司的血藥濃度。 1影響他克莫司血藥濃度的中藥及中藥成分 1.1 五酯膠囊 五酯膠囊的主要成分即五味子甲素，五味子甲素為中藥五味子經(jīng)醇提獲得的脂溶性活性成分，可以明顯改善肝細(xì)胞代謝，輔助治療各種類型的肝損傷。藥理實驗表明，五味子甲素對肝微粒體細(xì)胞色素P450 3A酶有明顯的抑制作用，而細(xì)胞色素P450 3A酶是他克莫司的主要代謝酶系，因此具有升高他克莫司血藥濃度的作用；已有研究證明CYP3A4和CYP3A5是他克莫司生物轉(zhuǎn)化的主要代謝酶，五酯膠囊是否通過抑制CYP3A4和CYP3A5的活性來提高他克莫司血藥濃度，有待進(jìn)一步研究。 在一項對健康受試者體內(nèi)五酯膠囊對他克莫司藥代動力學(xué)影響的研究中發(fā)現(xiàn)，12名受試者的峰濃度和藥時曲線下面積無一例外均顯著增加，合用五酯膠囊(早晚各3粒)后他克莫司的峰濃度、12h、24h血藥濃度分別接近合用前的3.37、2.74和1.30倍。合用五酯膠囊后他克莫司的總清除率下降了49%，達(dá)峰時間明顯滯后。他克莫司的表觀分布容積在合用五酯膠囊前后相差2.7倍(合用后降低了53.7%)。試驗結(jié)果表明，他克莫司與五酯膠囊合用，可明顯升高他克莫司血藥濃度，當(dāng)兩種藥物合用時，應(yīng)密切監(jiān)視其血藥濃度，以防出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用。 五酯膠囊具有提高他克莫司血藥濃度的功效，從而達(dá)到減少他克莫司用量、減弱其腎毒性、保護(hù)移植腎功能的作用。此外，研究表明他克莫司與五酯膠囊聯(lián)用后，五酯膠囊組中部分肝功能異常受者用藥后氨基轉(zhuǎn)移酶降至正常水平，說明適量五酯膠囊在提高他克莫司血藥濃度的同時，可能具有保肝作用。這種聯(lián)用不僅可以減少他克莫司的口服劑量，還改善肝功能，而且能在很大程度上減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 1.2 黃連(Berberine) 研究顯示，黃連中的主要成分黃連素(即鹽酸小檗堿)能夠抑制肝臟及腸道的藥物代謝酶活性，減少環(huán)孢素的代謝，增加環(huán)孢素的血藥濃度。臨床研究表明，腎移植患者同時服用黃連素可使環(huán)孢素血藥濃度升高38%，濃度-時間曲線下面積增加35%。黃連素與他克莫司相互作用的文獻(xiàn)報道較少，但是，由于他克莫司與環(huán)孢素代謝途徑相似，升高環(huán)孢素血藥濃度的藥物通常也會升高他克莫司的血藥濃度。臨床上有1病例報道，一名肝移植術(shù)后患者，因腹瀉口服鹽酸小檗堿(0.1g，每日兩次)兩天，使穩(wěn)定于6～7ng/mL的他克莫司血藥濃度驟升至25.5ng/mL，叮囑患者避免再次服用鹽酸小檗堿。同時，由于他克莫司血藥濃度過高，可能導(dǎo)致肝腎及神經(jīng)系統(tǒng)毒性，暫停他克莫司使用。兩日后他克莫司血藥濃度降至11.5ng/mL，于次日恢復(fù)他克莫司的使用，一周后重新達(dá)到穩(wěn)態(tài)6～7ng/mL。此病例提示他克莫司與黃連素合用，可明顯升高他克莫司血藥濃度。 小檗堿為毛莨科植物黃連根莖中所含的一種主要生物堿，研究證實其對肝微粒體藥物代謝酶系有明顯抑制作用，可明顯延長環(huán)孢素半衰期；還可通過抑制腸道CYP3A4和P-gp提高環(huán)孢素的生物利用度，使血藥水平升高。國內(nèi)許多患者已將小檗堿作為環(huán)孢素的增效劑同服，以減少經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。臨床上關(guān)于小檗堿與他克莫司相互作用的文獻(xiàn)報道較少，但由于他克莫司與環(huán)孢素均為CYP3A4、CYP3A5及P-gp的底物，它們的代謝途徑相似。因此，推測移植患者使用黃連素也會導(dǎo)致他克莫司血藥濃度的升高。 1.3 大黃(Rhubarb) 大黃中含有的大黃蒽醌類衍生物具有抑制細(xì)胞色素P450酶的作用，而環(huán)孢素主要經(jīng)肝臟的細(xì)胞色素P450酶系代謝，因此提高了環(huán)孢素的全血濃度。他克莫司與環(huán)孢素代謝途徑相似，也是經(jīng)肝臟的細(xì)胞色素P450酶系代謝。因此，他克莫司與含有大黃成分的中藥合用，也會引起他克莫司血藥濃度的升高。目前關(guān)于大黃與他克莫司相互作用的報道較少，但已有大黃與環(huán)孢素相互作用的臨床病例報道，一名腎移植術(shù)后患者因術(shù)后便秘遵醫(yī)囑服用大黃蘇打片，此期間，患者服用環(huán)孢素的劑量由9.5mg/kg/d依次減至8.5mg/kg/d、7.5mg/kg/d和6.5mg/kg/d、而環(huán)孢素谷濃度卻由359.17ng/mL逐漸增至451.46ng/mL、678.31ng/mL和884.84ng/mL，增加十分顯著，超出正常值范圍。推斷環(huán)孢素谷濃度異常增高可能與大黃蘇打片的應(yīng)用有關(guān)，所以讓患者停用大黃蘇打片，而應(yīng)用果導(dǎo)片和番瀉葉。停用大黃蘇打片三天后，患者環(huán)孢素的劑量雖只減少0.9mg/kg/d，但環(huán)孢素的谷濃度卻從884.84ng/mL減至443.44ng/mL。之后，患者隨便秘癥狀好轉(zhuǎn)，停用導(dǎo)瀉藥，并隨著環(huán)孢素的劑量調(diào)整，患者環(huán)孢素的全血谷濃度趨于穩(wěn)定，并維持在正常安全范圍內(nèi)(200～400ng/mL)。 雖然目前還沒有關(guān)于他克莫司與大黃合用引起他克莫司血藥濃度升高的病例報道，但是臨床應(yīng)該注意服用他克莫司的患者應(yīng)盡量避免服用含大黃制劑，必須服用時，必須密切監(jiān)測血藥濃度，及時調(diào)整他克莫司用量。 1.4 復(fù)方甘草酸苷(Glycyrrhizin) 復(fù)方甘草酸苷是以甘草中的活性物質(zhì)甘草甜素為主要成分的復(fù)方制劑，其有效成分為甘草酸苷，甘草酸苷在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與醛固酮的類固醇環(huán)相似，具有抗炎、抗過敏和免疫調(diào)節(jié)作用，可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化，甘草甜素是一種具有多種生物活性的三萜皂苷類成分，具有較強(qiáng)的CYP3A4抑制作用。在肝功能受損的腎移植患者中，服用復(fù)方甘草酸苷的腎移植患者，其免疫抑制劑的血藥濃度增高。臨床上已通過實驗證明，復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合他克莫司軟膏治療，在控制銀屑病復(fù)發(fā)方面具有一定優(yōu)勢。 1.5 桑黃(Phellinusigniarius) 桑黃為我國傳統(tǒng)真菌類中藥，古方用于治療血淋、崩漏帶下、脾虛、泄瀉等癥。現(xiàn)代研究結(jié)果表明，桑黃具有抗癌、抗肝纖維化、抗氧化等藥理作用。對藥用真菌桑黃進(jìn)行化學(xué)成分研究，從桑黃中分離鑒定了5個黃酮和兩個香豆素類化合物。有研究結(jié)果表明，黃酮類化合物對CYP450酶有抑制作用，因此桑黃與他克莫司聯(lián)合應(yīng)用，會出現(xiàn)使他克莫司血藥濃度升高的現(xiàn)象。 有文獻(xiàn)報道，對桑黃提取液、還原型輔酶Ⅱ、細(xì)胞色素P450酶進(jìn)行37℃，5min的預(yù)培養(yǎng)。加入熒光基質(zhì)，在37℃培養(yǎng)后測定了代謝物的熒光強(qiáng)度。對此時的代謝抑制率和同時加入了細(xì)胞色素P450酶和熒光性基質(zhì)培養(yǎng)的代謝抑制率進(jìn)行了比較。結(jié)果，桑黃提取液對CYP2C9、2D6、3A4的抑制率明顯增大。因此，可以認(rèn)為桑黃提取液對這些酶產(chǎn)生抑制作用，應(yīng)該注意桑黃與他克莫司之間的相互作用。 1.6 貫葉連翹(St.John's wort、Hypericumperforatum) 金絲桃屬植物貫葉連翹是歐美常用的植物藥之一，其提取物主要用于治療抑郁癥，最初認(rèn)為其不良反應(yīng)少而輕微，因此作為非處方藥銷售。藥動學(xué)研究證明，貫葉連翹可以通過激活孕甾烷X受體，誘導(dǎo)CYP3A4的表達(dá)，增加CYP3A4在體內(nèi)的總體活性；貫葉連翹也可以增加腸道P-糖蛋白(P-gp)表達(dá)，P-gp具有外排功能，減少凈吸收量。而他克莫司既是CYP3A4的底物，又是P-gp的底物。 10名健康受試者(8女2男)參加了一項貫葉連翹對健康受試者體內(nèi)他克莫司藥動學(xué)參數(shù)的影響研究：試驗分為2個階段，在第1階段(d1～7)，受試者于第1天口服單劑量他克莫司0.1mg/kg。在第2階段(d8～26)，于第8天受試者開始口服貫葉連翹片劑，每次300mg，每日3次，連服18d。第22天，在口服貫葉連翹2h后，再次口服他克莫司0.1mg/kg，在他克莫司用藥后第0、0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、24、36、48、72、96h的血樣，采用非分室技術(shù)測定他克莫司的藥動學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示，合用貫葉連翹使他克莫司濃度-時間曲線下面積(AUC)由306.9(μg·h)/L降至198.7(μg·h)/L，表觀口服清除率由349.0mL/(h·kg)升至586.4mL/(h·kg)；達(dá)到穩(wěn)態(tài)時的表觀口服分布容積由11.5L/kg升至17.6L/kg，最大血藥濃度由29.0ng/mL降至22.4ng/mL；但他克莫司半衰期和達(dá)峰時間沒有明顯改變。由此可見，貫葉連翹能明顯降低他克莫司血藥濃度，增加發(fā)生排斥反應(yīng)的危險。臨床應(yīng)盡量避免合用貫葉連翹。 2影響他克莫司血藥濃度的常見食物 2.1 葡萄柚(Grapefruit) 葡萄柚是柚子和甜橙的混種水果。研究顯示，葡萄柚中黃酮類的柚皮苷和柚皮素，呋喃香豆素類衍生物佛手柑內(nèi)酯、香檸素等均能選擇性抑制腸道和肝臟中的CYP3A4，減少某些藥物的腸道首過效應(yīng)而增加他們的血藥濃度，是一種不可逆的CYP3A4抑制劑，因此，即使在服藥前幾小時食用，也可以影響作為CYP3A4底物的一些臨床藥物的代謝。 有國外病例報道，一名體重為63kg的44歲成年男子在接受腎移植手術(shù)后，開始服用由甲潑尼龍(12mg/d)、他克莫司(6mg/d)和硫唑嘌呤(50mg/d)組成的免疫抑制劑。三個月后，患者的他克莫司血藥濃度一直穩(wěn)定于8-10ng/mL。然而5個月后，患者隨訪時，監(jiān)測到他克莫司的血藥濃度突然增加至25.2ng/mL?；颊呓诿庖咭种苿┯昧课丛淖儯椅捶闷渌幬铩Ｖ皇窃诔檠耙惶焱盹埡笫秤昧藢⒔?00g自己花園種植的葡萄柚。因此推測很可能是食用葡萄柚引起他克莫司血藥濃度的突然增高。由于患者他克莫司血藥濃度過高，故將他克莫司的劑量減小到5mg/d。一周后，患者的他克莫司血藥濃度穩(wěn)定于10ng/mL。此病例提醒臨床醫(yī)師和藥師，服用他克莫司免疫抑制劑的患者，應(yīng)避免食用葡萄柚，以防他克莫司血藥濃度過高引發(fā)毒副反應(yīng)。 2.2 茶(Tea) 臨床前研究發(fā)現(xiàn)，綠茶中含有的兒茶酚和沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯可以調(diào)節(jié)CYP3A4的活性。 國外臨床病例報道：一位58歲的男性患者在接受腎移植手術(shù)后，口服他克莫司1mg/d?；颊叩乃四镜难帩舛仍陲嬘?L綠茶后，從9.4ng/mL升高至17.6ng/mL，并于停止飲用綠茶的12天后，其血藥濃度重新穩(wěn)定于10.5ng/mL。經(jīng)基因型檢測，該患者的基因型為等位基因CYP3A4*1B和CYP3A4*1O，這種基因型為藥物低代謝基因型。 盡管從這個病例中，我們不能區(qū)分綠茶中的活性成分沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯是影響CYP3A4活性還是P-gp的活性，但是這個病例提醒我們要密切監(jiān)視基因型為低代謝的患者的他克莫司血藥濃度，以防患者服用其他藥物或食物導(dǎo)致他克莫司血藥濃度的異常升高。 2.3 其他 一些常見食物，例如卡瓦胡椒、辣椒、姜、大豆、石榴汁等，對細(xì)胞色素P450酶有顯著的體外抑制作用。體外實驗表明，卡瓦胡椒中的卡瓦內(nèi)酯可以大大減弱P-gp的活性。但是，另一些研究的報道有相反的結(jié)果，表明了許多常見食物與他克莫司間相互作用的不確定性。例如，紅莓汁可用于防治泌尿道感染，對腎移植患者和健康人都適用。盡管紅莓汁會抑制小鼠體內(nèi)CYP3A4，但它不會增加他克莫司的生物利用度。另有學(xué)者針對一些廣泛食用的食物，如紅茶、綠茶、咖啡、白菜、大豆等做了大量體外研究。試驗數(shù)據(jù)表明，上述食物會影響CYP3A4對藥物的代謝，但尚未開展相關(guān)的臨床試驗研究。 3小結(jié) 由于他克莫司主要經(jīng)CYP3A代謝，而CYP3A參與臨床50%以上常用藥物的代謝。許多中成藥與食物可影響細(xì)胞色素P450的活性而導(dǎo)致相應(yīng)的細(xì)胞色素P450底物藥物他克莫司的體內(nèi)血藥濃度升高或降低，最終影響到他克莫司的有效性和安全性。因此，服用他克莫司的患者在聯(lián)合使用中藥或中藥成分或食用一些常見食物時必須謹(jǐn)慎，避免因血藥濃度波動導(dǎo)致中毒或排斥反應(yīng)發(fā)生。隨著他克莫司臨床應(yīng)用不斷推廣，它與其他中藥成分或常見食物的相互作用也會不斷出現(xiàn)，只要我們重視，不斷積累經(jīng)驗并進(jìn)行總結(jié)，就能實現(xiàn)臨床合理、安全、有效的利用。