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武漢市第六醫(yī)院

別名: 江漢大學附屬醫(yī)院
公立三級綜合醫(yī)院

推薦專家

疾?。? 破傷風
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破傷風科普知識 查看全部

成人破傷風急診預防及診療專家共識成人破傷風急診預防及診療專家共識破傷風由經(jīng)皮膚或黏膜侵入人體的破傷風梭菌分泌的神經(jīng)毒素引起，其臨床特征是肌肉痙攣，隨著病情進展，輕微的刺激也有可能誘發(fā)全身強直性發(fā)作，從而導致各種并發(fā)癥，甚至引起死亡，是一種特異性感染。我國早在西漢時期的《五十二病方》中就有關(guān)于破傷風的記載[1]。根據(jù)2016年全球疾病負擔研究的數(shù)據(jù)，2016年全球因破傷風導致的全年齡傷殘調(diào)整生命年為236萬，較1990年降低了90.5%?[2]。WHO認為2010年新生兒因破傷風導致的病死率較1980年降低了93%[3]。但對于發(fā)展中國家而言，破傷風是需要重視的問題。我國破傷風的發(fā)病率雖不明確，但時有發(fā)生，創(chuàng)傷后破傷風的預防仍存在破傷風類毒素（tetanustoxoid,TT）、抗毒素使用不當和主動免疫重視不夠的情況，對破傷風的治療亦不夠規(guī)范。為規(guī)范臨床診療行為，提高破傷風預防及診治水平，破傷風共識專家組參照國際國內(nèi)的指南、規(guī)范和文獻，結(jié)合國內(nèi)的具體情況以及急診特點，達成本共識，為急診醫(yī)生規(guī)范預防及診治破傷風提供基本的指導，具體實施時應注意個體化治療。1發(fā)病機制破傷風的病原體為破傷風梭菌，廣泛分布于土壤及環(huán)境中，并存在于哺乳動物的腸道中，通過破損的皮膚黏膜進入人體。在災害期間，破傷風患病風險可能增加。破傷風的病原體為破傷風梭菌，梭形芽孢梭菌屬，革蘭陽性的專性厭氧菌，芽孢廣泛分布于土壤及環(huán)境中。盡管現(xiàn)在破傷風的發(fā)病率并不高，但是在自然災害發(fā)生時，破傷風將對公共健康產(chǎn)生潛在的威脅。2010年海地地震后其破傷風發(fā)病率較平時升高，嚴重自然災害后破傷風死亡率在19%~31%之間[4]。破傷風梭菌可以通過破損的皮膚進入體內(nèi)，通常是污染的物體造成的傷口（如：被泥土、糞便、痰液污染的傷口，釘子或針造成的穿刺傷，燒燙傷，擠壓傷，煙花爆竹炸傷等），傷口內(nèi)有壞死組織。另外還有一些較少見的感染途徑，如表皮傷口、手術(shù)操作、昆蟲咬傷、牙齒感染、開放性骨折、慢性傷口、靜脈藥物濫用等[5]。在一項納入2422例破傷風患者的研究中，21.9%的患者沒有發(fā)現(xiàn)明顯的侵入傷口，推測破傷風梭菌也可能通過小的擦傷創(chuàng)面侵入機體[6]。在厭氧環(huán)境下（如污染的傷口中）芽孢能夠迅速生長為增殖體，釋放外毒素從而致病。破傷風不會造成人群傳播。破傷風梭菌對活組織、淋巴結(jié)、血液無侵襲力，但可產(chǎn)生毒素引起發(fā)病，其毒素包括溶血素和痙攣毒素。目前溶血素的作用尚未明確，可能造成組織損傷。痙攣毒素即破傷風毒素，是破傷風梭菌致病的主要因素[7]。破傷風痙攣毒素是單鏈蛋白，相對分子質(zhì)量約150000，由1315個氨基酸組成，被切割為重鏈和輕鏈，由二硫鍵連接在一起[8]。重鏈的C末端負責與神經(jīng)細胞突觸前膜的結(jié)合及內(nèi)化，含有破傷風毒素的囊泡沿軸突逆行轉(zhuǎn)移到神經(jīng)元胞體，與這些部位的受體不可逆結(jié)合，并轉(zhuǎn)移至節(jié)前抑制神經(jīng)元，其N末端協(xié)助輕鏈從囊泡轉(zhuǎn)移到細胞質(zhì)內(nèi)[9-11]。輕鏈具有鋅離子依賴的肽鏈內(nèi)切酶活性，能剪切囊泡相關(guān)的小突觸囊泡蛋白-2，阻止囊泡中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[12]，導致肌肉強直、痛性痙攣和自主神經(jīng)不穩(wěn)定。破傷風痙攣毒素是已知的毒力最強的毒素之一[13]。2臨床表現(xiàn)破傷風的潛伏期為3~21d，可能為1d到數(shù)月之間，潛伏期較短患者的病情嚴重程度和病死率較高。破傷風臨床類型可分為3種：全身型破傷風、局部型破傷風和頭部型破傷風。破傷風的病程可能達月余。破傷風的潛伏期為3~21d，多數(shù)在10d左右，但根據(jù)傷口特征、范圍和部位，可能為1d到數(shù)月之間[14]，也有發(fā)生在摘除多年留于體內(nèi)的異物時（如彈片等）。新生兒破傷風潛伏期為出生后5~7d（范圍3~24d）[15]。一般潛伏期越短，預后越差[15]。菌體本身及外毒素在局部沒有明顯的組織毒性，局部可無明顯的炎癥或感染征象，甚至有些是看似已經(jīng)愈合的傷口。破傷風臨床類型可分為3種：全身型破傷風約占88%，局部型破傷風約12%，頭部型破傷風約1%[16]。全身型破傷風患者的前驅(qū)癥狀有全身不適、乏力、頭暈、頭痛、咀嚼無力、嚼肌酸脹、局部肌肉發(fā)緊、扯痛、反射亢進等；接著出現(xiàn)肌肉緊張性收縮，陣發(fā)性痙攣，通常最先出現(xiàn)在咀嚼肌，隨后為面部表情肌，頸項、背、腹、四肢肌肉，最后為膈肌、肋間肌。相應的典型表現(xiàn)是張口困難，苦笑面容，甚至牙關(guān)緊閉；頸項強直，頭后仰；背、腹肌收縮，因背部肌群有力，軀干扭屈呈弓形，結(jié)合四肢痙攣，形成角弓反張或側(cè)弓反張；膈肌受影響時，可出現(xiàn)面唇青紫，呼吸困難甚至暫停。上述發(fā)作可因輕微的刺激（如光、聲、接觸、飲水等）而誘發(fā)。間歇期長短不一，發(fā)作越頻繁，病情越嚴重。發(fā)作時神志清楚，痛苦面容，每次發(fā)作時間由數(shù)秒至數(shù)分鐘不等。強烈的肌痙攣可致肌斷裂，甚至骨折；膀胱括約肌痙攣可引起尿潴留；持續(xù)的呼吸肌和膈肌痙攣，可造成呼吸停止。病情較重者，可出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂，往往發(fā)生在肌肉痙攣癥狀后數(shù)天，并持續(xù)1~2周，最常見的是心血管系統(tǒng)，包括血壓不穩(wěn)定、心動過緩、心動過速、心律失常、出汗等，甚至呼吸心搏停止，發(fā)病原因可能是循環(huán)中去甲腎上腺素及腎上腺素濃度升高，導致心血管調(diào)節(jié)功能障礙[15,?17-18]。疫苗接種不全的母親所生的嬰兒可患新生兒破傷風，發(fā)生于未消毒的器械處理臍帶或糞便污染臍帶殘端導致感染等情況，潛伏期中位數(shù)為出生后5~7d（范圍3~24d），表現(xiàn)為拒食和張口受限，隨后不能吸乳，因面部肌肉痙攣出現(xiàn)苦笑面容，雙手緊握，足背屈，肌張力增高，病情進展迅速，可能出現(xiàn)肌肉強直和角弓反張[15]。局部型破傷風并不常見，表現(xiàn)為受傷局部或單個肢體的肌肉痙攣和強直，病死率＜1%，較全身型破傷風明顯降低[19]。頭部型破傷風發(fā)生于耳部感染或頭部創(chuàng)傷后，表現(xiàn)為張口受限合并1個以上的顱神經(jīng)麻痹，累及第Ⅶ、Ⅵ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅻ對顱神經(jīng)，顱神經(jīng)麻痹可以發(fā)生在張口受限之前或之后，癥狀有一定迷惑性，如能排除腦卒中、腦炎或腦膜炎，需考慮破傷風診斷。該類型破傷風的氣道和呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥更多見，約2/3的頭部破傷風會進展為全身型破傷風，總體病死率達15%~30%[15,?20-22]。全身型破傷風肌肉痙攣持續(xù)時間一般為3~4周，需要生長出新的軸突神經(jīng)末梢后才得以恢復，完全恢復大約需要月余。但痊愈后仍有一段時間存在局部肌肉緊張或反射亢進?；謴推陂g可能出現(xiàn)一些精神癥狀（如幻覺、言語及行動錯亂等），但多能自行恢復。推薦意見1：根據(jù)破傷風臨床表現(xiàn)的輕重，可分為4級。對于所有類型的破傷風，其嚴重度分級見表1[14]及表2[23]。第一種分級方案偏重于定性，操作簡易，缺點是癥狀體征評估相對主觀，在臨床工作中更常用。第二種方案有詳細的量化指標，且指出了與死亡率的相關(guān)性，但操作相對復雜。對于我國患者，需要更多的臨床研究比較分級方案的優(yōu)劣及與預后的相關(guān)性。3診斷推薦意見2：破傷風的診斷主要依靠外傷史及臨床表現(xiàn)，張口受限、苦笑面容、肌張力增高為特征性表現(xiàn)，壓舌板試驗敏感度及特異度均較高。3.1臨床診斷破傷風的診斷主要依靠外傷史及臨床表現(xiàn)。藥物濫用注射、外傷、動物咬傷或抓傷、未完整免疫的患者，有牙關(guān)緊閉合并以下一個或更多的癥狀時需考慮破傷風診斷：苦笑面容、肌緊張、吞咽困難、呼吸窘迫、痙攣或自主神經(jīng)功能障礙，有外傷傷口時更明確。有時因受傷時間較長，可能傷口已愈合，或患者不能準確回憶受傷情形，應仔細尋找傷口。15%~25%的患者沒有明確的近期外傷[20]。壓舌板試驗簡便易操作，具有很高的敏感度（94%）和特異度（100%），用壓舌板觸及咽后壁時，可發(fā)生下頜反射性痙攣，而不是惡心反射[16]。3.2實驗室診斷診斷困難時可考慮實驗室診斷方法，傷口組織的破傷風梭菌培養(yǎng)或PCR檢測陽性，可確診破傷風，但陰性不能排除診斷，血清破傷風IgG抗體濃度大于0.1U/mL（需在給予抗毒素前抽血，采用ELISA檢測方法）時對機體有保護作用，患破傷風的可能性小。但上述實驗室診斷方法并不是常規(guī)檢測，在絕大多數(shù)醫(yī)院不能實施，且破傷風抗體達到保護水平也不能排除破傷風診斷[14-15,?22-24]。3.3鑒別診斷破傷風應與下列疾病相鑒別[17-18,?23]，見表3。4預防推薦意見3：人類對破傷風無自然免疫力，需要進行人工免疫。創(chuàng)傷后早期徹底清創(chuàng)是關(guān)鍵措施之一。破傷風芽孢廣泛存在于自然環(huán)境中，且人類普遍對破傷風無自然免疫力，因此需要進行人工免疫，可使機體產(chǎn)生對破傷風毒素的免疫力，有主動免疫和被動免疫2種方法。破傷風屬于可預防疾病，因為破傷風梭菌的生長需要厭氧環(huán)境，創(chuàng)傷后的早期徹底清創(chuàng)及改善循環(huán)是預防破傷風的關(guān)鍵之一。外傷患者的破傷風預防流程見圖1。推薦意見4：主動免疫對于破傷風預防至關(guān)重要。進一步提高計劃免疫的覆蓋率，強調(diào)全程免疫，重視加強免疫。主動免疫，也稱為自動免疫，將TT接種于人體，使機體產(chǎn)生針對破傷風毒素的抗體，從而獲得免疫力。TT是破傷風外毒素經(jīng)減毒制成的。破傷風疫苗可作為單價抗原疫苗單用，亦可與白喉類毒素聯(lián)用（DT或dT，視白喉類毒素的含量而定）或與白喉類毒素及全細胞（wP）或無細胞（aP）百日咳疫苗聯(lián)用（DTwP,DTaP，Tdap)。上述含有TT成分的疫苗接種于人體后，機體將產(chǎn)生抗體。但未接受過破傷風疫苗免疫的患者需要連續(xù)分次注射3劑才能達到足夠的抗體滴度。盡管3劑破傷風疫苗后，抗體水平較高，但抗體水平會隨著時間逐漸下降。為獲得較持久的免疫力，在三劑疫苗后仍需定期加強[26]。不少血清學研究顯示在嬰幼兒期3劑破傷風基礎(chǔ)免疫后加上第二年的一劑加強免疫，將提供3~5年的保護，兒童早期再接受一劑加強免疫，保護力可持續(xù)至青少年，假如青少年時期繼續(xù)接受一劑加強免疫，可對成年期提供長時間的保護，包括女性的育齡期[27]。破傷風疫苗使用安全，鮮有不良反應。我國自20世紀70年代開始實施計劃免疫，將破傷風免疫納入免疫規(guī)劃中，破傷風的發(fā)病率明顯下降。目前我國疫苗免疫程序的兒童計劃免疫選用破傷風多聯(lián)疫苗，共5針，前4針為百日咳-白喉-破傷風聯(lián)合疫苗（DTaP），分別在出生后3個月、4個月、5個月及18個月肌內(nèi)注射，第5針為白喉-破傷風聯(lián)合疫苗，在6歲時應用。成人如未免疫，可使用DT上臂三角肌肌內(nèi)注射，前兩針間隔4~8周，在半年至1年后進行第三次強化注射[16-17]。根據(jù)中國疾病預防控制中心免疫規(guī)劃中心的報告[28]，2015年我國45.54%的縣DTP的脫漏率>5%，18.5%的縣DTP脫漏率≥10%，主要分布在中、西部地區(qū)，全國總的脫漏率為2.97%。有研究發(fā)現(xiàn)南京市25歲以下人群對破傷風有較好的免疫屏障，但破傷風抗體幾何平均滴度在16~25歲以后有明顯降低，因此有必要考慮制定一個成人強化免疫的可行程序[29]。我國目前整體破傷風主動免疫覆蓋率較好，但地區(qū)差異大，且未實行常規(guī)成年人破傷風疫苗定期加強免疫，外傷后我們普遍采取被動免疫方式，對主動免疫重視不夠，應提高對破傷風全程免疫的認知，重視加強免疫，美國免疫實踐咨詢委員會建議對于＞19歲成年人實行每10年加強免疫一次的方案[30]，我們建議成年人每隔10年注射一次破傷風類毒素，可選擇Td（成人用），如果從未接種過Tdap，應將Tdap作為第一次強化免疫的選擇，尤其對于易暴露于創(chuàng)傷風險的成年人。鑒于當前我國大部分醫(yī)院無破傷風疫苗，接種需要到定點機構(gòu)的現(xiàn)狀，我們呼吁為方便患者和提高破傷風免疫規(guī)范的依從性，有必要采取一定的改進措施或流程（比如在大部分醫(yī)院準備疫苗，建立醫(yī)院-定點機構(gòu)的轉(zhuǎn)診流程，設(shè)立青少年、成人疫苗接種門診等）。推薦意見5：被動免疫藥物目前有精制破傷風抗毒素、馬破傷風免疫球蛋白及人破傷風免疫球蛋白。被動免疫，指機體被動接受破傷風毒素抗體，能迅速獲得免疫力，但持續(xù)時間短。目前我國常用的被動免疫藥物有精制破傷風抗毒素注射液、人破傷風免疫球蛋白、馬破傷風免疫球蛋白。精制破傷風抗毒素（tetanusantitoxin,TAT）為TT免疫的馬血漿，經(jīng)胃酶消化后純化制成的液體抗毒素球蛋白制劑，其中含有馬血清中IgG，使用前需皮試，易引起過敏反應，過敏反應發(fā)生率為5%~30%，致死率約為1/10000[31]，文獻分析發(fā)現(xiàn)2636例TAT不良反應患者中，死亡10例[32]。TAT引起的過敏反應主要有2種：一是過敏性休克，可在注射中或注射后數(shù)分鐘至數(shù)十分鐘突然發(fā)病，主要表現(xiàn)為胸悶、氣喘、脈搏細速、血壓下降；二是血清病，一般在注射后2~4d或7~14d發(fā)病，主要表現(xiàn)為蕁麻疹、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、局部浮腫，偶有蛋白尿、嘔吐、關(guān)節(jié)痛，注射部位出現(xiàn)紅斑、瘙癢及水腫。過敏試驗方法為：用0.9%氯化鈉注射液將抗毒素稀釋10倍（0.1mL抗毒素加0.9mL氯化鈉注射液），在前臂掌側(cè)皮內(nèi)注射0.05mL，觀察30分鐘，注射部位無明顯反應者為陰性，可在嚴密觀察下直接注射抗毒素，如注射部位出現(xiàn)皮丘增大、紅腫、浸潤，特別是形似偽足或有癢感者，為陽性反應，可行脫敏注射法，如注射局部反應特別嚴重或伴有全身癥狀，如蕁麻疹、鼻咽刺癢、噴嚏等，則為強陽性反應，應避免使用抗毒素，即使無過敏史或過敏反應陰性者，也并非沒有發(fā)生過敏性休克或血清病的可能，可先注射少量于皮下觀察半小時，無異常反應，再將全量注射。脫敏注射法：用0.9%氯化鈉注射液將抗毒素稀釋10倍后，分次小量皮下注射，每次注射后觀察30分鐘，觀察有無紫紺、氣喘、脈搏加速等，如均無反應，可按照以下順序，第1次0.2mL，第2次0.4mL，第3次0.8mL，第四次為剩余的量一次注射，如皮試為強陽性或既往有過敏史，每次的量應適當減少。注射抗毒素后，須觀察至少30min方可離開。人破傷風免疫球蛋白（humantetanusimmunoglobulin,HTIG）用破傷風疫苗免疫供血者，采集含高效價破傷風抗體的血漿提純制成，或基因重組技術(shù)制備，過敏反應率低[33]、效價高、體內(nèi)半衰期長（3~4周）、使用方便[31]，無需皮試，但是我國目前TIG市場供應缺口大，且價格大大高于TAT，無法完全替代TAT在臨床上的應用。馬破傷風免疫球蛋白于2008年在國內(nèi)上市，加用柱色譜法純化工序降低IgG等大分子蛋白的含量，提高有效成分抗體片段F(ab’)2的相對含量，降低了過敏率，目前已在部分醫(yī)院臨床使用[34-35]，需要更多的臨床研究，可以作為不能獲得HTIG時的代替品，但是使用前仍然需要做皮試，具體用法為皮下或肌內(nèi)注射1500~3000U。根據(jù)我國的實際情況，參考WHO[16,?27]、美國[30,?36-39]、英國[40]、澳大利亞[41]、日本[23]及國內(nèi)[42-43]的指南及文獻，提出以下外傷后破傷風預防推薦意見。推薦意見6：污染傷口和損傷組織應立即充分清創(chuàng)，消毒，清除壞死組織，不建議常規(guī)使用抗生素預防破傷風梭菌感染。傷口務必充分清創(chuàng)，清除壞死組織，可盡早采用高壓（6~12psi，1psi≈6.9kPa≈70cmH2O）傷口沖洗方法,液體量不少于1L[39]，可以使用過氧化氫溶液沖洗傷口，消滅傷口中可能存在的破傷風梭菌。不建議常規(guī)使用抗生素預防健康成年人外傷后的破傷風，但是對于未接受破傷風免疫、存在高危因素而轉(zhuǎn)運延遲的傷員，應該考慮給予青霉素類抗生素口服，有可能延緩破傷風的臨床發(fā)作[39]。對符合指征的患者，需要使用抗生素預防其它細菌的感染[41]。推薦意見7：外傷后的破傷風預防免疫方式取決于損傷的性質(zhì)及傷者的免疫接種史。注意區(qū)分破傷風易感和非易感傷口，鑒別高風險傷口，詢問傷者的主動免疫史。外傷后破傷風的預防免疫方式主要取決于損傷的性質(zhì)及傷者的免疫接種史。未充分主動免疫及破傷風易感傷口是破傷風感染的高危因素。區(qū)分破傷風易感傷口及破傷風非易感傷口是急診預防中的關(guān)鍵問題，但在臨床上區(qū)別兩者并不容易，一般認為除了清潔的小傷口外都是破傷風易感傷口[41]，如穿刺傷、撕脫傷、槍彈傷、擠壓傷、燒傷、凍傷、處理延遲超過6h的傷口、傷口內(nèi)有異物、藥物濫用者靜脈穿刺點等，尤其被土壤、糞便或唾沫污染的創(chuàng)面[39-41]，需注意傷口大小不能作為區(qū)分特征，研究發(fā)現(xiàn)破傷風患者中30%由輕微外傷引起[44]。根據(jù)國內(nèi)外文獻及指南，我們認為部分傷口有較高的風險發(fā)生破傷風，需要高度重視，建議酌情增加被動免疫藥物的劑量，如TIG為500U，TAT為3000U，或傷后1周左右再追加一次被動免疫。這些高風險的傷口類型指被可能有破傷風桿菌的物質(zhì)嚴重污染或含有廣泛的失活組織，如：傷口或燒傷有廣泛壞死組織或者刺傷，特別是被土壤或糞便污染過；傷口內(nèi)有污染異物；污染嚴重的開放性骨折；膿毒癥患者的傷口或燒傷；碾壓傷；動物咬抓傷；膿腫；污染傷口未徹底清創(chuàng)；廣泛的組織損傷；表淺傷口被土壤、灰塵、糞便污染等[41]。此外，壓瘡[45]、肛周膿腫[46]、胃腸道術(shù)后或穿孔[47]亦可能導致破傷風，但臨床較少見，有學者建議給予破傷風預防措施[48]。在實際臨床工作中，往往不能獲得明確的破傷風免疫史，有學者研究在急診科快速檢測患者體內(nèi)的破傷風抗體滴度，明確機體是否對破傷風存在免疫力，可以避免不必要的主動或被動免疫治療[49-52]，在我國的應用需要進一步研究。機體對破傷風類毒素的反應動力學很重要，因為涉及到破傷風易感傷口的主動免疫規(guī)范，給予破傷風類毒素強化免疫后，約4d后可檢測到破傷風抗體濃度開始升高，但是一般需要6~7d才能達到保護濃度，約2周達最高血藥濃度[27]。外傷時破傷風預防的主動免疫及被動免疫的建議按照表4。5治療破傷風治療的主要原則：鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛和肌松控制痙攣、糾正自主神經(jīng)功能障礙以避免耗竭；徹底清創(chuàng)和抗破傷風梭菌治療；中和循環(huán)系統(tǒng)中的毒素；對癥支持治療[54-55]。破傷風的治療流程見圖2。5.1鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛和肌松治療糾正自主神經(jīng)功能障礙推薦意見8：破傷風患者需要鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛甚至肌松治療以控制肌肉痙攣，可以使用苯二氮卓類藥物、右美托咪定、芬太尼等。硫酸鎂可以作為輔助用藥，但不推薦常規(guī)使用。破傷風痙攣往往需要適度的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛甚至肌松治療，尤其是重度破傷風患者。但是，在人工通氣的支持下給予深度鎮(zhèn)靜和肌松可能會延長氣管插管和機械通氣的時間，增加呼吸機相關(guān)性肺炎、氣管狹窄、脫機困難和急性呼吸窘迫綜合征的風險[54]?？晒┻x擇的藥物有苯二氮卓類藥物、硫酸鎂、巴氯芬、丙泊酚、右美托咪定、苯巴比妥、水合氯醛、維庫溴銨、嗎啡、芬太尼等[17-18,?54,?56]。苯二氮卓類藥物具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、抗焦慮、中樞性肌肉松弛等作用，非常適合用于破傷風，是控制破傷風肌肉痙攣的標準治療方法，較常用的藥物有地西泮和咪達唑侖，因一般使用時間較長，應逐漸減量。對于兒童破傷風，單獨使用地西泮的生存率明顯高于苯巴比妥聯(lián)合氯丙嗪[57]。咪達唑侖是一種短效苯二氮卓類藥物，理論上是比地西泮更好的選擇，但缺乏循證醫(yī)學證據(jù)，需要更多的臨床隨機對照研究[54]。右美托咪定為有效的α2-腎上腺素受體激動劑，聯(lián)合其它鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物，用于破傷風的鎮(zhèn)靜，能降低鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛肌松劑的劑量[58-60]。建議聯(lián)合使用鎮(zhèn)痛治療，可以使用芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼等，尤其是自主神經(jīng)功能障礙的患者[56]。對于嚴重的破傷風，即使大劑量的苯二氮卓類藥物和阿片類藥物聯(lián)合使用仍然可能不能有效控制肌肉痙攣，這時可能需要肌松治療，可以選擇維庫溴銨、泮庫溴銨、羅庫溴銨、阿曲庫銨等。肌松藥物選擇的原則與其他類型重癥疾病類似[56]。但泮庫溴銨有兒茶酚胺釋放作用，可能使自主神經(jīng)紊亂加重，維庫溴銨無此作用，為短效藥物，需連續(xù)輸注。使用肌松藥物前必須行有創(chuàng)機械通氣支持。硫酸鎂用于破傷風的治療已有100多年的歷史[61]，但因現(xiàn)在破傷風患者數(shù)并不多，很難進行大規(guī)模的臨床研究來驗證其療效。Meta分析提示沒有證據(jù)顯示硫酸鎂能改變破傷風患者的病死率，是否改變ICU滯留時間和住院時間也不可知[62]。一項研究發(fā)現(xiàn)靜脈使用硫酸鎂不能顯著降低機械通氣的時間及病死率，但可降低其他藥物的劑量，如咪達唑侖、哌庫溴銨、維拉帕米[63]。硫酸鎂具有肌肉松弛、血管舒張、降低心率、降低系統(tǒng)兒茶酚胺水平等作用，因此仍建議聯(lián)合苯二氮卓類藥物和神經(jīng)肌肉阻滯劑以控制肌肉痙攣[56]，并建議進行更多的臨床研究驗證其療效。硫酸鎂用量建議[62]：靜脈負荷劑量40mg/kg，給藥時間大于30min，維持劑量為體重大于45kg靜滴2g/h，小于45kg時靜滴1.5g/h，直至痙攣被控制，或出現(xiàn)毒性反應。使用過程中注意監(jiān)測膝腱反射、呼吸次數(shù)和尿量，查血鎂濃度。巴氯芬是一種GABA-B受體激動劑，但是口服制劑很難通過血腦屏障，在破傷風的治療中效果不佳，研究發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)給藥可有效控制肌肉痙攣，但需要巴氯芬注射液和特殊的裝置[64-67]。推薦意見9：嗎啡或芬太尼持續(xù)靜脈滴注可用于控制自主神經(jīng)功能障礙，β受體阻滯劑的使用存在爭議，不推薦作為常規(guī)使用。發(fā)生低血壓時，建議補液及靜脈給予多巴胺或去甲腎上腺素。嗎啡已被證實對于破傷風相關(guān)的自主神經(jīng)功能障礙有效，但機制尚未明確，可能與內(nèi)源性阿片釋放的補償及一定的鎮(zhèn)靜作用有關(guān)，用法為：負荷劑量5mg后持續(xù)靜脈泵入0.05~0.1mg/kg/min或5mg每3h一次，與α-2受體激動劑聯(lián)用可能更有效[56]。芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼等也有效。在一些病例報道及前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)α-2受體激動劑可樂定對自主神經(jīng)功能障礙有效。β受體阻滯劑的使用存在爭議，有引起猝死的報道，但有文獻建議使用拉貝洛爾。發(fā)生低血壓時，建議補液及靜脈給予多巴胺或去甲腎上腺素。使用上述藥物時需要持續(xù)監(jiān)測血壓。以上藥物使用的證據(jù)多基于病例報告或小的病例系列研究，證據(jù)強度不高[23,?54,?56]。5.2清創(chuàng)和抗破傷風梭菌治療推薦意見10：建議在給予被動免疫治療后1~6h徹底清創(chuàng)，清創(chuàng)前可將適量破傷風抗毒素浸潤注射于傷口周圍的組織中。存在于傷口中的破傷風梭菌會持續(xù)釋放外毒素，因此早期徹底清創(chuàng)能中斷毒素的釋放，是破傷風治療的重要措施，建議在給予TAT/HTIG/馬破免后1~6h行清創(chuàng)術(shù)，以避免清創(chuàng)導致傷口中的毒素擴散[22,?56]，清創(chuàng)前可將適量破傷風抗毒素浸潤注射于傷口周圍的組織中。凡能找到傷口，傷口內(nèi)存留壞死組織、引流不暢者，均應行清創(chuàng)術(shù)，看上去已經(jīng)愈合的傷口可能有竇道或潛行死腔，需要仔細檢查，清除壞死和不健康組織，敞開傷口，充分引流，局部可用過氧化氫溶液沖洗[17-18]。推薦意見11：抗生素在破傷風的治療中發(fā)揮輔助作用，建議給予抗生素以抑制傷口中的破傷風梭菌增殖，推薦的一線用藥有甲硝唑和青霉素。抗生素在破傷風的治療中發(fā)揮輔助作用，建議給予抗生素以抑制傷口中的破傷風梭菌增殖，推薦的一線用藥有甲硝唑和青霉素。青霉素對GABA-A受體有非競爭性的電壓依賴性抑制作用，從而減弱突觸后抑制反應[68]，大劑量使用青霉素可能導致抽搐、肌陣攣、昏迷及嚴重精神癥狀等，稱為青霉素腦病，理論上可能增強破傷風痙攣毒素的興奮效應。因此一些學者認為甲硝唑可能是更好的選擇[54]，但是臨床研究并未證明哪種藥物更優(yōu)[69-70]。如甲硝唑和青霉素不宜應用，二線藥物為頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類、萬古霉素、林可霉素、氯霉素[71]。青霉素劑量為(80~100)萬U，肌內(nèi)注射，4~6h/次，或(200~1000)萬U，每日分2~4次靜脈滴注；甲硝唑為2.5g/d，每日分3~4次口服或靜滴，療程一般為7~10d[18,?49]。5.3中和毒素推薦意見12：盡快使用人破傷風免疫球蛋白、破傷風抗毒素。人破傷風免疫球蛋白劑量為3000~6000U，破傷風抗毒素的劑量為50000~200000U。破傷風感染不能誘導機體產(chǎn)生免疫力，應給予主動免疫。破傷風毒素對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷是不可逆的，因此發(fā)病后應盡快中和循環(huán)系統(tǒng)中的毒素。診斷后盡早使用人破傷風免疫球蛋白、破傷風抗毒素或馬破傷風免疫球蛋白[54]，首選人破傷風免疫球蛋白，推薦劑量為3000~6000IU，一次肌內(nèi)注射，可多點注射[17-18]。破傷風抗毒素的說明書治療劑量為50000~200000IU，兒童與成人用量相同，靜滴或多點肌內(nèi)注射，以后視病情決定注射劑量與間隔時間，因不能使與神經(jīng)細胞結(jié)合的毒素失活，且可能導致過敏反應及血清病，不建議盲目加大劑量或持續(xù)應用[16-18]。注射破傷風抗毒素前適當應用激素可能減輕過敏癥狀或降低過敏發(fā)生率。鞘內(nèi)注射人破傷風免疫球蛋白或破傷風抗毒素療效目前存在爭議，且不能確保安全性，不做推薦[56,?72-74]。破傷風感染不能誘導機體產(chǎn)生免疫力，因此在應用TAT/HTIG時，對于之前已完成初始免疫的患者，在病情恢復時盡早給予一次強化免疫，如未主動免疫過或免疫史不清的患者，應完成基礎(chǔ)免疫及強化免疫以產(chǎn)生長期的保護力[18,?30,?54,?56]。5.4支持治療推薦意見13：破傷風患者應注意避免聲光刺激，減少不必要的操作，在操作前增加鎮(zhèn)靜藥物的劑量，病情較重的患者需要入ICU治療。破傷風患者易受聲光刺激導致痙攣發(fā)作，盡量安置于單間暗室，嚴重的破傷風患者往往需要入ICU治療，盡量收住單間，避免聲、光刺激，減少不必要的操作。需注意在操作前增加鎮(zhèn)靜藥物的劑量，否則會加重患者的痙攣。推薦意見14：需加強氣道管理，必要時盡早行氣管插管，給予機械通氣，并及時氣管切開，防治各種并發(fā)癥，加強心理疏導。破傷風患者易合并呼吸衰竭，需要加強氣道管理，必要時盡早氣管插管，給予機械通氣，并及時氣管切開[16,?56]。常見的并發(fā)癥有院內(nèi)感染、壓瘡、氣管狹窄、消化道出血、深靜脈血栓等。院內(nèi)感染是最常見的并發(fā)癥，主要有肺部感染、泌尿系統(tǒng)感染和傷口感染。預防誤吸、床頭抬高30°~45°，翻身拍背及震動排痰、聲門下分泌物吸引、口腔護理、加強呼吸機內(nèi)外管道的清潔消毒、保持氣管導管氣囊的充盈壓不低于25cmH2O（1cmH2O=0.098kPa）、在進行與氣道相關(guān)的操作時應嚴格遵守無菌技術(shù)操作規(guī)程等，有助于院內(nèi)感染的控制。破傷風患者機械通氣時多需要鎮(zhèn)靜，但仍應每天評估鎮(zhèn)靜藥使用的必要性，及有創(chuàng)機械通氣和氣管插管的必要性，盡早脫機或拔管，盡早開展康復鍛煉，這些措施可降低呼吸機相關(guān)性肺炎的發(fā)生，并需加強基礎(chǔ)護理，防止患者墜床、骨折或舌咬傷，如發(fā)生呼吸機相關(guān)性肺炎，給予合理抗感染治療[18,?71,?75]。患者因長時間處于抽搐痙攣狀態(tài)，需要加強心理疏導。推薦意見15：破傷風患者出汗多，能量需求高，必須進行早期營養(yǎng)支持（高熱量、高蛋白），維持水電解質(zhì)平衡。破傷風患者因反復陣發(fā)性痙攣抽搐，大量出汗，每日消耗熱量和水分較多，需注意營養(yǎng)補充（高熱量、高蛋白）和維持水電解質(zhì)平衡，盡量采取腸內(nèi)營養(yǎng)支持，只有存在腸內(nèi)營養(yǎng)支持禁忌證時，方給予腸外營養(yǎng)支持，或腸內(nèi)與腸外聯(lián)合營養(yǎng)支持。6呼吁及建議推薦意見16：專家組呼吁重視對國內(nèi)軍人、警察、建筑工人、園藝工人、農(nóng)民等的破傷風加強免疫，增強成人對破傷風的免疫屏障。目前，我國兒童破傷風計劃免疫覆蓋率較高，但成人期對破傷風免疫力下降，我們呼吁重視對特殊人群的強化免疫，如軍人、警察、建筑工人、園藝工人、農(nóng)民、野外作業(yè)及探險人員，增強成人對破傷風的免疫屏障。呼吁廣大急診醫(yī)師提高對破傷風主動免疫的重視程度，建議研究在急診科快速檢測破傷風抗體的方案，以避免不必要的用藥。目前破傷風的主動免疫維持時間不長，應研究使用更方便、維持時間更長的疫苗，以提高主動免疫的依從性。
受傷了，破傷風疫苗非打不可嗎？破傷風最常見于外傷和燒燙傷，它是由破傷風梭狀芽孢桿菌通過傷口侵入人體引起的急性特異性感染。一旦得了破傷風，患者常常會出現(xiàn)牙關(guān)緊閉、全身骨骼肌持續(xù)性強直和陣發(fā)性痙攣，嚴重者可發(fā)生呼吸困難、吞咽困難、器官衰竭，甚至死亡！而且破傷風感染后并非馬上發(fā)病，一般會有3～21天的潛伏期，故常常被大家忽視。據(jù)統(tǒng)計，破傷風的致死率高達40%，故預防破傷風感染十分重要。世界衛(wèi)生組織報告，全球每年約有100萬人死于破傷風，而生活中最常見的破傷風就是由傷口處理不當造成的。由此可見，破傷風離我們并不遙遠！哪些傷口容易發(fā)生破傷風感染？破傷風梭狀芽孢桿菌是一種厭氧菌，在無氧的條件下或傷口較深且伴需氧菌感染的情況下容易生長繁殖，故一般認為，除了清潔的小傷口外，其他傷口都是破傷風易感傷口，尤其是延遲處理超過6小時的傷口及被異物（如土壤、糞便、痰液或唾沫）污染的傷口。特別提醒大家，損傷重、小而深的傷口更容易發(fā)生破傷風感染。如何預防破傷風感染？第一步：傷口處理。受傷后早期進行徹底清創(chuàng)是關(guān)鍵措施之一。傷者應盡快去除傷口內(nèi)的刺激性異物或污物，避免細菌進入體內(nèi)，誘發(fā)感染。但前提是一定要保證安全！如果無法判斷和自行操作，一定要盡快就醫(yī)。對于較輕的傷口，可自行沖洗；對于嚴重的傷口，需要到醫(yī)院處理。如果在野外，飲用水可作為首選的傷口沖洗液。另外，除了存在狂犬病暴露風險的傷口，一般不推薦在傷口沖洗后使用其他藥物。野外受傷，在簡單處理后，還是要抓緊到醫(yī)院進行后續(xù)處理。第二步：接種疫苗，預防感染。人類對破傷風無自然免疫力，需要進行人工免疫。破傷風是目前唯一一種可以用疫苗預防的非傳染病。所以，受傷后應盡早進行預防免疫。受傷后，破傷風疫苗應該什么時候打？是不是受傷后都要打破傷風疫苗？破傷風疫苗受傷后越早注射越好，一般不超過24小時。由于破傷風感染有潛伏期，故即便特殊情況超過24小時，注射破傷風疫苗也能起到預防作用，即使發(fā)病，癥狀也較輕。因此，建議盡早注射破傷風疫苗！是否需要打破傷風疫苗要通過傷口的暴露情況和既往免疫情況來綜合判斷。如何判斷傷口的暴露情況？傷口一般分為清潔傷口、不潔傷口和污染傷口三種。清潔傷口是指傷口位于身體細菌定植較少的區(qū)域，且在受傷后立即得到處理的簡單傷口（如刀片割傷）。不潔傷口是指傷口位于身體細菌定植較多的區(qū)域（如腋窩、腹股溝及會陰等），或超過6小時未處理的簡單傷口（感染機會增加）。污染傷口是指被黏土、糞便等污染或已經(jīng)感染的傷口。什么是既往免疫情況？其核心問題是我們需要知道距離上次進行主動免疫的時間。其實大部分人小時候都進行過主動免疫，嬰幼兒時期注射的百白破疫苗中就含有破傷風疫苗。破傷風疫苗的成分是破傷風類毒素，注入身體后，我們會慢慢產(chǎn)生抗體，起到預防破傷風的作用。主動免疫的特點是起效慢，一般需要注射3次人體才能獲得足夠的抗體滴度來對抗破傷風毒素，但同時維持時間較長，一般為5～10年?？梢圆挥么蚱苽L疫苗的情況有哪些？▲距最后一次主動免疫5年內(nèi)，無論傷口污染程度如何。▲距最后一次主動免疫5～10年，傷口類型為清潔傷口。預防破傷風，藥物該怎么選？預防破傷風的藥物有兩大類：一類是前面提到的主動免疫制劑，即破傷風疫苗；另一類是被動免疫制劑，包括破傷風抗毒素和破傷風免疫球蛋白。除了上面提到的情況外，均需要藥物治療，而具體藥物的選擇取決于傷口類型和既往免疫情況。對大家而言，準確記住上次進行主動免疫的時間極為重要！醫(yī)生會根據(jù)主動免疫的時間和傷口的情況來選擇用藥，避免破傷風感染。另外，我們還要注意預防破傷風的藥物容易引起過敏反應，建議注射用藥后等候30分鐘，無異常再離開醫(yī)院。軍人、警察、軍校和警校等院校在校學生、建筑工人、野外工程作業(yè)人員（石油、電力、鐵路等）及廚師等，如果以前未進行過主動免疫或主動免疫不足3次，需要提前進行免疫，以防受傷引起破傷風感染。