五歲的小乙肝患者今天門診給一個(gè)五歲的乙肝小患者開藥，小孩這里摸摸，那里看看，對什么都充滿了好奇，他也不知道乙肝是什么病吧？也不知道自己是如何得上的。詢問了孩爸，果然是個(gè)母嬰感染的，孩子出生注射了乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白，其他就沒了！媽媽乙肝病毒很高，孩子出生于武昌某大型三甲醫(yī)院。怪誰呢？只能說當(dāng)年沒有把母嬰阻斷寫成文字。

近期，發(fā)表在《Clin Radiol》的一項(xiàng)研究初步探討了聲輻射力脈沖（ARFI）彈性成像技術(shù)評估原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）分期的診斷性表現(xiàn)。文獻(xiàn)閱讀：Clin Radiol 2014 May 15.

發(fā)表時(shí)間：2010-3-22 14:35:02 來源：創(chuàng)新醫(yī)學(xué)網(wǎng)田輝 作者單位：110034 沈陽市沈陽醫(yī)學(xué)院第三臨床學(xué)院感染病科【摘要】進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC）是一組異質(zhì)性的常染色體隱性遺傳病。依特異性肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)基因突變的不同，PFlC 分為3 型。PFIC-l型是ATP8B1 基因突變所致，PFIC-2 型是ABCB11 基因突變所致，PFIC-3 型是ABCB4 基因突變所致。膽汁淤積是PFIC的主要臨床征象。PFIC-1 和PFIC-2 血清酌-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（酌-GT）活性正常，而PFIC-3 患者血清酌-GT活性升高。熊去氧膽酸是所有類型PFIC 患兒的初始治療選擇，外科膽汁分流術(shù)能減輕部分PFIC-1 或PFIC-2 患者瘙癢，延緩病情進(jìn)展，但對大多數(shù)患者肝移植乃惟一有效治療措施?！娟P(guān)鍵詞】家族性；肝內(nèi)膽汁淤積癥；轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）是一組異質(zhì)性的常染色體隱性遺傳病，其確切發(fā)病率不明，表現(xiàn)為新生兒期或l 歲內(nèi)肝細(xì)胞性膽汁淤積，在兒童期或青春期可因肝衰竭致死[1-2]。依涉及膽汁形成的特異性肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)基因突變的不同，PFlC 分為3 型。其中PFIC-l型最早由Clayton 等于1965年在阿米什（Amish）宗族中報(bào)道，當(dāng)時(shí)被稱為Byler病。之后又將沒有阿米什血統(tǒng)但類似Byler 病臨床表現(xiàn)的病例稱為Byler綜合征，現(xiàn)認(rèn)為實(shí)乃PFIC-2 型。1996年Deleuze 等率先識別了PFIC-3 型造成的兒童膽汁淤積。一、病因?qū)W（一）PFIC-l 型PFIC-l 型是由ATP8B1 基因突變影響了FIC1（familial intrahepatic cholestasis 1）蛋白所致。ATP8Bl 位于常染色體18q21-22，編碼P型ATP酶—FIC1。FIC1 蛋白位于肝細(xì)胞毛細(xì)膽管膜，但在肝內(nèi)卻主要由膽管細(xì)胞表達(dá)[3]。FIC1 是氨基磷脂（磷脂酰絲氨酸和磷脂酰膽胺）易位子，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)氨基磷脂轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，維持毛細(xì)膽管膜雙分子層內(nèi)膜高濃度的氨基磷脂。毛細(xì)膽管腔內(nèi)，膜雙分子層脂質(zhì)不對稱性分布對拮抗高濃度膽鹽起保護(hù)作用[4]。PFIC-1 患者肝細(xì)胞膽汁酸過負(fù)荷，不過FIC1缺陷如何進(jìn)展成膽汁淤積尚不清楚。目前推斷FICI 蛋白功能異常可間接干擾膽管膽汁酸分泌，患者膽管膽汁酸濃度降低。至于ATP8B1 基因突變是否下調(diào)了轉(zhuǎn)錄因子法尼酯X 受體（FXR）表達(dá)還存爭議[5]。FXR是膽鹽感應(yīng)器，調(diào)控膽汁代謝，上調(diào)膽鹽輸出泵（BSEP）表達(dá)，下調(diào)回腸腸細(xì)胞頂端膜Na+依賴性膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ASBT）表達(dá)。另外PFIC-l型患者膽汁分泌受損還與膽管細(xì)胞囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)子（CFTR）表達(dá)下調(diào)有關(guān)，這也是患者出現(xiàn)類囊性纖維化樣肝外表現(xiàn)的原因[3]。ATP8B1 基因在多種器官表達(dá)，包括肝臟、胰腺、腎臟和小腸，其中表達(dá)最多的是小腸。因此ATP8B1 基因突變干擾膽鹽的腸肝循環(huán)，導(dǎo)致了一些患兒出現(xiàn)慢性腹瀉。其它肝外表現(xiàn)，如身高矮小、耳聾和胰腺炎等還表明FIC1 蛋白具有其他的細(xì)胞生物學(xué)功能。ATP8B1 基因突變輕度表型也見于良性復(fù)發(fā)性膽汁淤積癥l型（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC1）及格陵蘭家族性膽汁淤積癥。也許FIC1 病代表了輕度表型BRIC1 與嚴(yán)重表型PFIC-1 之間的一種中間表型。迄今，BRIC1 與PFIC-1 患者的表型差異還未明了。突變分析表明，PFIC-1 ATP8B1 基因突變多是無義突變和缺失突變，嚴(yán)重影響了FIC1 蛋白功能，而BRIC1ATP8B1 基因錯(cuò)義突變更為常見，F(xiàn)IC1 蛋白活性部分殘留[6]?；蛐?表型相關(guān)性或許極為復(fù)雜，已證實(shí)BRIC1 患者表型表現(xiàn)可呈動態(tài)變化。而且許多FIC1 病患者是復(fù)合雜合子，更難以明辨基因型-表型相關(guān)性。雜合子ATP8B1 基因突變也可在妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）病例中出現(xiàn)。（二）PFIC-2 型PFIC-2 型是由ABCB11 基因突變影響了BSEP 蛋白所致。ABCB11 基因位于常染色體2q24，編碼BSEP蛋白。BSEP是肝細(xì)胞毛細(xì)膽管膜膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，屬ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ATP-Binding cassette）超家族成員（ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能偶聯(lián)ATP產(chǎn)生的能量，逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)膽鹽），是膽鹽依賴性膽流的主要決定者。BSEP 蛋白缺陷致膽鹽分泌降低，膽流減少，從而使得肝細(xì)胞內(nèi)膽鹽積聚，造成嚴(yán)重?fù)p傷。有些BSEP 缺陷可導(dǎo)致BRIC2，BSEP 缺陷也代表了BRIC2與PFIC-2 之間的一種中間表型。PFIC-2 基因型-表型相關(guān)性亦不明了，但大多數(shù)BSEP 突變兒童，不論其突變類型，肝細(xì)胞毛細(xì)膽管膜均無BSEP 蛋白表達(dá)?，F(xiàn)已報(bào)道PFIC-2 患者BSEP 的突變可達(dá)40 余種。嚴(yán)重表型常與蛋白截?cái)嗷虻鞍咨伤ソ呋蛲蛔冇嘘P(guān)。插入、缺失、無義和裂解突變導(dǎo)致患者肝細(xì)胞毛細(xì)膽管膜極少或不能檢測到BSEP。錯(cuò)義突變影響蛋白組裝和運(yùn)輸或干擾蛋白的功能區(qū)結(jié)構(gòu)[7，8]，導(dǎo)致膽汁酸分泌缺陷。因此檢測到BSEP表達(dá)不能除外BSEP 功能性缺陷[9]。BRIC2 以錯(cuò)義突變?yōu)橹?，多發(fā)生在含Walker A/B 基序和ABC 標(biāo)記的核苷結(jié)合折疊（NBFs）。雜和子ABCB11 基因突變也可在ICP、藥物性膽汁淤積和一過性新生兒膽汁淤積的病例中出現(xiàn)[10]。（三）PFIC-3 型PFIC-3 型是由ABCB4 基因突變影響了多耐藥糖蛋白3（MDR3）所致。ABCB4 基因位于常染色體7q21 區(qū)域，編碼MDR3 糖蛋白。MDR3 糖蛋白主要在肝細(xì)胞毛細(xì)膽管膜表達(dá)，其功能產(chǎn)物磷脂酰膽堿轉(zhuǎn)出酶（floppase）調(diào)節(jié)磷脂從雙分子層內(nèi)向外移動，是磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)器。膽鹽只有與磷脂形成混合微粒才能發(fā)揮其對磷脂復(fù)合物的溶解功能。膽鹽微粒與富含磷脂酰膽堿和膽固醇的毛細(xì)膽管膜雙分子層腔面相互接觸，形成膽鹽-磷脂-膽固醇混合微粒。正常情況，膽汁的脂質(zhì)分泌清理體內(nèi)膽固醇，保護(hù)膽系上皮免受膽鹽損害。PFIC-3型患者肝損傷機(jī)制是膽汁中缺乏磷脂。毛細(xì)膽管和膽系上皮持續(xù)暴露于疏水性膽鹽，“去污劑”樣效應(yīng)不再被磷脂逆轉(zhuǎn)，逐漸形成膽管炎。恰當(dāng)比例的膽鹽和磷脂決定了膽汁混合微粒的穩(wěn)定性，維持了膽固醇的溶解性。PFIC-3 是毛細(xì)膽管轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷導(dǎo)致膽管病之范例。膽汁缺乏磷脂造成微粒不穩(wěn)定，促進(jìn)膽固醇結(jié)晶，膽汁結(jié)石形成性增加，進(jìn)一步阻塞小膽道，這與組織學(xué)表現(xiàn)膽道增生相吻合。PFIC-3 表型譜從新生兒膽汁淤積到成人肝硬化不等[11]。已報(bào)道與PFIC-3 相關(guān)的ABCB4 突變達(dá)30 余種，大多數(shù)病例突變位于兩個(gè)等位基因上。近1/3 病例突變致截?cái)嗟鞍咨?，肝臟免疫染色檢測不出MDR3 糖蛋白。其原因在于截?cái)嗟鞍缀铣珊笱杆俳到庖灾碌鞍姿綐O低，或產(chǎn)生終止密碼致ABCB4 mRNA不穩(wěn)定和衰變。另2/3 病例為錯(cuò)義突變，多發(fā)生在高度保守的涉及ATP結(jié)合的Walker A和B基序。這些氨基酸變化并不影響ATP酶活性與轉(zhuǎn)運(yùn)過程，而是造成細(xì)胞內(nèi)MDR3 糖蛋白組裝錯(cuò)誤，功能缺陷[12]。此外，MDR3 糖蛋白缺陷也見于ICP[13]、膽固醇膽石病、藥物性膽汁淤積、一過性新生兒膽汁淤積和成人特發(fā)性肝硬化等病例[14]。MDR3 糖蛋白缺陷也許代表了一種臨床連續(xù)統(tǒng)一體，如某患者病程中表現(xiàn)不同表型，開始是膽固醇膽石病，之后是ICP，最后為膽汁性肝硬化[15]。二、流行病學(xué)PFIC 是罕見病，其確切發(fā)病率目前不明。估計(jì)新生兒發(fā)病率約1/50000 到1/100000 之間，占兒童膽汁淤積原因的10%耀15%，占兒童肝移植的10%耀15%。2/3 的PFIC 病例是PFIC-1、PFIC-2，其余1/3 病例是PFIC-3。所有類型PFIC均呈世界性分布，無性別差異。三、臨床表現(xiàn)膽汁淤積是PFIC 的主要臨床征象，表現(xiàn)為突出的和特征性瘙癢，與黃疸程度一致，并具有反復(fù)發(fā)作性的高直接膽紅素血癥。通常PFIC-1 患兒表現(xiàn)為典型的新生兒膽汁淤積，可反復(fù)發(fā)作，病程晚期呈持久性。PFIC-2 初始表現(xiàn)更重，進(jìn)展更快。PFIC-2 患兒生命的頭一個(gè)月黃疸即呈持久性，一年內(nèi)迅速發(fā)生肝衰竭，甚至肝癌。這兩型表型差異在于PFIC-1患兒有肝外表現(xiàn)（身高矮小、感音神經(jīng)性耳聾、水樣腹瀉、胰腺炎、汗液氯化物高濃度和肝脂肪變性），PFIC-2 患兒尚無相應(yīng)報(bào)道[16]。與PFIC-1 和PFIC-2 不同的是PFIC-3 膽汁淤積呈慢性和進(jìn)行性，極少出現(xiàn)新生兒膽汁淤積，約1/3 患者膽汁淤積出現(xiàn)在一歲內(nèi)，其他的多在生后幾年乃至成人才出現(xiàn)相應(yīng)表現(xiàn)。成人或青春期患者因肝硬化門脈高壓可發(fā)生胃腸出血。PFIC-3 患者瘙癢常較輕，半數(shù)患者肝移植平均年齡是7.5 歲，目前尚無發(fā)生肝癌的病例報(bào)道。四、輔助檢查PFIC-1 和PFIC-2 實(shí)驗(yàn)室檢查血清酌-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（酌-GT）活性和膽固醇值均正常，而膽汁酸明顯升高。PFIC-2 患兒的ALT 和甲胎蛋白（AFP）水平較PFIC-1 患兒更高。PFIC-3 患者血清酌-GT活性升高，膽固醇正常，初級膽鹽濃度中度升高。肝組織學(xué)檢查，PFIC-1 特征是毛細(xì)膽管膽汁淤積和門脈周圍肝細(xì)胞化生，但無膽管增生。PFIC-2 肝組織結(jié)構(gòu)紊亂更重，炎癥程度較高，并出現(xiàn)小葉及門脈纖維化。肝細(xì)胞壞死和巨細(xì)胞形成更明顯，隨年齡增長而持續(xù)加重，說明PFIC-2 肝小葉損傷更重。PFIC-3 確診時(shí)顯示門脈纖維化和膽管增生，混合性炎癥浸潤。少數(shù)病例，出現(xiàn)小葉膽汁淤積，部分膽管膽栓形成，并可見少量巨細(xì)胞形成。PFIC-3 晚期病例，廣泛門脈纖維化，出現(xiàn)典型膽汁性肝硬化特征。多數(shù)門脈系統(tǒng)可見小葉內(nèi)膽管，無膽管周圍纖維化及膽道上皮損傷。五、診斷與診斷方法對有膽汁淤積病史的兒童，除外其他原因（膽道閉鎖、Alagille 綜合征、琢1 抗胰蛋白酶缺乏癥、囊性纖維化、硬化性膽管炎和肝外膽道阻塞）后病因不明者均應(yīng)疑及PFIC。高血清膽汁酸能除外原發(fā)性膽汁酸合成紊亂。PFIC-1 和PFIC-2 患兒的酌-GT值正常，而PFIC-3 患者酌-GT 值升高。PFIC-3 患者膽汁淤積極少出現(xiàn)在新生兒期，而是在嬰兒期后期和兒童期，甚至成人后，憑此可與PFIC-1 和PFIC-2 相鑒別。結(jié)合了臨床、生化、放射及組織學(xué)檢查，建議診斷PFIC 的方法如圖1，這將有助于篩選準(zhǔn)備行分子學(xué)診斷的PFIC 候選者。PFIC 患者首先必須行肝臟超聲檢查，以排除膽道疾病。通常超聲顯示基本正常，也有膽囊增大者，有時(shí)可伴發(fā)膽系結(jié)石。膽道造影顯示膽樹正常，同時(shí)還能收集膽汁進(jìn)行脂類分析[17]。肝組織學(xué)檢查對診斷極其重要。PFIC-3 患者肝組織學(xué)檢查可見膽道阻塞征象，對此必須行膽道造影來排除硬化性膽管炎。采用MDR3 和BSEP 抗體行肝組織學(xué)免疫染色，缺乏或輕微的毛細(xì)膽管膜染色支持基因遺傳性缺陷之診斷。然而，需要注意的是基因突變可致功能喪失而合成和定位均正常，故正常染色并不能除外基因缺陷。通過電鏡檢查膽汁超微結(jié)構(gòu)能鑒別PFIC-1 和PFIC-2[18]。電鏡下PFIC-1患者見毛細(xì)膽管膜粗糙顆粒狀膽汁沉積，PFIC-2 則示毛細(xì)膽管膜非晶形膽汁沉積。應(yīng)用膽囊膽汁或純膽總管膽汁（十二指腸吸取收集的膽汁）可行脂類分析。但膽囊穿刺者血液污染膽汁，以及十二指腸吸取膽汁者膽汁稀釋或其它磷脂污染膽汁均能歪曲脂類分析結(jié)果。PFIC-1 膽汁膽鹽濃度輕度降低（3耀8mM），PFIC-2 膽汁膽鹽濃度顯著降低（約1mM），而PFIC-3 膽汁膽鹽濃度正常，但磷脂水平明顯下降（由正常占膽汁總脂類的19%耀24%降至1%耀15%）。PFIC-3 膽汁磷脂水平與MDR3 突變嚴(yán)重度相關(guān)，嚴(yán)重突變者（無義突變和移碼突變）約2%，錯(cuò)義突變者逸2%，預(yù)測熊去氧膽酸（UDCA）治療PFIC-3 患者陽性應(yīng)答的閾值約為7%。常用DNA 測序27 個(gè)外顯子和他們之間的剪接接頭完成基因分析。對于沉默或內(nèi)含子突變病例，電子雜交有助于推斷剪接缺陷，證實(shí)必須靠RNA 分析（RT-PCR 及測序）[19]。專用的遺傳性膽汁淤積重測序芯片將促進(jìn)基因突變的辨別[20]。至于磁共振波譜（MPS）分析是否能成為定性毛細(xì)膽管膜轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷的有價(jià)值的非侵襲性工具，還有待于進(jìn)一步評估[21]。受累兒童應(yīng)采用基因分型證實(shí)PFIC 診斷，其父母是雜合子可用于產(chǎn)前診斷。產(chǎn)前診斷PFIC需要臨床和生化鑒定[14]。六、鑒別診斷酌-GT 正常類似PFIC 樣肝病有原發(fā)性膽汁酸合成缺陷、家族性阿米什高膽烷血癥和關(guān)節(jié)彎曲-腎功能失調(diào)膽汁淤積綜合征等。原發(fā)性膽汁酸合成缺陷罕見，是一系列膽汁酸生物合成酶病因性突變所致，約占嬰兒膽汁淤積原因的2%。其中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)3茁-羥基C27-類固醇脫氫酶（HSD3B7）基因突變是膽汁酸生物合成紊亂的最常見形式，能引發(fā)新生兒黃疸，肝脾腫大，脂肪瀉，輕微瘙癢，生長不良及脂溶性維生素缺乏。由于癥狀類似于PF原IC，此病又被部分學(xué)者稱為PFIC-4 型?；颊哐?、尿膽汁酸升高，主要是異常結(jié)合的非氧化前體2 和3 羥基-駐-5-膽烷酸。這種膽汁酸難以通過毛細(xì)膽管膜轉(zhuǎn)運(yùn)，干擾了ATP 依賴性初級膽鹽石膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)[22]。家族性阿米什高膽烷血癥（hypercholanemia）是緊密連接蛋白缺陷伴原發(fā)性膽汁酸結(jié)合缺陷，非膽汁形成轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的原發(fā)性缺陷。由于轉(zhuǎn)運(yùn)非結(jié)合型膽汁酸入膽汁受損及毛細(xì)膽管膜緊密接頭異常，細(xì)胞旁路滲透性增加，膽汁漏入血漿致膽汁淤積。另一種兒童期進(jìn)行性膽汁淤積性肝病是絨毛蛋白表達(dá)異常，造成毛細(xì)膽管膜微絨毛結(jié)構(gòu)完整性喪失，損傷膽汁分泌系統(tǒng)功能。有報(bào)道m(xù)-環(huán)氧化物水解酶基因突變（EPHX1）造成的高膽烷血癥也需與PFIC鑒別。關(guān)節(jié)彎曲-腎功能失調(diào)-膽汁淤積綜合征是由于VPS33B 基因突變引起的復(fù)雜疾病，此基因缺陷導(dǎo)致肝、腎頂端蛋白表達(dá)喪失，從肝病學(xué)角度來看，這也代表了一種酌-GT 正常類似PFIC 樣紊亂[23]。酌-GT 升高類似PFIC 樣肝病有硬化性膽管炎、北美印第安兒童肝硬化（硬化素基因缺陷導(dǎo)致）及Aagenes 綜合征（一種病因未明的淋巴腫大膽汁淤積綜合征）。七、治療UDCA 是所有類型PFIC 患兒的初始治療選擇，尤其對PFIC-3 錯(cuò)義突變患者更有效。其他藥物，如苯扎貝特和S-腺苷蛋氨酸的療效尚待進(jìn)一步驗(yàn)證[24]。一些PFIC-1 或PFIC-2 患者可受益于外科膽汁分流術(shù)，鼻膽道引流能篩選出對外科膽汁分流術(shù)有應(yīng)答者[25]。部分膽汁外分流術(shù)（PEBD）對PFIC-1 患者療效更佳[26]。目前基因型-表型關(guān)系還待研究，PFIC-2 患者誰將會受益于UDCA 治療或膽汁分流術(shù)尚需明確。初步研究表明，PFIC-2 患者p.D482G 或p.E297G突變的可能對膽汁分流術(shù)應(yīng)答良好[18]。上述治療失敗后肝移植乃惟一有效治療措施。然而，部分PFIC-1 患兒肝外表現(xiàn)，如腹瀉、肝脂肪變性和身高矮小在成功膽汁分流術(shù)后或肝移植后非但不改善反而惡化[16]。肝移植后恢復(fù)了膽鹽分泌，慢性腹瀉由此可能變得極其頑固，常伴嚴(yán)重的肝脂肪變性和/或脂肪性肝炎，進(jìn)而逐漸發(fā)展至肝硬化，甚至需要再次肝移植。對此可應(yīng)用膽汁吸附樹脂治療。也許將來PFIC患者可應(yīng)用細(xì)胞、基因或特異性靶位治療（如FXR誘導(dǎo)劑和分子伴侶藥物）。現(xiàn)在并不確定對PFIC-2 患者肝細(xì)胞移植或基因治療是否是種好的治療方法，尤其對嚴(yán)重的雙等位基因ABCB11 突變者，留置癌前肝細(xì)胞或許是種冒險(xiǎn)[27]。八、預(yù)后所有類型的PFIC 如果不經(jīng)治療在兒童時(shí)期就將是致命的[2]。理論上PFIC-3 患者易患膽石病、藥物性膽汁淤積和ICP。故PFIC-3 女性患者妊娠時(shí)絕不能停止UDCA 治療。BSEP 缺陷患者，尤其是雙等位基因截?cái)嗤蛔冋撸歉文憪盒圆∽兊母呶Ｈ巳海?5%發(fā)生肝癌或膽管癌）[27]。因此對PFIC-2 患兒應(yīng)密切監(jiān)測，至少每6 個(gè)月查次AFP，每年做次肝臟超聲檢查。不是每個(gè)PFIC患者都能辨明已知基因突變，也許涉及疾病表型的其它基因還沒識別[28]。復(fù)合雜合子突變（MDR3 和BSEP）或許也能導(dǎo)致PFIC樣表型，修飾基因與環(huán)境因素對PFIC表達(dá)的作用也需明確。因同種免疫（alloimmunization）、受體抗供體BSEP 和MDR3 或FIC1 蛋白能否導(dǎo)致移植肝PFIC 復(fù)發(fā)也有待闡明。隨著動物模型的不斷發(fā)展，更好更深入地研究PFIC生理學(xué)及驗(yàn)證療效已指日可待，勢必將會產(chǎn)生新的治療手段與更有效的治療藥物。參考文獻(xiàn)[1] VANMIL SWC，HOUWEN RHJ，KLOMP LWJ. 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