2019美國兒科學(xué)會1型神經(jīng)纖維瘤病兒童的健康管理指南之一 Miller DT，F(xiàn)reedenberg D，Schorry E等。 兒童神經(jīng)纖維瘤病1型的健康監(jiān)督。 2019; 143（5）：e20190660 1型神經(jīng)纖維瘤病是一種多系統(tǒng)疾病，主要累及皮膚和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。其人口流行率約為1/3000。該病通常在兒童早期出現(xiàn)皮膚色素時被發(fā)現(xiàn)。盡管NF1臨床變異性很大，但大多數(shù)患兒生長發(fā)育在正常范圍。NF1的某些特征可能在出生時出現(xiàn)，但大多數(shù)表現(xiàn)隨著年齡的增長而出現(xiàn)，因此需要定期監(jiān)測，以滿足持續(xù)的健康和發(fā)育需要，并將嚴(yán)重醫(yī)療并發(fā)癥的風(fēng)險降至最低。 在本報告中，我們回顧了確診所需的臨床標(biāo)準(zhǔn)、NF1的遺傳模式、主要臨床表現(xiàn)以及監(jiān)測和干預(yù)的指導(dǎo)方針，以最大限度地提高患兒健康和生活質(zhì)量。 前言 1型神經(jīng)纖維瘤病是最常見的遺傳性疾病，發(fā)病率約1/3000[1]。NF1的某些特征可能在出生時出現(xiàn)，但大多數(shù)表現(xiàn)隨著年齡的增長而出現(xiàn)。自從發(fā)表“神經(jīng)纖維瘤病兒童的健康監(jiān)測”一文以來，健康監(jiān)測和治療的理論基礎(chǔ)不斷發(fā)展，需要進(jìn)行更新。[2] 在本文中，我們只討論與NF1的診斷和管理有關(guān)的問題，不應(yīng)將其與神經(jīng)纖維瘤病2型混淆，后者是一種獨(dú)立的疾病，通常在兒童和青少年時期表現(xiàn)為皮膚神經(jīng)鞘瘤和前庭神經(jīng)鞘瘤，發(fā)病率為33000分之一，患病率低于50000分之一。 診斷和鑒別診斷 在關(guān)于NF1的美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）共識開發(fā)會議上，劃定了7條標(biāo)準(zhǔn)，其中2條或更多條標(biāo)準(zhǔn)才能確定NF1的診斷。如下：1.六個以上咖啡斑，青春期前直徑大于5毫米，青春期后直徑大于15mm; 2.兩個或兩個以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤1個叢狀神經(jīng)纖維瘤;3. 腋窩或腹股溝區(qū)雀斑; 4.視路膠質(zhì)瘤；5. 兩個以上虹膜錯構(gòu)瘤（Lisch結(jié)節(jié)）；6. 特殊的骨骼異常，如蝶骨翼發(fā)育不良或長骨發(fā)育不良，有或無假性關(guān)節(jié)??；7.一級親屬（父母、兄弟姐妹或子女）根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)診斷NF1。[3–6] 在非家族性兒科病例中，NF1的診斷可能很困難，因為某些臨床表現(xiàn)是年齡依賴性的。NF1臨床表現(xiàn)的變異性也使得難以預(yù)測患兒的未來表現(xiàn)。通常首先根據(jù)咖啡斑（CALM）懷疑兒童的NF1診斷。鑒別診斷包括伴有CALM或其他色素沉著表現(xiàn)的其他疾病。 通常，NF1中的CALM具有統(tǒng)一且規(guī)則的邊界。在NF1中可能會出現(xiàn)形狀不規(guī)則的“非典型CALM”，但如果不存在典型的CALM，還應(yīng)考慮其他疾病。有些人膚色白皙，最多有6個淺色、邊緣不規(guī)則的CALM，可能患有與該病無關(guān)的色素異型增生。[7] 還有其他一些較不常見的與CALM相關(guān)的疾病?？雌饋碜铑愃朴贜F1的疾病是Legius綜合征，它是由SPRED1中的致病變異引起的。 Legius綜合征患者有多個咖啡斑和皺褶間的雀斑以及學(xué)習(xí)障礙和相對的大頭畸形，與輕度NF1病例沒有區(qū)別。[8] 患有Legius綜合征的家庭不存在其他NF1的表現(xiàn)，如神經(jīng)纖維瘤或其他腫瘤、眼科檢查異常和骨骼表現(xiàn)。[9] 遺傳學(xué) NF1以常染色體顯性方式遺傳，但大約一半的患者為自發(fā)的NF1基因突變。盡管每個患者之間臨床變化很大（即使在同一個家庭中也是如此），但每個具有NF1基因致病性變化的人都將顯示NF1的某些特征?；加蠳F1的個體每次懷孕都有50％的機(jī)會生育NF1的孩子。 基因檢測在診斷中的作用 NF1的分子診斷可基于對NF1基因中致病變異的DNA分析來進(jìn)行，通常用血液樣本檢測。 在不同的患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)千種不同的變異類型，大多數(shù)會導(dǎo)致基因產(chǎn)物的功能喪失。 [10,11] NF1基因檢測可以用于診斷或輔助遺傳咨詢。對于僅有咖啡斑的幼兒，NF1基因檢測可以確診。盡管基因檢查正常不能完全排除患病的情況，但仍有95％的可靠性。 NF1基因的檢測也可對表現(xiàn)出非典型特征（如孤立的叢狀神經(jīng)纖維瘤、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤或脛骨發(fā)育不良）的兒童提供幫助。在這種情況下，血液檢測通常是陰性的，因為遺傳改變可能只發(fā)生在病變的組織中。在這種情況下，從病變中獲得的組織檢測NF1可能是陽性的，并提示體細(xì)胞鑲嵌。表現(xiàn)為“節(jié)段性NF1”的兒童（通常為局限分布的CALM或皮褶雀斑，有時還分布有神經(jīng)纖維瘤），在對病變組織進(jìn)行活檢或?qū)碜钥Х劝叩暮谒丶?xì)胞或神經(jīng)纖維瘤的雪旺細(xì)胞進(jìn)行分子檢測后，也可以診斷為體細(xì)胞鑲嵌癥。[17] 盡管可能對成人性腺嵌合NF1突變基因的遺傳及產(chǎn)前檢查確定自發(fā)突變有幫助，但該方案通常不指導(dǎo)臨床治療，因此很少采用?；蜃园l(fā)突變患兒的健康父母生育另一個患兒的可能性很小，除非在隨后的懷孕中發(fā)生種系鑲嵌或新的自發(fā)突變。后者已經(jīng)報道，但預(yù)計發(fā)生的可能性比種系鑲嵌少。[18] 關(guān)于基因檢測的總結(jié)和建議 1.NF1基因檢測可以在沒有臨床表現(xiàn)的情況下提前確診； 2.可以將NF1與Legius綜合征區(qū)分開來; 3.對于表現(xiàn)出非典型臨床特征的兒童可能會有所幫助； 4.但基因檢測通常不能預(yù)測未來的并發(fā)癥，以及可能無法檢測到所有NF1病例；但基因檢測陰性排除診斷NF1的敏感性不是100％，但有95％。 參考文獻(xiàn) 略

一、概述兒童朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（LangerhansCellHistiocytosis,LCH）是一種罕見的組織細(xì)胞疾病。該病是朗格漢斯細(xì)胞（一種langerin陽性（CD207+）樹突狀抗原呈遞細(xì)胞）的異?？寺⌒栽鲋澈脱仔越櫟娜庋磕[，導(dǎo)致器官功能損傷?？赡艹霈F(xiàn)在幾乎任何器官系統(tǒng)中，但最常見的病變位于骨骼80%、皮膚33%、肺和垂體25%。它是一種由于絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路的幾種基因突變引起的罕見的炎癥性髓系腫瘤。約50%的病例存在BRAFV600E突變，另有部分病例涉及MAP2K1等基因突變，激活MAPK信號通路，驅(qū)動細(xì)胞異常增殖。??二、臨床表現(xiàn)本病兒童發(fā)病率4-5/百萬，于胎兒至老年各個年齡階段均可發(fā)生，但好發(fā)于兒童，1-5歲為高發(fā)人群，男性比例稍多于女性，1.5-3.7:1。LCH的臨床表現(xiàn)多樣，常見于1-3歲兒童，可長期僅表現(xiàn)為輕微皮疹，單部位骨骼損害，無明確臨床進(jìn)展。也可表現(xiàn)為多個重要臟器受累，病情進(jìn)展迅速，甚至導(dǎo)致死亡。最常累及臟器為骨骼（80%），皮膚（33%）和垂體（25%），其他累及器官主要有肝，脾，造血系統(tǒng)，肺（15%），淋巴結(jié)（5-10%）以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。???骨骼病變：溶骨性破壞（如顱骨“地圖樣缺損”、扁平椎）、骨痛或腫脹。????皮膚病變：軀干或頭皮的紅色丘疹、濕疹樣皮疹或出血性皮損。????中樞神經(jīng)系統(tǒng)：尿崩癥（垂體或下丘腦受累）、共濟(jì)失調(diào)或癲癇。????其他：肝脾腫大、淋巴結(jié)病變、反復(fù)肺部感染（氣胸、呼吸困難）。??危險器官：造血系統(tǒng)、肝、脾受累提示預(yù)后不良，死亡率顯著升高。三、分類LCH分類：累及范圍不同可分為：單系統(tǒng)LCH（Single-systemLCH，SS-LCH），多系統(tǒng)LCH（Multi-systemLCH，MS-LCH），根據(jù)受累器官不同可分為：高危：危險器官(肝、脾、骨髓)受累，即為高危。低危：無任何危險器官受累，則為低危。四、診斷????-病理活檢：金標(biāo)準(zhǔn)，需免疫組化顯示CD1a和CD207陽性，或電鏡發(fā)現(xiàn)Birbeck顆粒。????-影像學(xué)檢查：骨骼X線/CT顯示溶骨性破壞，胸部高分辨CT可見網(wǎng)狀結(jié)節(jié)或囊腔。????-實(shí)驗室檢查：血常規(guī)（貧血、血小板減少）、炎癥標(biāo)志物（血沉、CRP升高）。??五、治療與預(yù)后????-單系統(tǒng)疾?。ㄈ绻铝⑿怨腔蚱つw病變）：受累器官為骨、皮膚或淋巴結(jié)的患者具有良好的預(yù)后，僅需要小劑量的化療甚至不需要治療。局部治療（刮除術(shù)、激素注射）或觀察。????-多系統(tǒng)疾?。憾嘞到y(tǒng)受累的LCH需要給予全身化療。聯(lián)合化療（如長春堿+潑尼松），靶向治療（BRAF抑制劑維莫非尼）用于突變陽性患者。????-支持治療：尿崩癥用去氨加壓素，內(nèi)分泌異常需激素替代。??六、預(yù)后因素????-低危（無危險器官受累）：2歲以上兒童5年生存率>80%。????-高危（肝、脾或造血系統(tǒng)受累）：5年生存率約50%-80%。????-復(fù)發(fā)風(fēng)險：46%的患者5年內(nèi)復(fù)發(fā)，多發(fā)生于骨骼。

皮膚的色素性病變在兒童中很常見，比如雀斑、牛奶咖啡斑、貝克爾痣和真皮黑色素細(xì)胞瘤（蒙古斑、太田痣）。但一些色素性病變和腫瘤有很強(qiáng)的相關(guān)性，比如雀斑樣痣和牛奶咖啡斑。見附表。雀斑樣痣是由表皮黑素細(xì)胞活性增加引起的良性色素斑。有兩種主要類型：單純?nèi)赴邩羽牒腿展庀嚓P(guān)的雀斑樣痣。單純?nèi)赴邩羽朐趦和诔１憩F(xiàn)為邊緣清晰、圓形到橢圓形、均勻的棕色或棕黑色斑點(diǎn)，直徑通常小于5毫米。數(shù)量較少，通常位于身體的非陽光暴露的部位。圖1日光相關(guān)的雀斑樣痣只出現(xiàn)在陽光照射的區(qū)域，發(fā)生率隨著年齡的增長而增加，最常見于成年人。但可能發(fā)生在皮膚顏色較淺的兒童身上。通常為多個棕褐色至深褐色斑點(diǎn)，邊界不規(guī)則。病變直徑從幾毫米到>1厘米不等。圖2此外，粘膜黑色素沉著斑也是一種單純性雀斑樣痣，位于粘膜表面，特別是下唇。圖3多發(fā)性口周和口腔粘膜黑色素沉著斑是一些與腫瘤有關(guān)的先天性疾病的特征，如Peutz-Jeghers和Laugier-Hunziker綜合征。牛奶咖啡斑是一種不高出皮膚的色素性病變，顏色從棕褐色到深棕色不等，大小從幾毫米到>15厘米，隨著兒童的生長而成比例增大。圖4可能出現(xiàn)在出生時或兒童早期，通常在陽光照射后變得明顯。牛奶咖啡斑的區(qū)域黑色素生成增加，多數(shù)病因不清楚。少數(shù)與McCuneAlbright綜合征（由GNAS基因的體細(xì)胞突變引起）或1型神經(jīng)纖維瘤?。ㄓ蒒F1基因的突變引起）等疾病相關(guān)。25%至35%的兒童有一個牛奶咖啡斑，但只有<1%的兒童有3個以上的牛奶咖啡斑。