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疾?。? 膽囊息肉
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膽囊息肉不要慌，看看指南怎么說?2021年美國超聲放射醫(yī)師學(xué)會召集膽囊研究領(lǐng)域的多學(xué)科專家（放射科、外科、病理科、胃腸病學(xué)、超聲科等），基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，根據(jù)膽囊息肉的形態(tài)學(xué)特征將膽囊息肉分為“極低風(fēng)險”、“低風(fēng)險”與“不確定風(fēng)險”3個類別，“極低風(fēng)險”表現(xiàn)為球-壁相連或有細(xì)蒂，“低風(fēng)險”表現(xiàn)為寬蒂、寬基底或無蒂，“不確定風(fēng)險”類別為息肉連接處膽囊壁處局灶增厚（≥4mm）?！睹绹暦派溽t(yī)師學(xué)會膽囊息肉管理共識（2022）》綜合息肉生長速度與最大直徑提出了膽囊息肉的管理建議，“極低風(fēng)險”及“低風(fēng)險”類別息肉直徑＞15mm為手術(shù)閾值，“不確定風(fēng)險”類別直徑＞7mm為手術(shù)閾值，另外息肉1年內(nèi)直徑增大4mm及以上亦為手術(shù)指征；＜9mm的“極低風(fēng)險”或＜6mm的“低風(fēng)險”類別息肉無須隨訪；其余情況建議對息肉進(jìn)行3年隨訪。1??膽囊息肉與膽囊癌膽囊息肉于體檢超聲檢查中常被檢出，又被稱為膽囊息肉樣病變，普通人群中發(fā)病率為3%～6%，大多數(shù)是良性的膽固醇性息肉或炎性息肉，但少部分可為腫瘤性息肉，具有惡變傾向［1］。非腫瘤性和腫瘤性息肉的鑒別較為困難。約6%的膽囊癌源于息肉癌變，絕大多數(shù)由扁平上皮異型增生發(fā)展而來［2］。然而，一些研究結(jié)果表明，在直徑＞10mm的膽囊息肉中，僅有0.4%息肉癌變，且大多數(shù)惡性息肉通常測量值＞20mm［2-4］。越來越多的證據(jù)顯示絕大多數(shù)手術(shù)切除的膽囊息肉都是非腫瘤性息肉，因此，現(xiàn)階段的膽囊息肉臨床診療指南備受質(zhì)疑［3-6］。????腫瘤性息肉根據(jù)病理學(xué)組織形態(tài)可分為膽囊內(nèi)乳頭狀腫瘤（ICPN）和幽門腺腺瘤。2019年世界衛(wèi)生組織（WHO）第5版消化系統(tǒng)腫瘤分類中將ICPN定義為起源于膽囊黏膜并突入膽囊腔內(nèi)的10mm或以上的腫塊，為非侵襲性上皮腫瘤，可分為4種類型：膽管型、胃型、腸型、嗜酸性細(xì)胞型［7］。約有6%的膽囊癌與ICPN相關(guān)，與非息肉樣變的膽囊癌相比，ICPN相關(guān)膽囊癌預(yù)后較好，3年生存率為60%～90%［7］。幽門腺腺瘤是由緊密排列的腺體與幽門型低立方上皮組成的光滑的息肉樣病變，0.2%～0.5%的膽囊切除標(biāo)本中可發(fā)現(xiàn)幽門腺腺瘤［8］。幽門腺腺瘤可能與家族性息肉病或Peutz-Jeghers綜合征有關(guān)［7］。????既往對于息肉的研究多聚焦在腫瘤性息肉與非腫瘤性息肉，但膽囊癌中因息肉癌變僅占比約6%?？紤]到息肉的多發(fā)性，現(xiàn)實中腫瘤性息肉的癌變率也可能極低，因此，共識中提出鑒別惡性息肉與非惡性息肉要比鑒別腫瘤性息肉與非腫瘤性息肉更具現(xiàn)實意義。惡性息肉通常平均直徑及生長速度要大于非惡性息肉，由此，共識建議在首次發(fā)現(xiàn)膽囊息肉時首先評估息肉是否為侵襲性或潛在惡性息肉（見圖1），如果無惡性或潛在惡性表現(xiàn)則建議依據(jù)息肉形態(tài)進(jìn)一步行風(fēng)險分層評估，并根據(jù)相應(yīng)風(fēng)險類別決定進(jìn)一步臨床決策（見圖2）。2??依據(jù)膽囊息肉圖像特征的風(fēng)險分層評估2.1??膽囊息肉大小??2014年的一項Meta分析結(jié)果顯示，在直徑≤5mm的息肉中未觀察到膽囊癌的發(fā)生［9］。2015年Babu等［10］在另一項系統(tǒng)性綜述中報告直徑＜5mm的息肉惡性腫瘤發(fā)生率為0。2020年，Rafaelsen等［11］對154例直徑＜6mm的息肉進(jìn)行12年隨訪，未發(fā)現(xiàn)癌變，提出對于直徑＜6mm的膽囊息肉可不行隨訪。在最近的一項長達(dá)20年的人群研究中，2055例直徑＞10mm的膽囊息肉病人膽囊癌發(fā)生率僅為0.4%，此研究35856例膽囊息肉病人的總體癌變率隨著息肉大小增加而增加，息肉直徑＜6mm、6~9mm和＞9mm的總體癌變率分別為（1.3、8.7、128.0）/10萬［5］。Liu等［6］的2021年研究發(fā)現(xiàn)腫瘤性息肉顯著大于非腫瘤性息肉［（18.5±4.7）mmvs.（12.6±3.6）mm］，且直徑＞15mm是鑒別腫瘤性息肉癌變的獨立危險因素。因此，共識認(rèn)為息肉大小與癌變風(fēng)險相關(guān)，并建議對15mm及以上的息肉進(jìn)行外科會診；對于10~14mm的息肉可根據(jù)病人因素或息肉生長速度決定是否行手術(shù)。2.2??膽囊息肉無蒂與有蒂??帶蒂息肉通過蒂與膽囊壁相連，但超聲檢查鮮能清晰顯示出相連的“蒂”，常表現(xiàn)為“球-壁”相接（Ball-on-the-wall）［12］，極少數(shù)情況下可見息肉在原位擺動。無蒂息肉表現(xiàn)為從黏膜層起源的扁平或圓頂狀腫塊，基底較寬［13］。該共識指出大多數(shù)的惡性或腫瘤性息肉更多表現(xiàn)為無蒂的形態(tài)，因此，共識推薦將“球-壁”相接或細(xì)蒂的息肉歸類為極低風(fēng)險類別，當(dāng)直徑＞9mm時需要隨訪；而將表現(xiàn)為無蒂或者寬蒂結(jié)構(gòu)的息肉納入低風(fēng)險類別，直徑＞6mm需要隨訪。對于息肉形狀不確定性的息肉，共識推薦納為低風(fēng)險類別。2.3??膽囊息肉血管分布??息肉的血管分布研究較少，雖然有研究表明能檢測到血管分布的息肉通常為腫瘤性息肉，但并未能說明存在血流信號是惡性腫瘤的獨立危險因素［14］。且根據(jù)以往經(jīng)驗表明，較大的膽固醇性息肉在彩色多普勒成像中也可能表現(xiàn)出明顯的血管分布，因此，共識中認(rèn)為息肉的血管分布不影響風(fēng)險分層。2.4??膽囊息肉回聲特征??息肉回聲的相關(guān)研究甚少。大多數(shù)膽固醇息肉表現(xiàn)為強回聲，但回聲可受后方聲影、機器參數(shù)等影響，評估較為主觀。也有研究指出相較于肝臟或者膽囊壁，低回聲或等回聲的息肉為腫瘤性息肉概率大，但并沒有研究表明回聲是腫瘤性息肉的獨立危險因素［15］。因此，共識認(rèn)為回聲不影響風(fēng)險分層。2.5??膽囊壁厚度??Kim等［14］發(fā)現(xiàn)鄰近膽囊息肉的局灶性膽囊壁增厚是腫瘤性息肉的顯著預(yù)測因素，Wennmacker等［4］也指出局灶性附壁增厚的息肉相較“球-壁”相接的息肉，其是腫瘤性息肉或惡性腫瘤的風(fēng)險更大。因此，共識認(rèn)為非水腫、黏膜褶皺、腺肌病或膽囊充盈不足引起的息肉附著處膽囊壁厚＞4mm，將其歸為不確定風(fēng)險類別。2.6??膽囊息肉單發(fā)及多發(fā)??大多研究表明惡性或者腫瘤性息肉中單發(fā)比例較多［3-4，6］，但在臨床實踐中也常常遇到單發(fā)的非腫瘤性息肉［3-4］。考慮到單發(fā)息肉患病率高且很大比例為良性或非腫瘤性息肉的現(xiàn)狀，共識認(rèn)為息肉數(shù)量不影響風(fēng)險分層。2.7??是否合并膽囊結(jié)石??有文獻(xiàn)報道合并結(jié)石或膽泥的膽囊息肉惡變率更高，但共識中提出更多的文獻(xiàn)顯示是否合并膽囊結(jié)石與良惡性無顯著的相關(guān)性。因此，共識認(rèn)為合并結(jié)石與否不影響風(fēng)險分層。3??生長速度息肉的生長與惡變風(fēng)險之間的關(guān)系尚不明確。臨床上，通常認(rèn)為短期快速生長的息肉惡性可能大，但“快速生長”屬于相對的概念，目前尚沒有具體標(biāo)準(zhǔn)。在Szpakowski等［5］進(jìn)行的一項隨訪10年的研究中，2/3直徑＜6mm的息肉和＞1/2直徑6~10mm的息肉可生長2mm或以上，故息肉的緩慢增長或許是息肉本身發(fā)展的自然歷程，并不一定增加惡性風(fēng)險。同時，在高達(dá)34%的病例中可發(fā)現(xiàn)息肉的減小或消退［16］。Walsh等［17］也提出，非腫瘤性息肉是動態(tài)變化的，在其隨訪過程中發(fā)現(xiàn)近乎半數(shù)以上的息肉出現(xiàn)增大或縮小，總體波動在2~3mm，認(rèn)為息肉直徑波動2~3mm屬于息肉自然變化過程。綜合以上證據(jù)，該共識提出，3mm以內(nèi)的息肉變化屬于息肉自然發(fā)展過程，不影響風(fēng)險分層；而1年內(nèi)息肉直徑增大至4mm及以上則構(gòu)成快速增長，需要進(jìn)行外科評估。4??隨訪時間Pedersen等［16］進(jìn)行的縱貫研究結(jié)果顯示，約53%的膽囊癌在初次檢出膽囊息肉的6個月內(nèi)確診，68%的病人在1年內(nèi)檢出，并且在被確診的13枚惡性息肉中，9枚為15mm以上。隨訪1年后，直徑＜6mm的膽囊癌發(fā)病率為0，≥6mm且＜10mm的膽囊癌每年發(fā)病率為4.5/10萬，＞10mm者為4.5/10萬。隨訪第4年后，在最初測量為10mm或更大的息肉中未發(fā)現(xiàn)癌變。因此，共識建議，延長隨訪時間可能并無更多益處，通常隨訪3年足以確定絕大多數(shù)息肉相關(guān)的惡性腫瘤。5??病人相關(guān)風(fēng)險因素膽囊癌的發(fā)病率存在地理和種族分布上的明顯差異，受環(huán)境和遺傳因素的影響，因此，共識認(rèn)為地理和遺傳因素可能增加息肉風(fēng)險分層；原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）與胃腸道癌癥、膽管癌、膽囊息肉和繼發(fā)于膽管上皮區(qū)域缺損的膽囊癌的發(fā)生相關(guān)［18］，且在PSC病人中，膽囊切除術(shù)后病理檢查結(jié)果被證明與膽囊癌與癌前病變高度相關(guān)。因此，共識指出，合并硬化性膽管炎的膽囊息肉病人，臨床處理上建議遵循美國胃腸病學(xué)會的具體管理建議。同時，共識指出年齡、合并結(jié)石、吸煙、糖尿病、肥胖、絕經(jīng)前女性肥胖、女性等的膽囊癌患病風(fēng)險不一，但由于基線的癌變率較低，相對風(fēng)險的輕微增加不會顯著改變癌變的絕對風(fēng)險，因此，并不影響風(fēng)險分層。6??輔助檢查6.1??超聲造影??超聲造影具有較高的空間和時間分辨率，在息肉定性上比CT和磁共振更具優(yōu)勢。超聲造影可優(yōu)化息肉的可視化特征，且根據(jù)強化的時間特征，可鑒別非腫瘤性和腫瘤性息肉以及膽囊癌。非腫瘤性息肉表現(xiàn)為晚期增強，且相較于肝臟呈低增強；而腫瘤性病變表現(xiàn)為明顯的早期增強，腺瘤性息肉多表現(xiàn)為偏心性增強或持續(xù)均勻增強，惡性息肉則表現(xiàn)為早期強化后逐漸廓清［19-21］。超聲造影有微血管成像模式，蒂中央強化增強多見于膽固醇性息肉，病灶內(nèi)有分支血管多為腺瘤性息肉，惡性息肉常見病灶內(nèi)血管分支［22-23］。共識指出，對于直徑＞10mm的膽囊病變，在發(fā)現(xiàn)1~2個月內(nèi)優(yōu)化技術(shù)并對病人進(jìn)行充分檢查前準(zhǔn)備有助于評估其風(fēng)險；同時如果有條件有可行超聲造影，如當(dāng)?shù)匚茨荛_展超聲造影可行MRI復(fù)查。6.2??其他輔助檢查??共識同時指出，CT對于膽囊息肉得診斷準(zhǔn)確性劣于超聲造影和MRI。另外，超聲內(nèi)鏡相較于常規(guī)彩超探頭雖能跟接近膽囊以及更適用高頻探頭，但考慮到超聲內(nèi)鏡的有創(chuàng)性，共識指出不建議將超聲內(nèi)鏡作為膽囊息肉風(fēng)險評估的常規(guī)檢查。7??相關(guān)爭議7.1??手術(shù)干預(yù)的“紅線”腫瘤性息肉還是癌變??與以往諸多膽囊息肉處置指南不同，2022年美國超聲放射醫(yī)師協(xié)會依據(jù)息肉的形態(tài)學(xué)特征與生長速度將膽囊息肉的風(fēng)險進(jìn)行分層，處置方式分為3類：不用處理、隨訪3年及手術(shù)切除。該分層評估的核心是排除息肉是否為早期腫瘤，而非鑒別腫瘤性息肉與非腫瘤性息肉。“腫瘤性息肉”顧名思義屬于腫瘤，其自然演變的終點就是惡變。膽囊“腫瘤性息肉”具體癌變機制與具體癌變時間尚未清晰，但已有文獻(xiàn)報道衰老是導(dǎo)致膽管上皮內(nèi)瘤變基因累積突變的主要因素，癌可以通過更早的分化突變獨立演變，也可通過腺瘤-癌變序貫形成，在膽囊腺瘤-癌的突變過程中，CTNNB1突變起了關(guān)鍵作用［24］。同時，有學(xué)者在對膽囊腫瘤性息肉進(jìn)行基因測序時，發(fā)現(xiàn)存在息肉已發(fā)生KRAS突變，而KRAS突變在膽囊癌發(fā)生發(fā)展中存在重要作用，約14.1%膽囊癌存在KRAS突變，這也說明可能存在膽囊“腫瘤性”息肉因基因序貫性突變后癌變的模式［25-26］。膽囊癌致死率高，因此，在膽囊息肉的管理中，鑒別是否為腫瘤性息肉與鑒別良惡性同等重要，對于膽囊腫瘤性息肉應(yīng)對其進(jìn)行手術(shù)切除。????膽囊息肉管理爭議的點在于臨床上“錯殺”與“漏殺”的平衡［27］?？陀^上，膽囊癌的高致死率使得眾多指南在對膽囊良性疾病管理制定中尤為審慎，以往切除的膽囊息肉中，膽固醇性息肉占了較大比例，而膽固醇性息肉屬非腫瘤性息肉。雖文獻(xiàn)報道僅約6%的膽囊癌與膽囊息肉直接相關(guān)，然而臨床上遇到較多無結(jié)石的腫塊性膽囊癌，其很可能由息肉演變而來但難以追溯原因無法證實；另外，這6%的數(shù)據(jù)是基于現(xiàn)行大多指南建議后“漏殺”概率小的數(shù)據(jù)，按照此共識縮小切除指征后的臨床數(shù)據(jù)需進(jìn)一步觀察。近年來隨著體外診斷技術(shù)的發(fā)展，也將有助于腫瘤性息肉與非腫瘤性息肉的鑒別診斷。筆者團隊發(fā)現(xiàn)膽道腫瘤中存在豐富的外周血拷貝變異（CNV），可作為鑒別膽道良惡性疾病的輔助診斷［28］。7.2??息肉的血流??膽囊息肉中，膽固醇息肉占比最高，膽固醇息肉的病理學(xué)鏡下特征是大量吞噬膽固醇的巨噬細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞堆積后將膽囊黏膜向腔內(nèi)頂起形成膽固醇性息肉，其內(nèi)亦存在血流供應(yīng)［29］。因此，有無血流本身并不能鑒別腫瘤性息肉與非腫瘤性息肉。但膽固醇性息肉與腺瘤性息肉血流形態(tài)及分布存在差異，超聲造影及微血管模式可以很好的顯示組織或病灶內(nèi)的血管形態(tài)與分布，膽固醇性息肉多表現(xiàn)為點狀血管，而腫瘤性息肉更多表現(xiàn)為分支狀血管［19］。未來隨著超聲造影以及微血流成像模式（MFI）的應(yīng)用，超聲在鑒別腫瘤性與非腫瘤性息肉的研究值得進(jìn)一步探討，這對未來共識的升級具有指導(dǎo)意義。7.3??我國的膽囊息肉相關(guān)共識??我國是膽囊癌高發(fā)地區(qū)，2020年全球確診膽囊癌例數(shù)約11.6萬［30］，而根據(jù)國家癌癥中心最新發(fā)布的數(shù)據(jù)，2016年我國新發(fā)膽囊癌55700例，人群發(fā)病率為4.03/10萬［31］。2021年《膽囊良性疾病外科治療的專家共識》中建議對直徑＞10mm且存在血流的膽囊息肉建議行膽囊切除［32］。膽囊息肉的血流分布依賴于超聲造影與微血流成像模式（MFI），我國屬于發(fā)展中國家，較多基層醫(yī)院僅能開展彩色多普勒血流成像（CDFI）檢查，未能開展超聲造影與微血流成像；腫瘤性息肉通常較非腫瘤性息肉血管豐富，CDFI在息肉的微血管成像上敏感度較低，CDFI檢測出現(xiàn)血流時通常為息肉血流豐富，提示腫瘤性息肉可能大。????綜上所述，膽囊息肉是常見病、多發(fā)病，腫瘤性息肉癌變的機制與時間仍不明確，現(xiàn)階段腫瘤性息肉與非腫瘤性息的鑒別、惡性息肉與良性息肉的鑒別同等重要，此次共識的制定有助于未來膽囊息肉管理的規(guī)范化，新共識執(zhí)行后“錯殺”與“漏殺”的平衡尚需進(jìn)一步觀察，期待規(guī)范化后管理的臨床數(shù)據(jù)指導(dǎo)未來共識的升級。（文獻(xiàn)來源：【引用本文】阮??祥，陳俊杰，王??向，等.?《美國超聲放射醫(yī)師學(xué)會膽囊息肉管理共識（2022）》解讀[J].中國實用外科雜志,2022,42(9):1005-1009.）