本文刊于：中華兒科雜志,2019,57(6): 494-496 作者：童凡 趙正言 單位：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院 浙江省新生兒疾病篩查中心 摘要 新生兒疾病篩查屬于三級(jí)預(yù)防的概念，通過(guò)新生兒篩查獲得早期診斷、規(guī)范治療的患兒預(yù)后獲得極大改善。而正確解讀新生兒篩查結(jié)果，是確?；純韩@得及時(shí)診治以及避免過(guò)度診斷造成社會(huì)、家庭資源浪費(fèi)的重要保障。 一、新生兒疾病篩查（newborn screening，NBS）概念 NBS是指醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)在新生兒群體中，用快速、簡(jiǎn)便、敏感的檢驗(yàn)方法，對(duì)一些危害兒童生命、導(dǎo)致兒童體格及智能發(fā)育障礙的先天性、遺傳性疾病進(jìn)行篩檢，在患兒出現(xiàn)臨床癥狀前作出早期診斷，結(jié)合有效治療，避免患兒機(jī)體各器官出現(xiàn)不可逆損傷，保障兒童正常生長(zhǎng)發(fā)育的一項(xiàng)系統(tǒng)保健服務(wù)[1]。 二、NBS病種納入標(biāo)準(zhǔn)及趨勢(shì) 1．NBS病種納入標(biāo)準(zhǔn)： 1967年世界衛(wèi)生組織制定了篩查病種的選擇標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過(guò)50余年的篩查歷程，國(guó)際上公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)為,（1）疾病危害嚴(yán)重，可致殘或致死；（2）疾病發(fā)病率相對(duì)較高，且發(fā)病機(jī)制及異常產(chǎn)物已闡明；（3）疾病早期無(wú)特殊癥狀，但有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)能顯示陽(yáng)性；（4）有準(zhǔn)確可靠、適合在新生兒群體中進(jìn)行大規(guī)模篩查的方法，假陽(yáng)性及假陰性率均較低，并易為家長(zhǎng)所接受；（5）已建立有效治療方法，通過(guò)早期治療能逆轉(zhuǎn)或減慢疾病的發(fā)展或者改善其預(yù)后；（6）篩查費(fèi)用、醫(yī)學(xué)治療效果及社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益的比例合理。 2．NBS發(fā)展趨勢(shì)： （1）隨著串聯(lián)質(zhì)譜篩查技術(shù)及二代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展和先天性、遺傳性疾病機(jī)制、治療研究的推進(jìn)，NBS疾病譜不斷擴(kuò)大；（2）大數(shù)據(jù)、二階篩查、人工智能等在NBS領(lǐng)域的應(yīng)用，使NBS效率不斷提高；（3）篩查經(jīng)驗(yàn)的積累及上述技術(shù)的進(jìn)步，篩查病種群體醫(yī)學(xué)治療效果及社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益不斷改善[2,3,4]。 三、新形勢(shì)下NBS意義 NBS屬于三級(jí)預(yù)防，已有50余年的歷史，通過(guò)NBS早期診治使患兒預(yù)后改善，生活質(zhì)量提高已獲得肯定。但仍有一些篩查病種的重癥、早發(fā)型患兒面臨早期死亡或致殘。而當(dāng)下遺傳學(xué)檢測(cè)、分析技術(shù)的飛速發(fā)展，使此類(lèi)患兒通過(guò)NBS盡快獲得了遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果，憑借該結(jié)果對(duì)患兒家庭進(jìn)行遺傳咨詢，可減少同一家庭再次孕育患兒的高風(fēng)險(xiǎn)，從而實(shí)現(xiàn)從三級(jí)預(yù)防到二級(jí)預(yù)防的過(guò)渡。同時(shí)，遺傳學(xué)數(shù)據(jù)的積累，可幫助實(shí)現(xiàn)在特定人群或普通人群中攜帶者基因篩查從而完成此類(lèi)疾病的一級(jí)預(yù)防。 四、新生兒遺傳代謝病篩查流程 新生兒遺傳代謝病是開(kāi)展最早、最為廣泛的篩查病種。具體篩查步驟為采集出生72 h的新生兒足跟血制成濾紙干血片標(biāo)本，遞送至篩查實(shí)驗(yàn)室集中檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行代謝指標(biāo)分析，判斷指標(biāo)是否異常，得到篩查結(jié)果。對(duì)于篩查陽(yáng)性者，根據(jù)嚴(yán)重程度，告知家長(zhǎng)需2次復(fù)查或立即召回做血清學(xué)、酶學(xué)或遺傳學(xué)檢測(cè)以進(jìn)一步確診，并盡早干預(yù)治療。整個(gè)篩查流程涉及包括相關(guān)接產(chǎn)機(jī)構(gòu)（標(biāo)本采集）、遞送機(jī)構(gòu)（標(biāo)本遞送）、檢測(cè)機(jī)構(gòu)（實(shí)驗(yàn)檢測(cè)）、診斷隨訪機(jī)構(gòu)（健康教育，隨訪治療）和相應(yīng)人員組成的篩查網(wǎng)絡(luò)[1]。各環(huán)節(jié)均應(yīng)做好相應(yīng)的質(zhì)量管理，以確保篩查患兒及其家庭獲得最佳服務(wù)和預(yù)后。 五、常見(jiàn)篩查病種結(jié)果解讀 （一）先天性甲狀腺功能減低癥（congenital hypothyroidism，CH） 1．概述： CH是因甲狀腺激素產(chǎn)生不足或其受體缺陷所致的先天性疾病。多為散發(fā)性，產(chǎn)前診斷困難，新生兒篩查是其主要預(yù)防手段,是最早列入NBS并獲得良好效價(jià)比的病種之一。中國(guó)CH患病率1∶1 347~1∶5 327，有區(qū)域差異，南高北低。按疾病轉(zhuǎn)歸分永久性CH及暫時(shí)性CH。國(guó)內(nèi)外CH患病率有增高趨勢(shì)，主要與篩查陽(yáng)性切值下調(diào)使輕癥CH檢出增加及早產(chǎn)兒、低體重兒出生率增加等因素有關(guān)。 2．CH篩查中的特殊人群： 孕母有甲狀腺疾病的新生兒篩查時(shí)易漏檢，建議生后檢測(cè)血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormon，TSH）加游離四碘甲腺原氨酸（free tetraiodothyronine,FT4）；雙胎或多胎可能存在交叉輸血，若同胞中有1例陽(yáng)性，其他同胞均需要一起復(fù)查；早產(chǎn)兒、低體重兒、重癥患兒易出現(xiàn)假陰性，建議生后2周復(fù)查[5,6]。 3．篩查結(jié)果解讀[1,5,6]： 國(guó)內(nèi)、外多以TSH作為CH篩查指標(biāo)。TSH高于當(dāng)?shù)睾Y查切值或復(fù)查仍高于切值者作為疑似CH召回，進(jìn)一步查血清甲狀腺功能，包括TSH、四碘甲腺原氨酸（tetraiodothyronine, T4）、FT4、三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine,T3）、游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine,FT3）。根據(jù)上述指標(biāo)不同異常組合可分為,（1）原發(fā)性CH:TSH升高合并FT4降低。需立即左旋甲狀腺激素替代治療。（2）高TSH血癥:TSH升高而FT4正常者。其病因可能為暫時(shí)性或永久性CH或下丘腦-垂體軸延遲成熟。TSH>15 mU/L或4~6周后復(fù)查仍>10 mU/L者需治療。（3）T4或FT4降低、TSH正常:可見(jiàn)于3%~5%新生兒。多見(jiàn)于早產(chǎn)兒，也可見(jiàn)于甲狀腺結(jié)合球蛋白缺乏癥，中樞性CH，遲發(fā)性TSH升高的患兒。長(zhǎng)期使用多巴胺或大劑量糖皮質(zhì)激素也可使新生兒或嬰兒的TSH水平受抑制而不增高。治療根據(jù)具體情況決定。（4）暫時(shí)性低甲狀腺素血癥:T4或FT4和T3或FT3減低，TSH正常，常見(jiàn)于早產(chǎn)兒。許多非甲狀腺疾病患者血清中存在T4結(jié)合的抑制劑，也可能是T4降低原因之一。暫時(shí)性低甲狀腺素血癥多能在生后10周左右恢復(fù)正常，一般不需治療。（5）垂體-下丘腦功能障礙：與暫時(shí)性低甲狀腺素血癥不同，除存在單純T4或FT4降低外，還合并有低血糖、多尿、男孩小陰莖、視力障礙、先天性眼球震顫及胼胝體發(fā)育不良等癥狀與體征。（6）合并癥型CH：研究報(bào)道CH合并癥可高達(dá)10%，以染色體病、心血管病變多見(jiàn)。其甲狀腺功能異?？煞謩e以CH或高TSH血癥形式出現(xiàn)，暫時(shí)性CH更常見(jiàn)，預(yù)后取決于合并癥嚴(yán)重程度。 （二）高苯丙氨酸血癥（hyperphenylalaninemia，HPA） 1．概述： HPA屬于常染色體隱性遺傳代謝病，根據(jù)不同酶或輔酶的缺陷，分為：（1）苯丙氨酸羥化酶缺乏癥，又稱(chēng)苯丙酮尿癥（phenylketonuria，PKU）；（2）輔酶四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterindeficiency，BH4）缺乏癥：BH4作為苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羥化反應(yīng)過(guò)程中的輔酶，其缺陷引起一組病，包括6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶缺乏癥、二氫喋啶還原酶缺乏癥，鳥(niǎo)苷三磷酸環(huán)化水解酶缺乏癥、蝶呤-4α-二甲醇胺脫水酶缺乏癥及墨蝶呤還原酶缺乏癥等，除部分鳥(niǎo)苷三磷酸環(huán)化水解酶缺乏癥為常染色體顯性遺傳，其余均屬于常染色體隱性遺傳病。我國(guó)HPA人群中，PKU占85%~90%，BH4缺乏癥占10%~15%，但存在明顯的地域差別，PKU患病率北高南低，BH4缺乏癥則相反。2016年報(bào)道全國(guó)PKU平均患病率為1∶15 363。HPA是最早納入NBS且獲得良好效價(jià)比的病種之一。 2．實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法[1]： 苯丙氨酸為HPA篩查關(guān)鍵指標(biāo)?？捎梢韵路椒ǐ@得，（1）Guthrie細(xì)菌抑制法：該方法敏感性較差，現(xiàn)多已不采用；（2）熒光定量法：該法定量、費(fèi)時(shí)少，比細(xì)菌抑制法更敏感、有效，是國(guó)內(nèi)篩查HPA的主要方法；（3）定量酶法：該方法不受樣本內(nèi)源熒光成分的干擾，對(duì)儀器要求低，但靈敏度相對(duì)熒光定量酶法低；（4）串聯(lián)質(zhì)譜法：可同時(shí)檢測(cè)苯丙氨酸和酪氨酸，聯(lián)合苯丙氨酸與酪氨酸比值能更有效地鑒別PKU、一過(guò)性或輕型HPA、其他氨基酸代謝病，正逐步成為主流技術(shù)。 3．篩查指標(biāo)解讀： （1）苯丙氨酸>120 μmol/L或合并苯丙氨酸/酪氨酸>2.0作為HPA陽(yáng)性切值召回復(fù)查[7]。（2）指標(biāo)明顯增高或復(fù)查仍高者進(jìn)入診斷流程，所有HPA均應(yīng)進(jìn)行HPA（包括輕度高苯丙氨酸血癥、PKU）、BH4缺乏癥的鑒別診斷：①尿蝶呤譜分析；②二氫喋啶還原酶酶活性檢測(cè)；③BH4負(fù)荷試驗(yàn)；④遺傳學(xué)檢測(cè)：需包括PAH、BH4缺乏癥所有相關(guān)基因，包括近年證實(shí)與HPA相關(guān)的DNAJC12基因。鑒于二代測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展，基因檢測(cè)成為診斷HPA的有效手段。除遺傳因素外，苯丙氨酸增高可繼發(fā)于：（1）早產(chǎn)兒、未熟兒：HPA為一過(guò)性；（2）疾病因素；（3）其他遺傳代謝?。ㄈ缋野彼嵫Y）等。 （三）先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（congenital adrenalhyperplasia，CAH） 1．概述： CAH是因腎上腺皮質(zhì)激素合成過(guò)程中酶的缺陷，致腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇合成障礙，同時(shí)經(jīng)負(fù)反饋?zhàn)饔檬剐奂に厣蛇^(guò)多的一組常染色體隱性遺傳病。根據(jù)酶缺陷種類(lèi)分為：21-羥化酶缺乏癥、11β-羥化酶缺乏癥、17α-羥化酶缺乏癥、17,20裂解酶缺乏癥、3β-羥脫氫酶缺乏癥、先天性類(lèi)脂類(lèi)腎上腺皮質(zhì)增生癥、11α-羥化酶缺乏癥、P450氧化還原酶缺乏癥，其中最常見(jiàn)的是21-羥化酶缺乏癥，占90%~95%，國(guó)內(nèi)外報(bào)道發(fā)病率1/10 000~1/20 000[8]。 2．實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法[1]： 以17羥孕酮（17-hydroxylprogesterone，17-OHP）作為CAH篩查指標(biāo)，主要篩查21羥化酶缺乏癥。17-OHP可由以下方法獲得：（1）時(shí)間分辨熒光免疫法；（2）熒光酶免疫分析法；（3）串聯(lián)質(zhì)譜方法,因17-OHP篩查CAH陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低，應(yīng)用該方法測(cè)定濾紙干血片中17-OHP、11-脫氧皮質(zhì)酮、皮質(zhì)醇等，結(jié)合相應(yīng)的比值，作為CAH的二級(jí)篩查，具有更高的特異性和靈敏度。 3．篩查指標(biāo)解讀[8]： （1）由于CAH篩查有較高的假陽(yáng)性率，17-OHP陽(yáng)性切值的合理設(shè)定是CAH篩查的關(guān)鍵，"CAH新生兒篩查共識(shí)"推薦17-OHP陽(yáng)性切值：足月兒或正常體重兒為30 nmol/L；早產(chǎn)兒或低體重兒為50 nmol/L。（2）17-OHP濃度影響因素較多：孕周、出生體重與17-OHP濃度存在一定負(fù)相關(guān)；合并某些心、肺、腦病時(shí)17-OHP也會(huì)繼發(fā)性增高；提前采血因17-OHP在24 h內(nèi)生理性升高會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性；母親應(yīng)用某些藥物亦可致假陽(yáng)性。而孕母或新生兒糖皮質(zhì)激素治療史等可致假陰性，此類(lèi)案例需在生后2周再次復(fù)查以免漏檢。（3）出生體重和胎齡是最常見(jiàn)的設(shè)立17-OHP臨界值的分類(lèi)條件。實(shí)驗(yàn)室需要建立自己的臨界值，可根據(jù)百分位數(shù)或根據(jù)正常范圍進(jìn)行確定。可疑陽(yáng)性者需立即召回復(fù)查，仍陽(yáng)性者進(jìn)入診斷流程，通過(guò)基因檢測(cè)可確診。 （四）葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-phosphate dehydrogenase, G6PD）缺乏癥 1．概述： G6PD缺乏癥是X連鎖不完全顯性遺傳的紅細(xì)胞酶缺陷病。因G6PD基因缺陷，紅細(xì)胞抗氧化能力低下，受過(guò)氧化因子攻擊時(shí)易發(fā)生溶血所致。其患病率有明顯地域差異，我國(guó)患病率呈南高北低，以廣東、廣西、海南、云南、貴州、四川等地患病率最高達(dá)4.0%~15.0%[1]。 2．實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)： 篩查方法主要包括，（1）熒光定量法，具有較高特異度和靈敏度，NBS推薦使用該方法。陽(yáng)性切值多設(shè)定為

患者：一歲兩個(gè)月還沒(méi)有長(zhǎng)牙化驗(yàn)、沒(méi)檢查沒(méi)治療了解長(zhǎng)牙遲的原因？如何處理？浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院保健科楊茹萊：一般來(lái)說(shuō)孩子在6-7個(gè)月開(kāi)始長(zhǎng)牙，但超過(guò)12個(gè)月時(shí)仍未出芽就意味著遲出了。最主要的原因有：佝僂病、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、無(wú)牙胚、牙齦較厚牙難以萌出等。建議到兒?？?、口腔科就診，另外還可多吃粗纖維食物有助于牙的萌出.