隨著免疫新輔助治療在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的開展，如何評價(jià)治療效果成為大家關(guān)注的重點(diǎn)。由于常規(guī)化療和免疫治療作用機(jī)制不同，病理反應(yīng)及組織病理學(xué)特征也有其獨(dú)特表現(xiàn)。理想臨床終點(diǎn)指標(biāo)的特點(diǎn)為了綜合評價(jià)試驗(yàn)藥物的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，通常一個(gè)臨床研究會(huì)觀察多個(gè)終點(diǎn)指標(biāo)，例如療效、安全性和生活質(zhì)量等。而一個(gè)理想的臨床終點(diǎn)指標(biāo)須滿足以下特點(diǎn)。1. 能夠與患者總生存（OS）相關(guān)聯(lián)，且能預(yù)測患者OS；2. 觀察到所有臨床相關(guān)事件；3. 容易測量；4. 避免導(dǎo)致出現(xiàn)偏差的機(jī)率；5. 盡可能短的觀察時(shí)間；6. 觀察更多患者。OS因直接體現(xiàn)了患者的生存獲益，并且可以被準(zhǔn)確測量，一直被認(rèn)為是衡量療效的金標(biāo)準(zhǔn)，常被作為大型隨機(jī)研究的首要指標(biāo)。然而，OS需要觀測的時(shí)間很長，容易受后續(xù)治療以及其他狀況和伴發(fā)疾病的影響，某些情況下并不適宜作為主要終點(diǎn)指標(biāo)。尤其在近年來，肺癌治療手段越來越多，生存顯著延長的背景下。所以，為了加快藥物研發(fā)進(jìn)程，讓更多患者更早獲益，藥物監(jiān)管部門在特定情況下認(rèn)可OS的一些替代指標(biāo)可以作為臨床研究的主要指標(biāo)，包括客觀緩解率（ORR）、無進(jìn)展生存（PFS）期等。No.2MPR作為臨床研究終點(diǎn)的依據(jù)隨著健康查體被重視和普及，以及肺癌高危人群篩查，近年來，不僅早期可切除肺癌比例上升，術(shù)后規(guī)范化隨訪及有效治療也使患者預(yù)后進(jìn)一步改善。臨床研究中可切除非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）以O(shè)S甚至PFS為主要終點(diǎn)的研究需要10年或更長時(shí)間才能完成，極大限制了創(chuàng)新的發(fā)展以及新藥進(jìn)入臨床實(shí)踐。在這一趨勢下，OS的替代指標(biāo)應(yīng)運(yùn)而生，例如術(shù)后輔助治療的無病生存（DFS）期作為OS的常用替代指標(biāo)，已經(jīng)越來越廣泛地作為研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)。新輔助治療在化療和分子靶向治療時(shí)代，臨床研究終點(diǎn)包括病理完全緩解（pCR）、EFS/DFS和OS。由于病理反應(yīng)具有提高研究效率和加快進(jìn)度的潛力，且多項(xiàng)研究顯示新輔助化療pCR可以預(yù)測生存， 所以pCR（即0％活腫瘤）成為美國食品與藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)用于乳腺癌新輔助研究作為生存替代的可接受終點(diǎn)。然而，現(xiàn)實(shí)是肺癌新輔助化療pCR率一般<10%，在15項(xiàng)新輔助研究中pCR率僅4%，極大限制了其作為替代終點(diǎn)的應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，新輔助治療OS和DFS隨著病理殘留腫瘤細(xì)胞比例增加，死亡風(fēng)險(xiǎn)也增加。所以顯著病理反應(yīng)(MPR)實(shí)際上也更符合作為NSCLC新輔助治療的替代標(biāo)準(zhǔn)。MPR的定義是新輔助治療誘導(dǎo)的腫瘤消退在病理上殘留腫瘤<10%。2006年，Betticher等在《英國癌癥雜志》（Br J Cancer）發(fā)表了NSCLC早期新輔助化療研究，結(jié)果顯示，患者中位病理學(xué)緩解是 60% ，僅22%的受試者獲得MPR，病理學(xué)緩解>60%的患者存活更長（ 61月 vs. 22月， p=0.03）。Pataer等進(jìn)行了是否行新輔助化療的NSCLC患者的組織病理學(xué)緩解與生存之間的關(guān)系研究，研究結(jié)果于2012年發(fā)表于《胸部腫瘤學(xué)雜志》（J Thorac Oncol），結(jié)果顯示，病理分期為0、1A和IB期的患者OS和DFS明顯長于II期、IIIA期；不同腫瘤細(xì)胞殘存比例與生存相關(guān)（P=0.003）; MPR＜10%組 OS、DFS優(yōu)于MPR＞10%組（5年OS，85%對比40%，P＜0.0001；5年DFS， 78% 對比35%，P＜0.001）；控制病理分期下，MPR仍與生存（ OS、DFS ）相關(guān)。MDACC的一項(xiàng)回顧性研究對160例接受新輔助化療（89％紫杉醇或多西紫杉醇+鉑類）的患者進(jìn)行分析顯示，病理學(xué)緩解（≤10％對比＞10％活腫瘤，P=0.002）相比臨床RECIST緩解（P=0.03）對OS的預(yù)測效果更強(qiáng)。鑒于此，專家（Hellmann， et al. Lancet Oncol， 2014）認(rèn)為，病理學(xué)緩解可以反映療效，且緩解程度與OS有關(guān)。但由于pCR比例較少，限制了其作為替代終點(diǎn)的應(yīng)用，所以病理學(xué)顯著緩解MPR（新輔助治療后殘余活腫瘤≤10）可作為新輔助治療替代終點(diǎn)。No.3MPR在免疫治療時(shí)代的價(jià)值和應(yīng)用近年來免疫治療發(fā)展如火如荼，免疫治療人群已從晚期NSCLC二線推至一線及局部晚期NSCLC，越來越多的研究也在更早期可手術(shù)患者中進(jìn)行探索。由于常規(guī)化療和免疫治療作用機(jī)制不同，所以病理反應(yīng)及組織病理學(xué)特征可能與化療不同。鑒于目前正在進(jìn)行的大量新輔助免疫治療臨床研究，精確評價(jià)治療反應(yīng)尤為重要。2018年《腫瘤學(xué)年鑒》（Annals of Oncology）發(fā)表了約翰霍普金斯癌癥中心（SKCCC）和紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心（MSKCC）20例NSCLC患者接受納武利尤單抗新輔助治療（II期臨床研究：NCT02259621）后獲得完全腫瘤切除和胸部淋巴結(jié)切除標(biāo)本的組織病理學(xué)反應(yīng)特征和免疫介導(dǎo)的腫瘤清除特征的結(jié)果。研究中只有10％（2/20）的患者在手術(shù)切除時(shí)有放射學(xué)客觀反應(yīng)，45％（9/20）的切除腫瘤顯示出MPR。通過放射學(xué)和病理學(xué)相關(guān)性鑒定腫瘤組織，嘗試建立了一種新的定量免疫相關(guān)病理緩解標(biāo)準(zhǔn)，一種新的評分系統(tǒng)irPRC（ 免疫相關(guān)的病理反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)），以期用于抗PD-1/PD-L抑制劑進(jìn)行新輔助治療NSCLC術(shù)后病理評估。與接受化療后的腫瘤組織病理評價(jià)不同，免疫治療對腫瘤退縮床的病理特征評估涵蓋了增殖/新的纖維化、新生血管、彌漫腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞等。新的病理緩解標(biāo)準(zhǔn)在腫瘤緩解床等基礎(chǔ)上增加殘留活性腫瘤和壞死。此外，增加“間質(zhì)”、“纖維化”和“炎癥”等特異性描述腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞和再生淋巴管結(jié)構(gòu)。結(jié)論認(rèn)為，irPRC可被用于免疫治療療效的標(biāo)準(zhǔn)化病理評估，但需要長期隨訪以確定irPRC作為無復(fù)發(fā)生存（RFS）和OS替代指標(biāo)的可靠性。LCMC3是一項(xiàng)單臂、開放、多中心Ⅱ期研究，旨在評估阿特朱單抗用于ⅠB-ⅢA期NSCLC患者新輔助治療的療效與安全性。第一部分評估阿特朱單抗1200 mg每3周兩次靜脈注射后的MPR；第二部分則是探索性研究，觀察12個(gè)月的阿特朱單抗輔助治療效果。另一項(xiàng)新輔助免疫治療研究NEOSTAR是納武利尤單抗或納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療既往未接受過治療、適合手術(shù)切除的I-IIIA期NSCLC的II期研究，主要終點(diǎn)≤10% 存活腫瘤MPR。兩項(xiàng)研究的影像學(xué)（RECIST）ORR：7%~22%；病理：MPR率：18%~33%，雖然有影像與病理反應(yīng)不符合的情況，但總體腫瘤直徑變化與病理退縮有較好的相關(guān)性，且免疫治療毒性相對低（≥3級：6-11%），進(jìn)展率低（≤5%），手術(shù)切除率高（~90%）。盡管研究納入患者例數(shù)少，但也說明新輔助免疫治療的必要研究價(jià)值和意義。目前正在進(jìn)行的多數(shù)新輔助免疫治療研究CheckMate 816、KEYNOTE-617、IMpower030、AEGEAN，等主要研究終點(diǎn)均包含了MPR，預(yù)期這些研究結(jié)果將進(jìn)一步證實(shí)MPR在新輔助治療中作為生存替代終點(diǎn)的價(jià)值。小結(jié)簡言之，目前學(xué)術(shù)界認(rèn)為MPR可以作為新輔助研究的主要研究終點(diǎn)，潛在加速了藥物審批，但是仍然存在爭議并面臨挑戰(zhàn)：1. 影像 RECIST評價(jià)與組織病理學(xué)反應(yīng)有差異，如何權(quán)衡和統(tǒng)一；2. NSCLC新輔助化療后MPR腺癌對比鱗癌存在差異，病理反應(yīng)的最佳臨界值是否需要細(xì)化；3. 新輔助免疫治療有別于其他治療，免疫治療病理學(xué)改變多樣，MPR測量、評價(jià)復(fù)雜繁瑣，質(zhì)量和推廣是問題；4. MPR還需要更多前瞻性研究來證實(shí)其有效性及與DFS和OS的相關(guān)性。

【問題一】肺結(jié)節(jié)究竟是啥？為什么是我得了肺結(jié)節(jié)？黃云超院長：簡單來說，人體肺部直徑≤3CM的腫塊可稱為肺結(jié)節(jié)。按照醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來說，直徑≤3 cm的局灶性、類圓形、密度增高的實(shí)性或亞實(shí)性肺部陰影，都稱為肺結(jié)節(jié)。肺結(jié)節(jié)可以這樣分類：根據(jù)數(shù)量來分：孤立性結(jié)節(jié)（單個(gè)病灶）多發(fā)性結(jié)節(jié)（2個(gè)及以上的病灶）根據(jù)大小來分：微小結(jié)節(jié)（直徑<5 mm）小結(jié)節(jié)（直徑為5～10mm）根據(jù)密度來分：實(shí)性肺結(jié)節(jié)亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)肺結(jié)節(jié)形成的原因很多，長期吸煙、空氣污染、肺部外傷、肺結(jié)核等，甚至感冒后，肺部細(xì)菌、真菌等微生物感染，寄生蟲感染以及未得到及時(shí)治療形成的炎癥，先天性肺部疾病，肺良性腫瘤、惡性腫瘤（原發(fā)性肺的惡性腫瘤、轉(zhuǎn)移性肺的惡性腫瘤）等都會(huì)造成肺結(jié)節(jié)。此外，隨著城市化、工業(yè)化的發(fā)展和醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)的檢測人群有增多的趨勢，大家不必糾結(jié)于為什么偏偏是我患了肺結(jié)節(jié)，更重要的是及時(shí)找到?？漆t(yī)生規(guī)劃治療或隨訪?！締栴}二】怎么判斷肺結(jié)節(jié)是良性還是惡性？黃云超院長：無論您的肺結(jié)節(jié)屬于什么分類，都先別著急盲目給自己下診斷。因?yàn)槿魏晤悇e的肺結(jié)節(jié)都不可能全是良性或者全是惡性。那怎么判斷呢？首先，一旦發(fā)現(xiàn)肺部有結(jié)節(jié)，在低劑量螺旋CT檢查的基礎(chǔ)上，再做三維成像，綜合判斷這個(gè)結(jié)節(jié)的惡性程度有多大。醫(yī)生會(huì)從以下幾個(gè)方面來綜合判斷：1. 看大小：無任何原因新發(fā)生的大于1.5厘米的實(shí)性結(jié)節(jié)或大于8mm的混合磨玻璃結(jié)節(jié)，都屬于高危結(jié)節(jié)，或是惡性腫瘤的概率較大一些。2. 看形狀：肺結(jié)節(jié)的形狀越“古怪”，其惡性的可能就越大。所謂古怪的形狀有分葉、毛刺、胸膜牽拉、含氣細(xì)支氣管征和小泡征、偏心厚壁空洞等。如結(jié)節(jié)呈古怪形狀，只能由專業(yè)醫(yī)生幫助指導(dǎo)。3. 看生長速度：惡性肺結(jié)節(jié)增大的速度較快，而良性肺結(jié)節(jié)較慢。若是炎癥引起的話，結(jié)節(jié)可能在短時(shí)間內(nèi)增大，在消炎或經(jīng)過其他治療后結(jié)節(jié)會(huì)明顯縮小，甚至消失，建議定期復(fù)查。其次，判斷肺結(jié)節(jié)是良性還是惡性，是非常專業(yè)的事情，患者不要自己查資料判斷，專業(yè)的事情交給專業(yè)的醫(yī)生來處理?！締栴}三】肺結(jié)節(jié)=肺癌嗎？黃云超院長：這是完全不同的兩個(gè)概念。絕大多數(shù)的肺結(jié)節(jié)都是良性的，只有少部分肺結(jié)節(jié)是肺癌。對于肺癌來說，它也分為原發(fā)性肺癌和轉(zhuǎn)移性肺癌。有的人發(fā)現(xiàn)肺癌的時(shí)候，也有可能是身體其它器官發(fā)生腫瘤而導(dǎo)致的轉(zhuǎn)移性肺癌。所以簡單把肺結(jié)節(jié)和肺癌畫等號的理解是不對的，發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)后盡早到醫(yī)院進(jìn)行檢查，明確結(jié)節(jié)的性質(zhì)才是關(guān)鍵?！締栴}四】肺結(jié)節(jié)就一定要手術(shù)嗎？黃云超院長：不一定。如果新發(fā)生結(jié)節(jié)大于5毫米，建議3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月持續(xù)檢查。醫(yī)生讓你定期隨訪，不是說這個(gè)肺結(jié)節(jié)沒有惡變可能。真正的原因是，肺癌的發(fā)生是長期的過程。從普通的肺部炎癥到原位癌，再到非浸潤性癌，再到浸潤性癌是需要很長時(shí)間。而且不同結(jié)節(jié)判斷良惡性也是一個(gè)過程，醫(yī)生和患者都需要觀察時(shí)間，針對不同的個(gè)體制定不同的治療隨訪方案。對那些大于1.5厘米或在8-15毫米但長相古怪的實(shí)性結(jié)節(jié)，經(jīng)過醫(yī)生診斷通常是手術(shù)切除。而對于大小在8-15毫米但長相不古怪的實(shí)性結(jié)節(jié)，通常是定期復(fù)查，如果變大則按照高危結(jié)節(jié)處理。對直徑小于5毫米的實(shí)性結(jié)節(jié)，通常是1年隨訪一次?！締栴}五】肺結(jié)節(jié)的高危人群是哪些？黃云超院長：（1）每年吸煙大于400支，或曾經(jīng)每年吸煙大于400支，但戒煙時(shí)間不足15年者；（2）有環(huán)境或高危職業(yè)暴露史（如石棉、鈹、鈾、氡等接觸者）；（3）合并慢性阻塞性肺病（COPD）、彌漫性肺纖維化或既往有肺結(jié)核病史者；（4）既往罹患惡性腫瘤或有肺癌家族史者，尤其一級親屬家族史；（5）一般年齡在45周歲以上人群需特別注意?！締栴}六】肺結(jié)節(jié)治療過程中，最重要的是什么？黃云超院長：定期隨訪非常重要！對于肺結(jié)節(jié)的患者來說，無論您是已經(jīng)做了手術(shù)的，還是定期隨訪觀察的，按照醫(yī)生的醫(yī)囑定期到醫(yī)院隨訪復(fù)查都非常重要。很多患者連續(xù)2次復(fù)診發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)沒有明顯增大，就放松了警惕，導(dǎo)致肺結(jié)節(jié)有可能發(fā)生惡變而沒被發(fā)現(xiàn)，也有可能最初就是惡性，只是增長的速度較慢。

肺切除手術(shù)后如何康復(fù)？1、體位---病人術(shù)后返回病房不能墊枕頭且頭偏向一側(cè)，待完全清醒可予半坐臥位。2、活動(dòng)---早期活動(dòng)促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)。未拔胸管前可在床上進(jìn)行上肢及下肢的伸展屈曲動(dòng)作，拔除胸管后可下地活動(dòng)，范圍根據(jù)病情而定。3、排痰---術(shù)后清醒即可行排痰，有痰時(shí)隨時(shí)咳出，沒有痰時(shí)每2小時(shí)咳嗽排痰一次。喝水，化痰藥、霧化吸入有利于排痰。4、管道---術(shù)后停留胸管及尿管，醫(yī)生會(huì)根據(jù)你的病情決定停留時(shí)間。全肺切除病人胸管必須鉗夾，由醫(yī)生根據(jù)你的病情進(jìn)行開放引流。通常胸管停留時(shí)間為48-72小時(shí)。尿管的停留時(shí)間為24-48小時(shí)，若有鎮(zhèn)痛管，待拔除鎮(zhèn)痛管后方能拔除尿管，拔尿管前鉗夾尿管24小時(shí)，每3-4小時(shí)放尿一次，切忌自行拔管。5、飲食---手術(shù)當(dāng)天禁食，術(shù)后第一天根據(jù)你的飲食習(xí)慣進(jìn)食，宜選擇營養(yǎng)豐富、易消化吸收的食物。6、吸氧---氧氣的濃度及流量由醫(yī)護(hù)人員調(diào)節(jié)。7、監(jiān)護(hù)---術(shù)后24小時(shí)生命體征必須進(jìn)行密切監(jiān)測。監(jiān)測的項(xiàng)目有心電監(jiān)護(hù)、呼吸監(jiān)護(hù)、經(jīng)皮氧飽和度和血壓監(jiān)測等。8、探視---監(jiān)護(hù)室不留陪人，以保證病人的休息及減少感染的發(fā)生，但必須有家屬留在病房。家屬請遵守探病制度。