四味雙花湯加減聯(lián)合化療治療中心型非小細(xì)胞肺癌40例臨床研
王玉林李紅巖高亮（河北省保定市第一中醫(yī)院普外肛腸科，河北保定071000）【摘要】目的觀察四味雙花湯聯(lián)合化療治療中心型非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）臨床療效。方法將84例NSCLC患者隨機(jī)分為2組。對照組44例予卡鉑（CBP）300 mg/m2（第1 d），依托泊苷（VP16）100 mg（第1~4 d或5 d）靜脈滴注。治療組40例在對照組治療基礎(chǔ)上加用四味雙花湯口服加減治療。2組均28 d為1個(gè)療程，3個(gè)療程后統(tǒng)計(jì)療效，并隨訪緩解期和生存期及不良反應(yīng)出現(xiàn)情況。結(jié)果治療組有效率55.00%，對照組有效率31.81%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組中位緩解期4個(gè)月，對照組中位緩解期10個(gè)月，治療組中位生存期14個(gè)月，對照組中位生存期7個(gè)月；治療組1年生存率40%，對照組1年生存率25%。結(jié)論四味雙花湯聯(lián)合化療治療NSCLC療效確切?！娟P(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌；肺腫瘤；抗腫瘤聯(lián)合化療方案；抗腫瘤藥(中藥)；中西醫(yī)結(jié)合療法R287; R730.26; R734.205.8; R979.1; R979.19Four flavor double flowers decoction combined with chemotherapy in the treatment of central non-small cell lung cancer clinical study 40 casesWANG Yu-lin，LI Hong-Yan,Gao Liang（General Surgery Anorectal Department, Baoding First Hospital of Traditional Chinese Medicine, Hebei, Baoding 071000,China）[Abstract] Objective:Observation of double flowers four flavor soup combined with chemotherapy center type non-small cell lung (NSCLC) clinical efficacy.Methods:The 84 cases of NSCLC patients were randomly divided into 2 groups. 44 cases in the control group to carboplatin (CBP) 300 mg/m2(paragraph 1 d), etoposide (VP16) 100 mg (Chapter 1~4 d or 5 d) intravenous infusion. Treatment group of 40 patients in the control group treated based on double flowers with four flavor soup oral treatment. 2 groups were 28 d as a course of treatment, after three courses of statistical treatment, and follow-up of remission and survival and adverse reactions situation.Results:Treatment group was 55.00%, the control group was 31.81%, the two groups was statistically significant difference (P ＜0.05); treatment group, the median remission four months, the control group, with a median of 10 months, the treatment group 14-month median survival, median survival in the control group seven months; the treatment group 1-year survival of 40% in the control group 1 year survival rate of 25%.Conclusion:Four flavor double flower soup combined with chemotherapy NSCLC effective.[Key words]Non-small cell lung cancer; Lung cancer; Antineoplastic combined chemotherapy; Antineoplastic agents (Medicine); Chinese and Western medicine.原發(fā)性肺癌是臨床中最常見的胸部惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率有逐年增高的趨勢，居我國城市居民常見惡性腫瘤的首位。非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）占原發(fā)性肺癌的75%~80%，不能手術(shù)的晚期NSCLC約占肺癌的40％，中心型NSCLC又占其67%。因其特殊的解剖位置，肺門血管、支氣管結(jié)構(gòu)復(fù)雜，加之NSCLC早期診斷較為困難，85%~90%的患者就診時(shí)已是中晚期，失去了手術(shù)機(jī)會[1-2]。目前對于NSCLC主要采用以化療為主，以鉑類和依托泊苷（VP16）聯(lián)用為治療NSCLC的基本化療方案。但化療藥物對于患者機(jī)體正常組織的損傷往往影響整體治療效果，降低生活質(zhì)量，許多患者因不能耐受抗癌藥物的毒性損害而中止化療，甚至導(dǎo)致全身功能衰竭。因此，尋求中醫(yī)有效方劑及綜合治療模式逐漸成為醫(yī)家和患者的愿望。2009-10~2014-02，本文應(yīng)用四味雙花湯加減聯(lián)合化療治療中心型NSCLC 40例，與單純化療治療44例對照觀察，結(jié)果如下。1資料與方法1.1一般資料全部84例均為我院外科住院晚期NSCLC患者。治療組40例，男27例，女13例；年齡38~68歲，平均（46±4.35）歲；臨床分期：IIIA期19例、IIIB期21例；病理類型：鱗癌17例，腺癌21例，其他2例。對照組44例，男29例，女15例；年齡41~70歲，平均（49±5.45）歲；臨床分期：IIIA期20例，IIIB期24例；病理類型：鱗癌18例，腺癌24例，其他2例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。1.2病例選擇1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范：原發(fā)性支氣管肺癌分冊》確診[3]。NSCLC的TNM分期采用國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）制訂的分期標(biāo)準(zhǔn)（IASLC 2009[4]。1.2.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華中醫(yī)藥學(xué)會制訂的《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》[5]。根據(jù)中醫(yī)陰陽五行及辨證論治的原則，參照2013肺癌診療規(guī)范分證候診斷為（1）肺陰不足，肺熱生癰證；（2）肺脾氣虛，熱盛成癰證；（3）痰濕互結(jié)，化火成癰證；（4）氣陰兩虛，積勞成癰證。1.2.3納入標(biāo)準(zhǔn)（1）經(jīng)病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)及影像學(xué)證實(shí)的晚期NSCLC初治患者（UICC1997分期標(biāo)準(zhǔn)，除外N3及惡性胸水），因醫(yī)學(xué)原因不能手術(shù)，或在技術(shù)上手術(shù)不能切除；（2）年齡38~70歲；（3）卡氏評分（KPS）≥70；（4）確診前半年體質(zhì)量減輕小于原體質(zhì)量的5%；（5）無嚴(yán)重的可能影響治療計(jì)劃按期完成的內(nèi)科疾?。唬?）治療過程中出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和其他內(nèi)科疾病導(dǎo)致治療計(jì)劃不能按期完成者剔除。1.3治療方法1.3.1對照組采用鉑類和依托泊苷（VP16）聯(lián)用治療，卡鉑（CBP）（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020181）300 mg/m2（第l d）,依托泊苷（VP16）（齊魯制藥廠，國藥準(zhǔn)字H37023183）100 mg（第l~4 d或5 d）靜脈滴注；21~28 d為1個(gè)療程，每3周重復(fù)[6]。1.3.2治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加用四味雙花湯。藥物組成：金銀花150 g，玄參30 g，麥冬45 g，生甘草15 g。肺陰不足，肺熱生癰證加天花粉30 g、白芍20 g、茯苓15 g；肺脾氣虛，熱盛成癰證加天花粉30 g、人參20 g、蒲公英15 g、桔梗9 g、黃芩9 g；痰濕互結(jié)，化火成癰證加紫苑20 g、款冬花10 g、桑葉9 g、百合9 g、阿膠6 g、人參6 g、貝母9 g、熟地30 g，犀角3 g；氣陰兩虛，積勞成癰證加紫苑20 g，款冬花15 g，百部9 g，百合9 g，天門冬6 g，白薇9 g，貝母9 g[7]。日1劑，水煎取汁300 mL，分早、晚2次服。1.3.3療程2組均為28 d為1個(gè)療程，3個(gè)療程后統(tǒng)計(jì)臨床療效。觀察期為1~2年。1.4觀察指標(biāo)觀察2組療效差異比較、中位緩解期、中位生存期、1年生存率、不良反應(yīng)發(fā)生情況。1.5療效標(biāo)準(zhǔn)治療結(jié)束后3個(gè)月根據(jù)體檢、X線肺CT、B超等進(jìn)行近期療效評價(jià)。按《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范：原發(fā)性支氣管肺癌分冊》實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）為腫瘤完全消退；部分緩解（PR）為腫瘤消退>50%；無變化（NR）為腫瘤消退＜50%或增大＜25%；病變進(jìn)展（PD）為腫瘤增大>25%或出現(xiàn)新病灶。不良反應(yīng)主要是骨髓抑制（中性粒細(xì)胞下降、血小板下降）、消化道反應(yīng)、脫發(fā)及神經(jīng)毒性等，按照WHO抗癌藥急性與亞急性毒性表現(xiàn)與分級標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)分為0~Ⅳ度。中位緩解期：自開始判定有效（CR+PR）起至出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展的時(shí)間；中位生存期：自治療開始至死亡或末次隨診的時(shí)間。對患者進(jìn)行密切隨訪，觀察1年生存率和中位生存期。1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料應(yīng)用采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料率的比較采用X2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.12組臨床療效比較見表1。表12組臨床療效比較例組別nCRPRNRPD總有效率（%）治療組4051716255.00 *對照組4411326431.82與對照組比較，*P＜0.05由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,治療組療效優(yōu)于對照組。2. 22組緩解期、生存期及1年生存率比較見表2。表22組臨床緩解期、生存期及1年生存率比較組別 n中位緩解期（月）中位生存期（月）1年生存率（%）治療組4041440 *對照組 4410725與對照組比較，*P＜0.05由表2可見，治療組4個(gè)月，中位生存期分別為14個(gè)月；對照組中位緩解期10個(gè)月，中位生存期7個(gè)月。治療組1年生存率40%（16/40），對照組1年生存率25%（11/44），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2.32組不良反應(yīng)情況比較見表3。表32組不良反應(yīng)情況比較不良反應(yīng)治療組對照組II度（例）III度發(fā)生率（%）II度（例）III度發(fā)生率（%）（例）（例）惡心嘔吐307.5*8018.18中性粒細(xì)胞下降4215*10636.4血小板下降4215*4827.27脫發(fā)3417.5*6934.09神經(jīng)毒性11027.5*101147.77肌肉關(guān)節(jié)疼痛205*319.09與對照組比較，*P＜0.05由表3可見，2組不良反應(yīng)以II、Ⅲ度為主，未出現(xiàn)嚴(yán)重肝、腎功能損害及死亡病例。治療組和對照組惡心嘔吐發(fā)生率分別為7.5％（3/40）、18.18％（8/44），中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率分別為15％（6/40）、36.4％（16/44），血小板下降發(fā)生率分別為15％（6/40）、27.27％（8/44），脫發(fā)發(fā)生率分別為17.5％（7/40）、34.09％（15/44），神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為27.5％（11/40）、47.77％（21/44），肌肉關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生率分別為5％（2/40）、9.09％（4/44），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3討論肺癌是起源于支氣管粘膜、腺體或肺泡上皮的惡性腫瘤性疾病，是目前國內(nèi)發(fā)病率和死亡率增長最快，對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為NSCLC其病因主要是由長期、慢性的致病因素導(dǎo)致，如吸煙、基因易感性遺傳因素、職業(yè)暴露、慢性阻塞性肺病、空氣污染等等；組織學(xué)分類為鱗狀上皮細(xì)胞癌、腺癌、大細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌等。由于諸多原因，治療主要采用化療為主。本文論述的中心型非小細(xì)胞肺癌采用一線化療方案：EC方案（卡鉑/依托泊苷，CBP/VP-16），目的是使腫瘤縮小，同時(shí)還可消滅遠(yuǎn)處可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶、減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移機(jī)會，提高治療的效果，改善生存期。中醫(yī)學(xué)古代文獻(xiàn)尚無肺癌這一病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)和體征可歸屬中醫(yī)學(xué)的肺癰、肺積、息賁、咳嗽、痰飲、咯血等范疇?！峨y經(jīng)》曰：“肺之積，名曰息賁……令人灑息寒熱、咳嗽、發(fā)肺壅?！敝嗅t(yī)學(xué)認(rèn)為，NSCLC其病因主要是正氣虛損，心、肝、腎、脾、胃臟腑陰陽失調(diào)，使機(jī)體抵抗力降低，邪毒乘虛襲肺，氣滯、血瘀、痰凝、熱毒膠結(jié)于肺，聚集結(jié)塊日久化熱，熱腐成癰而為肺部腫瘤?；颊叨嘁娦误w贏弱，氣短不足以息，喘促等癥。以肺虛為本，內(nèi)外相合，以痰、火（熱）為標(biāo)，虛實(shí)相雜。在不斷探討著肺癌中醫(yī)辨證思路及臨床診治中，本虛標(biāo)實(shí)成為諸位醫(yī)家的共識。實(shí)踐證明中醫(yī)治療可提高本病的治療效果，降低化療產(chǎn)生的毒副反應(yīng)，延長患者生存期，提高遠(yuǎn)期生存率，療效佳且治療成本較低，為眾多患者所認(rèn)可。如賈英杰的肺癌溫邪化燥傷津，耗損真陰；朱良春早期祛邪晚期扶正；劉燕珠肺癌的正氣受損，痰阻肺絡(luò)；朱兆承對肺癌中醫(yī)辨證輔助化療；王家曉肺癌專方（清毒扶正湯）等在肺癌基礎(chǔ)機(jī)制研究中均取得了一些進(jìn)展。本文依據(jù)肺癌以癰論治的觀點(diǎn)，結(jié)合中醫(yī)中心型NSCLC本虛標(biāo)實(shí)辨證論治，以心（火）、肺（金）、肝（木）、脾（土）、腎（水）陰陽五行相生相克規(guī)律在肺癌的診療上的應(yīng)用進(jìn)行探討。四味雙花湯方中重用金銀花（150 g）為君，金銀花味甘、性寒，歸肺、心、胃經(jīng)，清熱解毒，清熱而不傷陰，祛毒而不傷正，輕清上揚(yáng)，專治一切上焦癰腫瘡毒，符合“治上焦如羽，非輕不舉”的治療法則。方中玄參（60 g）為臣，玄參味甘、苦、咸，歸肺、胃、腎經(jīng)，具有涼血滋陰、瀉火解毒、軟堅(jiān)散結(jié)之功效，善清清營血分之熱，長于熱病傷陰癰腫瘡毒及痰火熱結(jié)所致的腫結(jié)包塊等癥，況玄參善清大腸積熱，肺與大腸相表里 ，肺為里,大腸為表，土生金 ，腸熱清，肺得潤，癰自祛。符合肺臟清虛而嬌嫩，喜潤勿燥的生理特點(diǎn)；方中麥冬（90 g）為佐，甘、微苦，微寒，歸心、肺、胃經(jīng)，其功在于養(yǎng)陰生津，潤肺清心，用于肺燥干咳，虛癆咳嗽，腸燥便秘；方中生甘草（15 g）為使，甘，平。歸心、肺、脾、胃經(jīng) ，功在補(bǔ)脾益氣，清熱解毒，祛痰止咳，調(diào)和諸藥，緩解藥物毒性、烈性。諸藥合用，共湊清熱解毒，養(yǎng)陰潤肺，扶正祛邪，化癰消腫散結(jié)之功。四味雙花湯藥精力專，標(biāo)本兼顧，使熱除毒消結(jié)散，則癰瘤自除。根據(jù)肺癌的病理機(jī)轉(zhuǎn)，按照中醫(yī)的辨證分型大體分為肺陰不足肺熱生癰、肺脾氣虛熱盛成癰、痰濕互結(jié)化火成癰、氣陰兩虛積勞成癰4個(gè)常見的臨床證型。凡咳嗽不暢，痰中帶血，伴胸脅疼痛，咳嗽尤甚，大便秘結(jié)，舌質(zhì)紅或暗紅、苔黃，脈弦或弦細(xì)。證屬肺陰不足肺熱生癰，方用四味雙花湯加天花粉30 g、白芍20 g、茯苓15 g，滋補(bǔ)脾胃，則土能生金，平抑肝火，則金不能克木，清瀉心火，則火不能刑金，脾肝心三經(jīng)同治，使脾陰足、肝熱平、心火瀉，肺癰自消，腫塊當(dāng)散；凡咳嗽胸痛，胸悶短氣，咽喉之間，先聞腥臭之氣，隨吐痰血，少氣懶言，納呆消瘦，腹脹便溏，舌質(zhì)淡黯或淡紅、邊有齒印、苔白膩，脈濡或滑，證屬肺脾氣虛熱盛成癰，方用四味雙花湯加天花粉30 g、人參20 g、蒲公英15 g、桔梗9 g、黃芩9 g，滋胃陰瀉胃火，土生金，肺氣旺，整方攻補(bǔ)兼施，癰毒自消；凡咳嗽少痰，或干咳，咽干不適，或痰唾血，喘急膈痛，心煩口干，小便黃，大便干結(jié)，舌質(zhì)紅絳，脈弦數(shù)，證屬痰濕互結(jié)化火成癰，方用四味雙花湯加紫苑20 g、款冬花10 g、桑葉9 g、百合9 g、阿膠6 g、人參6 g、貝母9 g、熟地30 g、犀角3 g，肺腎同治，補(bǔ)水潤金，補(bǔ)腎水而肺火息，火毒易辭；凡久嗽干咳痰少，咳聲低微，氣息奄奄或痰少帶血，消瘦神倦，口干短氣，目瞑失寐，煩躁心悸，納差體乏，舌紅干或嫩紅、苔白干或無苔，脈沉細(xì)，證屬氣陰兩虛積勞成癰，方用四味雙花湯加紫苑20 g、款冬花15 g、百部9 g、百合9 g、天門冬6、白薇9 g、貝母9 g，清中用補(bǔ)，滋陰潤肺，清火解毒，陰陽調(diào)和。現(xiàn)代藥理證實(shí)金銀花含有綠原酸Ⅶ、三甲基黃酮及蘆丁VI三種黃酮類物質(zhì)，具極強(qiáng)的有抗炎、清熱解毒、抗腫瘤、增強(qiáng)免疫機(jī)能作用，尤對癰腫疔瘡、腸癰肺癰的散癰消腫作用極佳，為瘡癰之圣藥[8]；玄參中分離出一系列葫蘆苦素類三萜成分，有清熱解毒、消腫止痛的功能，用于風(fēng)熱感冒，咽喉腫痛，癢腮，胃熱腹痛，癤癰，毒蛇咬傷等，藥理實(shí)驗(yàn)證明苦玄參提取物具有抗腫瘤、抗蛇毒的作用，并研制成功數(shù)個(gè)以玄參為主要成分的中成藥[9]。麥冬含β-谷甾醇、氨基酸、多量葡萄糖及葡萄糖甙，能提高免疫功能，增強(qiáng)垂體腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)功能，提高機(jī)體適應(yīng)能力[10]。甘草中含有甘草素和黃酮類成分。甘草酸作為甘草中有效成分之一，抗腫瘤作用已為眾人所知。黃酮類成分是廣譜抗腫瘤活性成分，已發(fā)現(xiàn)異甘草素、異甘草苷、甘草查耳酮A、甘草查耳酮E、甘草素、光甘草定、光甘草素和甘草醇等8個(gè)黃酮類成分具有抗腫瘤作用[11]。綜上所述，本次實(shí)驗(yàn)中治療組所采取的用中藥治療中心型NSCLC中，兩組患者沒有顯著差異，但是在不同的治療方案下卻有了不同的治療效果。其優(yōu)勢集中表現(xiàn)為迅速縮小瘤體，改善臨床癥狀，增強(qiáng)療效，提高患者的生活質(zhì)量，提高機(jī)體免疫功能，減輕放化療中的毒副作用，延長生存期等方面有效果明顯。因此四味雙花湯聯(lián)合化療治療中心型NSCLC有良好的耐受性和安全性，與單純化療藥物的治療方案相比，具有療效確切、毒副反應(yīng)低、生存期長的特點(diǎn)，由此推之，四味雙花湯組方簡練、功效突出，顯示出中醫(yī)藥的巨大優(yōu)勢，聯(lián)合化療將成為治療中心型NSCLC重要手段之一。中醫(yī)藥的作用會越來越引起醫(yī)者的重視[12]，有望進(jìn)一步提高NSCLC的治愈率，值得臨床推廣使用。參考文獻(xiàn)[1]Chang A. 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