乳房疾病是女性最常見的疾病，隨時(shí)困擾女性。乳腺疾病可以自我檢查，學(xué)會(huì)一點(diǎn)自我診斷方法可以提早發(fā)現(xiàn)乳房疾病,為治療爭(zhēng)取寶貴的時(shí)間。 每次月經(jīng)后的7～10天是作乳房自我檢查的最佳時(shí)期，因?yàn)榇藭r(shí)乳腺結(jié)節(jié)和觸痛最不明顯，有利于明確診斷。女性在30～35歲以后應(yīng)每1個(gè)月作自我檢查一次，每半年由醫(yī)生檢查一次。 一、視查 直立鏡前脫去上衣，在明亮的光線下，面對(duì)鏡子對(duì)兩側(cè)乳房進(jìn)行視診，在雙手自然下垂（圖1），雙手叉腰（圖2）和雙手上舉（圖3）三個(gè)動(dòng)作時(shí)分別比較雙側(cè)乳房是否對(duì)稱，注意外形有無(wú)大小和異常變化。其異常體征主要包括：乳頭溢腋、乳頭回縮、皮膚皺縮、酒窩征、皮膚脫屑及乳房輪廓外型有異常變化。 二、觸查 首先抬高左臂（圖4），將右手三指或四指并攏，以指腹仔細(xì)觸摸左乳房，一邊觸摸，一邊作畫小圈運(yùn)動(dòng)。在左乳房作順或逆向前逐漸移動(dòng)檢查（圖5），從乳房外圍起至少三圈，直至乳頭。也可采用上下（圖6）或放射狀（圖7）方向檢查，輕觸摸發(fā)現(xiàn)異常之后，可改為深觸摸。為了使觸診不至于漏掉某一部分，完成上述步驟后，再用手輕輕按壓乳暈部（圖8），并注意觀察捏擠乳頭時(shí)有無(wú)溢液。不要遺漏腋窩下部及腋窩與乳房之間部位的檢查。檢查時(shí)，應(yīng)觸摸而不是將乳房提起。最后用左手以同法檢查右乳。檢查的目的是尋找有無(wú)結(jié)節(jié)、腫塊或乳頭溢液。 躺下檢查乳房（圖9）。仰臥，在左肩下墊一枕頭，將左手舉過頭部，使乳房均勻地?cái)傇谛乇谏?，這樣手指易觸到深部的乳腺癌。使用食指、中指、無(wú)名指的指腹而不是指尖進(jìn)行觸診。觸診的方式應(yīng)取轉(zhuǎn)圓圈的方式，從乳頭向外橫向轉(zhuǎn)動(dòng)，請(qǐng)不要遺漏腋下部位的乳腺。最后，輕柔地?cái)D壓每個(gè)乳頭，檢查乳頭是否溢液。如果發(fā)現(xiàn)任何異常，一定及時(shí)到醫(yī)院就診。有醫(yī)生做出專業(yè)的診斷。

一、乳腺癌的流行病學(xué)(一)地理分布全球范圍，北美、北歐是乳腺癌的高發(fā)地區(qū)，南歐和南美屬中發(fā)區(qū)，大多數(shù)亞洲和非洲國(guó)家屬低發(fā)區(qū)。在國(guó)內(nèi)沿海大城市的發(fā)病率和死亡率高于內(nèi)陸地區(qū)。從城鄉(xiāng)分布來(lái)看，城市發(fā)病率高于農(nóng)村。乳腺癌死亡率的地區(qū)分布則與發(fā)病率基本一致，死亡率高發(fā)區(qū)仍為歐洲和北美洲，在我國(guó)乳腺癌的平均死亡率為2.61/10萬(wàn)，以沿海幾個(gè)城市的死亡率顯著偏高，城市的死亡率比農(nóng)村高出1.4倍。近年來(lái)乳腺癌的發(fā)病率都有上升的趨勢(shì)，各年齡組乳腺癌的發(fā)病率也上升。死亡率基本上無(wú)變化，呈穩(wěn)定狀態(tài)。乳腺癌的發(fā)病率與日照強(qiáng)度呈負(fù)相關(guān)，從世界各國(guó)乳腺癌發(fā)病率的地區(qū)來(lái)看，其低發(fā)區(qū)在赤道附近，隨著地球緯度的增加，其發(fā)病率也增加，在美國(guó)北半部乳腺癌的發(fā)病率為南半部發(fā)病率的1.5~2.0倍，我國(guó)也是北方地區(qū)乳腺癌的發(fā)病率高于南方。(二)人群分布乳腺癌以女性居多,男性少見,男性乳腺癌僅占1﹪左右。成年女性同年齡組中，未婚女性較已婚女性為高。從年齡組來(lái)看，發(fā)病率隨著年齡的增加而上升，到55歲時(shí)女性人群的發(fā)病率稍微降低。我國(guó)的年齡分布25歲以后隨著年齡增大乳腺癌的發(fā)病率陡然增加，直到絕經(jīng)期前后才較平穩(wěn)，絕經(jīng)后可稍降低。(三)種族特點(diǎn)乳腺癌的發(fā)病率存在一定種族差異，美國(guó)白人比黑人發(fā)病率高，我國(guó)漢族人發(fā)病率比少數(shù)民族高，死亡率則以蒙古族和藏族為低。(四)移民關(guān)系低發(fā)病率國(guó)家的婦女移居到高發(fā)病率國(guó)家后，其發(fā)病率高于出生地，低于移居地。舊金山華裔婦女的發(fā)病率是上海婦女的4倍，低于當(dāng)?shù)貗D女；而第二代的發(fā)病率接近當(dāng)?shù)厝恕?五)乳腺癌發(fā)病率的流行趨勢(shì)1975年全世界新發(fā)生乳腺癌為541，000人/年，2000年發(fā)病率超過8，000，000人/年，按照乳腺癌的發(fā)病有向年輕者發(fā)展的趨勢(shì)，乳腺癌將成為常見病。目前乳腺癌流行病學(xué)調(diào)查已顯示出這個(gè)趨向，在處于低發(fā)階段時(shí)，重視該病的預(yù)防性研究實(shí)屬必要。 二、病因有關(guān)乳腺癌病因的研究，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)室方面取得了許多進(jìn)展，但迄今為止，其病因尚未完全弄清，各種危險(xiǎn)因素在乳腺癌發(fā)病中的作用仍在探索中。研究乳腺癌及其相關(guān)因素，目的是尋找發(fā)病原因，提示高危因素，監(jiān)護(hù)高危人群，以期作到三早(早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療)和干預(yù)控制，為乳腺癌的預(yù)防和治療開辟新的途徑。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，月經(jīng)處潮早、第一胎生育年齡晚、絕經(jīng)年齡晚、有乳腺癌家族史、有乳腺良性疾病史、以及乳腺癌病人的對(duì)側(cè)乳房是乳腺癌發(fā)病的高危因素。與乳腺癌相關(guān)的其他因素有婚姻、哺食、膳食、生活習(xí)慣、肥胖、某些藥物、精神因素和病毒因素等。因此，乳腺癌是多種因素在一定條件下綜合作用的結(jié)果。(一)月經(jīng)和婚姻月經(jīng)初潮年齡早是乳腺癌的重要危險(xiǎn)因素,認(rèn)為初潮年齡在12歲以前者，比13歲以后患乳腺癌的危險(xiǎn)性可增加4倍以上，通常認(rèn)為初潮年齡遲一年，則乳腺癌的危險(xiǎn)性可減少約20﹪。初潮年齡則與兒童的營(yíng)養(yǎng)、飲食有密切關(guān)系，營(yíng)養(yǎng)得到改善，月經(jīng)初潮年齡將逐漸隨之提前，這可能于乳腺癌發(fā)病率上升有關(guān)。另外月經(jīng)周期長(zhǎng)短反映了人一生中所經(jīng)歷激素水平的變化次數(shù)，月經(jīng)周期短，變化次數(shù)多，乳腺受雌激素刺激的次數(shù)也多，則乳腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)性就越高。絕經(jīng)年齡晚增加乳腺癌的危險(xiǎn)性，有人統(tǒng)計(jì)45歲絕經(jīng)者比55歲絕經(jīng)者患乳腺癌的危險(xiǎn)性減少50﹪。絕經(jīng)前，乳腺癌的危險(xiǎn)性大，而絕經(jīng)后乳腺癌的危險(xiǎn)性較小，絕經(jīng)后僅是絕經(jīng)前患乳腺癌的1/6。人工絕經(jīng)后乳腺的乳腺癌發(fā)病率降低。更年期長(zhǎng)和月經(jīng)不規(guī)則時(shí)間長(zhǎng)的婦女，乳腺癌的危險(xiǎn)性增大。未婚是乳腺癌的危險(xiǎn)因素，事實(shí)證明，未婚女性、結(jié)婚晚和婚后持續(xù)時(shí)間短的女性，乳腺癌的發(fā)病率均高。經(jīng)研究得知，初潮年齡小，絕經(jīng)年齡晚，行經(jīng)時(shí)間長(zhǎng)為各自獨(dú)立的乳腺癌危險(xiǎn)因素。(二)產(chǎn)次和哺乳產(chǎn)次是否是影響乳腺癌的因素，其結(jié)果尚不完全一致，多產(chǎn)次可降低乳腺癌的危險(xiǎn)性，高產(chǎn)次對(duì)乳腺癌有保護(hù)作用，可能為胎盤有大量雌三醇產(chǎn)生，對(duì)婦女有保護(hù)作用。有人認(rèn)為哺乳月數(shù)多對(duì)乳腺癌的發(fā)生有保護(hù)作用，考慮與產(chǎn)次的混雜造成的，近年有人研究認(rèn)為哺乳是獨(dú)立作用的保護(hù)因素，尤其對(duì)絕經(jīng)前婦女。但多產(chǎn)需有多哺乳的機(jī)會(huì)，多哺乳不能視為乳腺癌重要的保護(hù)因素。(三)良性乳腺疾病乳腺囊性增生病是否屬于癌前期病變，目前尚有爭(zhēng)議，有人認(rèn)為這種疾病在結(jié)婚后或結(jié)婚后懷孕時(shí)可自行消失，即使復(fù)發(fā)絕經(jīng)后也可自愈。21世紀(jì)80年代乳腺良性病使乳腺癌的危險(xiǎn)性可升高達(dá)3~6倍，以乳腺囊性增生和乳腺纖維瘤最重要乳腺纖維瘤一直被認(rèn)為不增加乳腺癌的危險(xiǎn)性，但近年來(lái)研究提示趨向于是易發(fā)生乳腺癌的危險(xiǎn)因素。(四)內(nèi)源性因素乳腺癌是雌激素依賴性腫瘤，其發(fā)生發(fā)展與內(nèi)分泌功能失調(diào)密切相關(guān)。雌激素主要來(lái)源與卵巢，分泌雌酮、雌二醇、雌三醇三種成分，主要作用于乳腺導(dǎo)管。當(dāng)卵巢分泌激素過多，長(zhǎng)期作用于敏感的乳腺組織時(shí)，可導(dǎo)致乳腺細(xì)胞的增殖和癌變。檢查乳腺癌病人血中、尿中的睪酮和二氫雄脂酮，其雄激素平均值均高于對(duì)照組。甲狀腺功能低下或有甲狀腺疾病的乳腺癌病人預(yù)后不良，對(duì)病情穩(wěn)定的乳腺癌病人施行甲狀腺手術(shù)可引起癌變突然播散。(五)外源性因素1982~1988年WHO進(jìn)行協(xié)作研究，發(fā)現(xiàn)避孕藥物與乳腺癌有一定的關(guān)系，生育期服用比不育期服用發(fā)生乳腺癌的相對(duì)危險(xiǎn)性增高，低社會(huì)階層比高社會(huì)階層發(fā)生乳腺癌的相對(duì)危險(xiǎn)性增高。觀察第一次服用后間隔若干年未用者，不增加乳腺癌的危險(xiǎn)性，而持續(xù)服用者或近期服用，可增加乳腺癌的危險(xiǎn)性，在35歲以前婦女服用，則乳腺癌的危險(xiǎn)性將增加。WHO還將不同類型的避孕藥與組織類型不同乳腺癌的關(guān)系進(jìn)行分析。無(wú)卵巢者服用雌激素增加乳腺癌的危險(xiǎn)性，有卵巢者短期服用雌激素與乳腺癌無(wú)關(guān)，長(zhǎng)期服用5年以上者，乳腺癌的危險(xiǎn)性增加。有卵巢者每日服用劑量與月服用累計(jì)劑量和乳腺癌的關(guān)系認(rèn)識(shí)尚不一致。有人檢查硒的含量，吸煙者比不吸煙者低，月經(jīng)初潮小于13歲者比大于13歲者低。另分析乳腺癌病人頭發(fā)中錳和鉻的含量比正常人高。乳腺癌組織中含鉀量比正常組織高數(shù)倍。這些元素是乳腺癌的原因還是病變的結(jié)果，還需進(jìn)一步的探討。(六)生活習(xí)慣高脂肪膳食可提高乳腺癌的誘發(fā)率。高脂肪膳食對(duì)乳腺癌危險(xiǎn)性的影響原因可能是1長(zhǎng)期高脂肪膳食可使腸道細(xì)菌狀態(tài)發(fā)生改變，腸道細(xì)菌通過代謝可將來(lái)自膽汁的類固醇物質(zhì)轉(zhuǎn)化為致癌的雌激素。2高脂肪膳食可使催乳素分泌增加，進(jìn)而使體內(nèi)的雌激素分泌增加。3脂肪可使體重增加甚至肥胖，體重越大，患乳腺癌的危險(xiǎn)性越高。4營(yíng)養(yǎng)過度可使月經(jīng)初潮提前，絕經(jīng)日期延后，絕經(jīng)后雌激素來(lái)源于脂肪組織。總之高脂肪膳食可使月經(jīng)初潮提前、肥胖等均可增加乳腺癌的危險(xiǎn)性。有人研究飲酒使乳腺癌的危險(xiǎn)性升高1.5~2.0倍.生物學(xué)研究認(rèn)為,乙醇能影響細(xì)胞膜的通透性,其代謝產(chǎn)物對(duì)乳腺有刺激作用,但至今未確定由乙醇引起乳腺癌的危險(xiǎn)性到底有多大。(七)病毒1936年Bittner發(fā)現(xiàn)了患乳腺癌的小鼠乳汁中有一種可遺傳給后代的因子—乳汁因子。1958年有人在鼠乳腺癌切片上發(fā)現(xiàn)了這一物質(zhì)并把它分為A、B兩型，這就是鼠類乳腺腫瘤病毒(MuMTV).10年后Bermbaro證明了MuMTV就是B型病毒顆粒，即B型RNA病毒。Schlom等(1971)在乳腺癌病人的乳汁中也找到了與鼠的乳汁因子MuMTV形態(tài)相似的B型RNA病毒顆粒。Axel等(1972)報(bào)道在乳腺癌病人的乳汁中發(fā)現(xiàn)了一種依賴RNA的逆轉(zhuǎn)錄酶，而這種逆轉(zhuǎn)錄酶只能在B顆粒的乳汁中發(fā)現(xiàn)。Hageman(1978)從病人乳腺癌組織中分離出4種抗原物質(zhì)，它們與MuMTV抗原有關(guān)，這就有力地說(shuō)明了在人乳腺癌組織中存在著與MuMTV相關(guān)的病毒。(八)遺傳乳腺癌在家族中多發(fā)早已有統(tǒng)計(jì)學(xué)證實(shí)，有乳腺癌家族史者其發(fā)病率比普通人群高3~5倍。臨床上經(jīng)常見到母女倆或姐妹倆同時(shí)或先后患乳腺癌，且發(fā)病年齡在第二代人提前10~20年，母親有乳腺癌其女兒患乳腺癌的危險(xiǎn)性是無(wú)家族史者的40~50倍。顯而易見，乳腺癌具有家族遺傳傾向。在小鼠實(shí)驗(yàn)時(shí)已證實(shí)母鼠乳汁傳播誘發(fā)乳腺癌具有遺傳性。人乳腺癌的遺傳證據(jù)逐漸增多，基因連鎖分析發(fā)現(xiàn)染色體長(zhǎng)短臂交換位點(diǎn)可能與乳腺癌的敏感基因有關(guān)?；蚍蛛x分析發(fā)現(xiàn)乳腺癌基因型傳遞方式與染色體顯性遺傳方式一樣。然而大部分乳腺癌病人并無(wú)家族史，多數(shù)雙胞胎并不同時(shí)患病，說(shuō)明基因并非發(fā)病的唯一原因。(九)體型Deward等報(bào)道體型瘦的絕經(jīng)期婦女，乳腺癌的發(fā)病率并不隨年齡而上升，但有國(guó)家報(bào)道肥胖開始的年齡與乳腺癌有關(guān)，年齡在50歲以下肥胖多與乳腺癌無(wú)關(guān)，而60歲以上體重每增加10Kg，乳腺癌的危險(xiǎn)性增加80﹪。長(zhǎng)期體育鍛煉。防止體重增加而肥胖，可預(yù)防乳腺癌的發(fā)生。(十)放射線日本原子彈爆炸幸存者及暴露于醫(yī)學(xué)X線人群資料，都顯示高劑量放射線能升高乳腺癌的危險(xiǎn)性。乳腺癌危險(xiǎn)性的大小，取決于接受放射線的年齡和照射劑量。一般10~30歲為有絲分裂活躍階段，對(duì)放射線照射效應(yīng)最敏感，30歲以后危險(xiǎn)性較小。第一次妊娠暴露于放射線患乳腺癌的危險(xiǎn)性比在此期前或后都要高，未生育婦女，乳腺暴露于放射線而產(chǎn)生乳腺癌的危險(xiǎn)性比生育婦女高?？傊瑡D女的月經(jīng)期和妊娠期時(shí)對(duì)放射線敏感。關(guān)于乳腺暴露于放射線的潛伏期，估計(jì)最短5年，一般10~15年，年輕人潛伏期較老年人長(zhǎng)。低劑量放射線用來(lái)普查乳腺，發(fā)生乳腺癌的危險(xiǎn)性甚小。(十一)受教育年限受教育年限越長(zhǎng)，發(fā)生乳腺癌的危險(xiǎn)性越高，一般認(rèn)為受教育年限長(zhǎng)的人發(fā)生乳腺癌的危險(xiǎn)性高是一個(gè)綜合因素，這些人往往結(jié)婚晚、生育晚、產(chǎn)次少、口服避孕藥、經(jīng)濟(jì)水平高、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)好等，對(duì)乳腺癌的發(fā)生都有促進(jìn)作用。(十二)精神作用當(dāng)神經(jīng)在焦慮緊張或壓抑的強(qiáng)烈刺激下，作用于大腦皮層的中樞神經(jīng)，使自主神經(jīng)功能紊亂，免疫功能抑制，則可抑制抵抗癌瘤的免疫機(jī)制。如果大腦皮層因強(qiáng)烈刺激反復(fù)存在，使機(jī)體始終處于一種緊張狀態(tài)，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境失衡，最終將影響機(jī)體抗癌機(jī)制的功能，經(jīng)研究表明乳腺癌的危險(xiǎn)性增高與情緒障礙有關(guān)。

近年來(lái)，乳腺癌內(nèi)分泌治療在基礎(chǔ)和臨床研究方面取得了豐碩成果，現(xiàn)就臨床研究的進(jìn)展方面進(jìn)行介紹。 一、絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性乳腺癌芳香化酶抑制劑輔助內(nèi)分泌治療 TEAM研究結(jié)果的公布進(jìn)一步鞏固了AI在絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療中的優(yōu)選地位。2001年開始的TEAM研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放的大型臨床研究，最初設(shè)計(jì)為比較5年他莫昔芬與5年依西美坦(阿諾新)對(duì)絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性乳腺癌的療效和安全性，主要終點(diǎn)為隨訪5年的無(wú)病生存(DFS)期。2004年，組間依西美坦研究(IES)公布了首次分析數(shù)據(jù)，證實(shí)他莫昔芬治療2～3年后換用依西美坦可顯著改善DFS和總生存(OS)，并顯著降低局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此，出于倫理和醫(yī)學(xué)考慮，全球指導(dǎo)委員會(huì)決定對(duì)TEAM研究進(jìn)行調(diào)整，為他莫昔芬組患者在治療2.5～3年后換用依西美坦，并將隨訪2.75年的DFS列入主要終點(diǎn)。 2008年圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議(SABCS)上公布了TEAM研究隨訪2.75年的數(shù)據(jù)。在意向性治療(ITT)人群中，依西美坦與他莫昔芬相比可使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低15%[無(wú)復(fù)發(fā)生存率：風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=0.85，P=0.05]，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)顯著降低19%(至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間：HR=0.81，P<0.03)。由于有較多患者停止治療或不足2.5年即由他莫昔芬轉(zhuǎn)換為依西美坦治療，因此ITT人群的疾病風(fēng)險(xiǎn)下降11%(DFS：HR=0.89，P=0.12)，未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。去除停止治療和提前換藥的患者后，依西美坦組疾病風(fēng)險(xiǎn)較他莫昔芬組下降17% (DFS：HR=0.83，P=0.02)。Van de Velde教授特別指出，荷蘭/比利時(shí)入組了TEAM研究近1/3的病例，由于這些入組患者的危險(xiǎn)度相對(duì)于其他國(guó)家的入組患者略高，因此在對(duì)荷蘭/比利時(shí)入組的3167例患者的ITT人群分析中，依西美坦組的DFS較他莫昔芬組顯著改善，疾病風(fēng)險(xiǎn)降低23%(DFS：HR=0.77，P=0.02)。 TEAM研究報(bào)告的不良事件與其他研究相似，他莫昔芬組的婦科不良事件、潮熱及血栓栓塞的發(fā)生率較高，而高血壓、關(guān)節(jié)癥狀和骨質(zhì)疏松則以依西美坦組較多。但與其他研究不同的是，依西美坦組與他莫昔芬組在治療期間的骨折發(fā)生率并無(wú)顯著性差異。Van de Velde教授指出，從不同的AI研究在相似隨訪時(shí)間的骨折發(fā)生率來(lái)看，TEAM研究中依西美坦組的骨折發(fā)生率較低，并且與他莫昔芬組沒有顯著性差異。但Van de Velde教授也指出，TEAM研究目前的隨訪時(shí)間還比較短，同時(shí)對(duì)于不同研究之間的比較須要非常謹(jǐn)慎。 TEAM研究同時(shí)進(jìn)行了數(shù)項(xiàng)前瞻性亞研究，涉及病理學(xué)、生活質(zhì)量、認(rèn)知功能、骨密度、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物等方面。病理學(xué)亞研究證實(shí)，孕激素受體(PR)和雌激素受體(ER)的表達(dá)水平對(duì)疾病預(yù)后和內(nèi)分泌治療的效果具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但PR并非AI療效的預(yù)測(cè)因子。在認(rèn)知功能亞研究中，接受依西美坦治療患者的各項(xiàng)認(rèn)知功能均不受影響，而他莫昔芬組患者的言語(yǔ)記憶能力和執(zhí)行能力均較正常對(duì)照組差。有關(guān)骨密度和骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的亞研究顯示，依西美坦組患者雖有骨吸收增加的趨勢(shì)，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且并未導(dǎo)致骨密度下降。他莫昔芬有骨保護(hù)作用，因此在與他莫昔芬相比較的臨床研究中，依西美坦對(duì)骨代謝的負(fù)面影響可能被高估。 2010ASCO會(huì)議上報(bào)告，TEAM試驗(yàn)亞組分析UGT2B15和雌激素受體1的多態(tài)性可影響TAM療效。荷蘭研究者Dezentje報(bào)告，UGT2B15和雌激素受體1的基因多態(tài)性可影響接受他莫昔芬(TAM)治療乳腺癌患者的無(wú)病生存期(DFS)。研究未證實(shí)既往報(bào)告(Clin Cancer Res 2009,15:15)的CYP2D6基因型與TAM療效的相關(guān)性。研究入組747例TEAM試驗(yàn)中隨機(jī)接受TAM 2.5-3年序貫依西美坦的乳腺癌患者，進(jìn)行與TAM代謝過程中與療效(DFS)有關(guān)的基因分型。結(jié)果顯示，患者的臨床特征與TEAM試驗(yàn)中所有隨機(jī)接受TAM治療者(1379例)相似，DFS與UGT2B15*2(HR=0.51，P=0.034)和雌激素受體1基因ESR1 PvuⅡ位點(diǎn)(HR =1.72，P=0.017)多態(tài)性。單變量分析顯示，CYP2C19*2與DFS相關(guān)(HR=3.85，P=0.002)，但校正ESR1 PvuⅡ多態(tài)性后，該關(guān)聯(lián)性失去意義。研究未發(fā)現(xiàn)CYP2D6基因型與DFS的相關(guān)性。 二、阿那曲唑和來(lái)曲唑治療失敗后乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療選擇 EFECT試驗(yàn)表明,氟維司群(fulvestrant)成為非類固醇類芳香化酶抑制劑(AI)阿那曲唑和來(lái)曲唑治療失敗后乳腺癌患者的又一內(nèi)分泌治療選擇。 近年來(lái),AI已迅速成為絕經(jīng)后乳腺癌內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)之一。盡管AI具有較高的反應(yīng)性,但許多患者在治療一定時(shí)間后,還是可以對(duì)一線AI產(chǎn)生耐藥,最終導(dǎo)致疾病進(jìn)展。氟維司群可選擇性下調(diào)雌激素受體,通過肌注給藥的方式(500 mg,d1,繼之以250 mg,q2w)可快速達(dá)到治療所需的血藥濃度。依西美坦為類固醇類AI,可永久滅活體內(nèi)的芳香化酶。第29屆圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議上，美國(guó)Gradishar報(bào)告了EFECT試驗(yàn)的初期結(jié)果。該Ⅲ期臨床試驗(yàn)在一線非類固醇類AI治療失敗的絕經(jīng)后進(jìn)展期乳腺癌患者中,比較了氟維司群與依西美坦作為二線治療的效果。結(jié)果顯示,氟維司群組(288例)與依西美坦組(299例)在至疾病進(jìn)展時(shí)間、總反應(yīng)率、臨床獲益率和不良反應(yīng)方面,均無(wú)顯著性差異。這表明,氟維司群可作為一線非類固醇類AI治療失敗后絕經(jīng)后進(jìn)展期乳腺癌患者的治療選擇之一。 三、他莫昔芬與依西美坦的序貫治療 NSABP B-33試驗(yàn)表明,先予他莫昔芬(TAM)治療5年,再予依西美坦治療5年,可顯著改善乳腺癌患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率。 第29屆圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議上，美國(guó)Mamounas報(bào)告了NSABP B-33試驗(yàn)的結(jié)果。該試驗(yàn)將1598例TAM治療≥5年的T1-3N0-1M0期絕經(jīng)后乳腺癌患者隨機(jī)分成兩組,分別給予依西美坦或安慰劑治療2年。在該試驗(yàn)進(jìn)行期間,由于MA.17試驗(yàn)結(jié)果顯示,來(lái)曲唑可顯著改善已接受TAM治療5年的絕經(jīng)后乳腺癌患者的無(wú)病生存率,因此NSABP B-33試驗(yàn)中止了隨機(jī)雙盲,并將依西美坦的治療時(shí)間延長(zhǎng)至5年。該試驗(yàn)最終對(duì)1577例患者進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示,中位隨訪30個(gè)月,依西美坦組和安慰劑組的無(wú)病生存率分別為91%和89%(P=0.07),無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為96%和94%(P=0.004),但總生存率相似;在不良反應(yīng)方面,依西美坦組和安慰劑組的關(guān)節(jié)痛發(fā)生率分別為1.0%和0.5%,骨痛發(fā)生率分別為0.5%和0.7%,非盲6個(gè)月后分別有28例和20例發(fā)生了骨折。NSABP B-33試驗(yàn)表明,早期乳腺癌患者在接受TAM治療5年后,再接受依西美坦治療5年,無(wú)復(fù)發(fā)生存率可獲得顯著改善,無(wú)病生存率也有獲益趨勢(shì),而不良反應(yīng)未見顯著增加。當(dāng)然,該試驗(yàn)由于受MA.17試驗(yàn)的影響,沒有達(dá)到原先設(shè)計(jì)的隨機(jī)、雙盲要求,且例數(shù)有限,隨訪時(shí)間也較短,因此兩組患者沒有表現(xiàn)出總生存率方面的差異,這還有待今后進(jìn)一步觀察總結(jié)。 四、化療所致閉經(jīng)與激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者生存期的關(guān)系研究 ABCSG-05試驗(yàn)表明,化療導(dǎo)致的閉經(jīng)可顯著改善激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者的生存期。 化療導(dǎo)致的閉經(jīng)對(duì)乳腺癌預(yù)后的影響,一直是臨床上有爭(zhēng)議的熱門話題?；煂?dǎo)致的閉經(jīng)為化療不良反應(yīng)之一。它通過抑制卵巢功能而間接發(fā)揮了內(nèi)分泌治療的作用,并與化療作用相疊加,影響乳腺癌預(yù)后。目前臨床上對(duì)化療導(dǎo)致的閉經(jīng)的定義也不統(tǒng)一。第29屆圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議上，奧地利Gnant等報(bào)告，他們將化療導(dǎo)致的閉經(jīng)定義為化療3個(gè)月以上,停經(jīng)超過4個(gè)月。將1017例激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)前乳腺癌患者分為兩組,一組予戈舍瑞林(3.6 mg,q28,3年)+TAM(20 mg/d,5年)治療,另一組予CMF方案(環(huán)磷酰胺600 mg/m2、甲氨蝶呤40 mg/m2和5-氟尿嘧啶600 mg/m2,q28,共6個(gè)療程)化療。結(jié)果顯示,中位隨訪10年以上時(shí),戈舍瑞林+TAM組100%閉經(jīng),而CMF組53.1%閉經(jīng);兩組的無(wú)復(fù)發(fā)生存率無(wú)顯著性差異。多因素分析表明,在CMF組中,對(duì)于HER-2陰性和激素受體陽(yáng)性的乳腺癌,化療導(dǎo)致的閉經(jīng)是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。在所有患者中,閉經(jīng)者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期顯著長(zhǎng)于未閉經(jīng)者(P=0.02),而總生存期與未閉經(jīng)者無(wú)顯著性差異。亞組分析顯示,化療導(dǎo)致的閉經(jīng)對(duì)40歲以下、HER-2陰性乳腺癌患者的預(yù)后改善作用更顯著。由此推斷,閉經(jīng)者的預(yù)后可能優(yōu)于未閉經(jīng)者。當(dāng)然,該結(jié)論還需要得到更多研究的證實(shí)。 五、序貫內(nèi)分泌治療可降低遠(yuǎn)處復(fù)發(fā) ABCSG 8研究提示序貫內(nèi)分泌治療能降低遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。2010ASCO會(huì)議報(bào)道，ABCSG 8研究針對(duì)內(nèi)分泌治療，比較了2年他莫昔芬序貫3年阿那曲唑與5年他莫昔芬治療絕經(jīng)后乳腺癌患者的療效，本次年會(huì)上公布了對(duì)該研究的療效分析結(jié)果。該研究人群特點(diǎn)是多數(shù)為低危患者，其中淋巴結(jié)陰性者占75%，T1占75%，G2占76%，受體陽(yáng)性者58%。分析結(jié)果顯示，總體療效有利于序貫治療組，無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存率有顯著差異(HR=0.78，P=0.046)，但無(wú)病生存率(HR=0.91.P=0.331)和總生存率(HR=0.87,P=0.339)無(wú)顯著差異，而無(wú)復(fù)發(fā)生存有臨界優(yōu)勢(shì)(HR=0.80，P=0.064)。該研究顯示，對(duì)低危患者，序貫治療與單用他莫昔芬治療相比，可降低復(fù)發(fā)率，該研究建立了以后Meta分析和轉(zhuǎn)化性研究的基礎(chǔ)。 六、HER-2過表達(dá)和激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者靶向藥物與內(nèi)分泌治療的聯(lián)合療效 TAnDEM試驗(yàn)表明,治療HER-2過表達(dá)和激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌,曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑的療效優(yōu)于阿那曲唑?；A(chǔ)研究已經(jīng)證實(shí),激素敏感性乳腺癌在經(jīng)去雌激素治療(AI或TAM)后,乳腺癌細(xì)胞可通過上調(diào)生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)通路,轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に爻舾屑?xì)胞,極低濃度雌激素就可刺激這些細(xì)胞增殖生長(zhǎng)。此時(shí)如果阻斷上調(diào)的生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)通路(如曲妥珠單抗阻斷HER-2信號(hào)通路),就可顯著增加內(nèi)分泌藥物的療效。 第29屆圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議上，加拿大Mackey報(bào)告了曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑治療HER-2過表達(dá)和激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)――TAnDEM試驗(yàn)的結(jié)果。該試驗(yàn)將207例患者隨機(jī)分為兩組,一組僅接受阿那曲唑(1 mg/d)治療,另一組接受曲妥珠單抗(4 mg/kg,d1,繼之以2 mg/kg,qw)和阿那曲唑聯(lián)合治療。 結(jié)果顯示,聯(lián)合治療組的無(wú)進(jìn)展生存期、臨床獲益率和至疾病進(jìn)展時(shí)間均顯著優(yōu)于阿那曲唑單藥組(P值分別為0.0016、0.026和0.0007),總反應(yīng)率和總生存期也優(yōu)于后者(P值分別為0.018和0.325)。亞組分析顯示,對(duì)于無(wú)肝轉(zhuǎn)移患者,聯(lián)合治療組的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期均顯著優(yōu)于單藥組(P值分別為0.0006和0.04)。上述結(jié)果表明,通過阻斷生長(zhǎng)因子的信號(hào)傳導(dǎo)途徑,可進(jìn)一步提高內(nèi)分泌治療的效果。 七、卵巢藥物去勢(shì)的優(yōu)勢(shì)研究 薈萃分析表明,黃體生成素釋放激素類似物(LHRHa)可降低激素受體陽(yáng)性乳 腺癌患者的復(fù)發(fā)和死亡危險(xiǎn)。第29屆圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議上，英國(guó)Cuzick對(duì)近年來(lái)關(guān)于卵巢藥物去勢(shì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析,共納入13項(xiàng)應(yīng)用LHRHa治療乳腺癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),觀察LHRHa治療對(duì)乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡的影響。結(jié)果顯示,LHRHa僅對(duì)激素受體陽(yáng)性者有效;LHRHa單用的療效與化療相似;在化療(±TAM)后加用LHRHa,獲益更顯著;目前尚無(wú)LHRHa與AI聯(lián)用的療效評(píng)價(jià)結(jié)果。 2010ASCO會(huì)議上，意大利學(xué)者報(bào)告了一項(xiàng)有關(guān)促黃體激素釋放激素類似物曲普瑞林在早期乳腺癌化療期間保護(hù)卵巢功能的Ⅲ期臨床研究結(jié)果。研究入組281例Ⅰ~Ⅲ期絕經(jīng)前早期乳腺癌患者，并隨機(jī)分組。結(jié)果顯示，在單純化療組，32.3%的患者提前絕經(jīng)，化療+曲普瑞林組則顯著較少，為13.5%(P=0.0002)。月經(jīng)恢復(fù)和(或)雌激素為絕經(jīng)前水平比例在單純化療組和化療+曲普瑞林組分別為58%和77%(P=0.006)，單變量分析顯示，曲普瑞林是卵巢功能保護(hù)的獨(dú)立影響因素。因此，在早期乳腺癌輔助化療過程中，使用曲普瑞林治療可有效保護(hù)卵巢功能。 ABCSG12試驗(yàn)——比較藥物性卵巢功能抑制(戈舍瑞林)聯(lián)合他莫昔芬或芳 香化酶抑制劑(阿那曲唑)治療HR陽(yáng)性絕經(jīng)前早期乳腺癌的研究。2008年ASCO年會(huì)上，奧地利維也納醫(yī)學(xué)院Gnant教授代表奧地利乳腺癌與結(jié)直腸癌研究組(ABCSG)報(bào)告了引人注目的ABCSG 12研究結(jié)果。 該研究是第一項(xiàng)比較藥物性卵巢功能抑制(戈舍瑞林)聯(lián)合他莫昔芬或芳香化酶抑制劑(阿那曲唑)治療HR陽(yáng)性絕經(jīng)前早期乳腺癌的研究。除了比較內(nèi)分泌治療藥物的療效外,研究者還設(shè)計(jì)了唑來(lái)膦酸對(duì)于預(yù)防骨丟失和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移效果的觀察。臨床前研究和一些早期臨床研究已證實(shí),唑來(lái)膦酸具有抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移活性。 在這項(xiàng)Ⅲ期研究中,1801例HR陽(yáng)性絕經(jīng)前乳腺癌患者被隨機(jī)分入4個(gè)研究組,分別是戈舍瑞林+他莫昔芬組、戈舍瑞林+他莫昔芬+唑來(lái)膦酸組、戈舍瑞林+阿那曲唑組和戈舍瑞林+阿那曲唑+唑來(lái)膦酸組,治療時(shí)間為3年。主要和次要研究終點(diǎn)分別是DFS和OS,探索性研究終點(diǎn)是無(wú)骨轉(zhuǎn)移生存和安全性。 中位隨訪60個(gè)月的結(jié)果顯示,戈舍瑞林+他莫昔芬組與戈舍瑞林+阿那曲唑組的DFS無(wú)顯著性差異(P=0.59)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),加用唑來(lái)膦酸能夠顯著改善DFS(P=0.01)和RFS(P=0.015),并可使對(duì)側(cè)乳腺癌再發(fā)危險(xiǎn)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)均有所降低,但唑來(lái)膦酸組的OS并無(wú)顯著性優(yōu)勢(shì)(P=0.10)。患者對(duì)唑來(lái)膦酸3年治療的耐受性良好,無(wú)腎臟毒性或下頜骨壞死病例。有顯著性差異的嚴(yán)重不良事件是他莫昔芬組子宮息肉(P<0.0001)和血栓(P=0.012)的發(fā)生率較高。 Gnant教授在點(diǎn)評(píng)該研究時(shí)表示,唑來(lái)膦酸確實(shí)提高了絕經(jīng)前乳腺癌患者的輔助內(nèi)分泌治療效果,毒性反應(yīng)可耐受,但這是否就提示在我們的臨床實(shí)踐中,可以考慮通過加用唑來(lái)膦酸來(lái)提高絕經(jīng)前患者的輔助內(nèi)分泌療效顯然還存在爭(zhēng)議。并且唑來(lái)膦酸的合適劑量、方法和治療時(shí)間還需進(jìn)一步研究。Piccart-Gebhart教授對(duì)唑來(lái)膦酸作用的認(rèn)識(shí)可能更加保守,她認(rèn)為ABCSG 12研究中關(guān)于唑來(lái)膦酸療效的結(jié)果還不是一個(gè)可改變臨床實(shí)踐的結(jié)果。此外,多位專家認(rèn)為無(wú)法普遍接受研究中關(guān)于戈舍瑞林聯(lián)合他莫昔芬或阿那曲唑的療效無(wú)顯著性差異的結(jié)果。專家們一致認(rèn)為,該研究的病例數(shù)較少(1801例),不是一項(xiàng)雙盲的研究,治療時(shí)間較短(3年),并且檢驗(yàn)差別力度不夠,未達(dá)到20%。若要達(dá)到20%,則已有的ATAC研究需要6241例患者和900個(gè)事件,BIG 1-98研究則需要4922例患者和770個(gè)事件。 因此,對(duì)HR陽(yáng)性絕經(jīng)前早期乳腺癌,卵巢抑制聯(lián)合他莫昔芬或芳香化酶抑制劑的療效究竟如何,可能需要等待正在進(jìn)行的大型研究——卵巢功能抑制試驗(yàn)(SOFT研究,3000例)和他莫昔芬與依西美坦研究(TEXT研究,1845例)的結(jié)果來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。 八、依西美坦、來(lái)曲唑和阿那曲唑用于乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療的比較 本屆ASCO大會(huì)報(bào)道了一項(xiàng)直接比較依西美坦、來(lái)曲唑和阿那曲唑用于乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療的多中心開放Ⅲ期臨床研究(ACOSOG Z1031試驗(yàn))結(jié)果。研究入組377例Ⅱ/Ⅲ期、雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者，隨機(jī)分為3組，分別行依西美坦、來(lái)曲唑和阿那曲唑治療16周。結(jié)果顯示，依西美坦組臨床有效率為60.5%，來(lái)曲唑組為70.9%，阿那曲唑組為66.7%。在輔助治療前擬行保乳手術(shù)組、乳腺切除組和不能手術(shù)組的患者，經(jīng)AI治療后，保乳手術(shù)率分別為78%(163/207例)、42%(77/163例)和75%(3/4例)。提示非甾體類的AI(來(lái)曲唑和阿那曲唑)用于早期乳腺癌新輔助治療可獲得更高的臨床有效率。雌激素受體陽(yáng)性的患者進(jìn)行AI新輔助治療，有效率和保乳率明顯增高，疾病進(jìn)展率明顯降低。該研究結(jié)果為乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療提供了更充分的依據(jù)，并為臨床治療提供新的思路。 綜上所述,近年來(lái)乳腺癌的內(nèi)分泌治療在基礎(chǔ)和臨床研究方面都取得了長(zhǎng)足進(jìn)展,為臨床醫(yī)師提供了更多治療選擇。