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首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院

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疾病： 精神分裂癥
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優(yōu)化功能，持久耐受——布瑞哌唑雙優(yōu)策略重塑精神分裂癥治療?優(yōu)化功能，持久耐受——布瑞哌唑雙優(yōu)策略重塑精神分裂癥治療摘要本報(bào)告旨在全面、深入地分析新型非典型抗精神病藥物布瑞哌唑（Brexpiprazole）在精神分裂癥治療中的應(yīng)用，并探討其所代表的“優(yōu)化功能，持久耐受”的“雙優(yōu)策略”。通過(guò)整合現(xiàn)有臨床試驗(yàn)、長(zhǎng)期開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展研究及部分真實(shí)世界數(shù)據(jù)，本報(bào)告詳細(xì)闡述了布瑞哌唑獨(dú)特的藥理機(jī)制、在改善患者多維度功能方面的臨床證據(jù)，并對(duì)其長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性，特別是代謝和心臟安全風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了系統(tǒng)性評(píng)估。研究發(fā)現(xiàn)，布瑞哌唑通過(guò)其多巴胺D2和5-HT1A受體部分激動(dòng)、5-HT2A受體拮抗的復(fù)合作用機(jī)制，不僅能有效控制精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀，更在改善陰性癥狀、認(rèn)知功能和總體社會(huì)功能方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)，構(gòu)成了“優(yōu)化功能”的核心。同時(shí)，長(zhǎng)期數(shù)據(jù)顯示，布瑞哌唑具有良好的耐受性，其引起的錐體外系反應(yīng)（EPS）、高泌乳素血癥風(fēng)險(xiǎn)較低，對(duì)體重、血脂等代謝指標(biāo)的影響相對(duì)溫和，且無(wú)明確證據(jù)表明其在治療劑量下會(huì)導(dǎo)致具有臨床意義的QT間期延長(zhǎng)，從而實(shí)現(xiàn)了“持久耐受”的目標(biāo)。然而，需要指出的是，截至2025年，所謂的“布瑞哌唑雙優(yōu)策略”更多是基于其藥理特性和臨床獲益所形成的一個(gè)概念性框架，尚未被納入官方發(fā)布的《中國(guó)精神分裂癥防治指南2025版》或形成標(biāo)準(zhǔn)化的臨床路徑操作規(guī)范。本報(bào)告最后對(duì)布瑞哌唑在臨床實(shí)踐中的定位、劑量管理以及未來(lái)研究方向進(jìn)行了展望。引言：重新定義治療目標(biāo)，邁向全面功能康復(fù)精神分裂癥是一種復(fù)雜的、慢性的精神疾病，其治療目標(biāo)已從單純控制陽(yáng)性癥狀（如幻覺(jué)、妄想），擴(kuò)展到改善陰性癥狀（如情感淡漠、意志減退）、認(rèn)知損害、情感癥狀，并最終促進(jìn)患者的社會(huì)功能和生活質(zhì)量全面康復(fù)。在這一背景下，傳統(tǒng)抗精神病藥物的局限性日益凸顯，尤其是在改善陰性/認(rèn)知癥狀方面的效果不彰，以及較高的不良反應(yīng)（如錐體外系反應(yīng)、代謝紊亂等）發(fā)生率，嚴(yán)重影響了患者的治療依從性和長(zhǎng)期預(yù)后。布瑞哌唑作為新一代的抗精神病藥物，其研發(fā)旨在克服既往藥物的不足。它所代表的“雙優(yōu)策略”，即“優(yōu)化功能”與“持久耐受”的結(jié)合，精準(zhǔn)回應(yīng)了當(dāng)前精神分裂癥治療的核心需求。本報(bào)告將圍繞這一核心策略，深入剖析布瑞哌唑如何通過(guò)其獨(dú)特的藥理學(xué)特性，在臨床實(shí)踐中重塑精神分裂癥的治療格局。第一部分：布瑞哌唑“雙優(yōu)策略”的藥理學(xué)基礎(chǔ)布瑞哌唑的“雙優(yōu)”特性根植于其獨(dú)特且精細(xì)的多靶點(diǎn)作用機(jī)制，它并非簡(jiǎn)單地阻斷或激動(dòng)某個(gè)受體，而是在復(fù)雜的神經(jīng)遞質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中扮演著“精細(xì)調(diào)節(jié)器”的角色。1.多巴胺-血清素系統(tǒng)的雙向穩(wěn)定器布瑞哌唑的核心機(jī)制在于其作為多巴胺D2/D3受體和血清素5-HT1A受體的部分激動(dòng)劑，同時(shí)是血清素5-HT2A/2B及去甲腎上腺素α1/α2受體的拮抗劑?。這種“部分激動(dòng)”特性是其實(shí)現(xiàn)雙向調(diào)節(jié)的關(guān)鍵。在精神分裂癥患者中，不同腦區(qū)的多巴胺功能存在差異：中腦邊緣通路(MesolimbicPathway)?：此通路多巴胺功能亢進(jìn)，與陽(yáng)性癥狀密切相關(guān)。在此區(qū)域，布瑞哌唑表現(xiàn)出拮抗效應(yīng)，通過(guò)占據(jù)D2受體但產(chǎn)生低于內(nèi)源性多巴胺的內(nèi)在活性，從而抑制過(guò)度活躍的多巴胺傳遞，有效控制幻覺(jué)、妄想等癥狀?。中腦皮層通路(MesocorticalPathway)?：此通路多巴胺功能低下，與陰性癥狀和認(rèn)知損害相關(guān)。在此區(qū)域，布瑞哌唑則發(fā)揮部分激動(dòng)作用，適度激活D2受體，增強(qiáng)多巴胺能信號(hào)傳遞，從而有助于改善陰性癥狀和認(rèn)知功能?。2.血清素系統(tǒng)的協(xié)同增效布瑞哌唑?qū)ρ逅叵到y(tǒng)的調(diào)節(jié)同樣至關(guān)重要。其強(qiáng)大的5-HT2A受體拮抗作用，能夠解除5-HT2A對(duì)多巴胺釋放的抑制，尤其是在前額葉皮層，從而進(jìn)一步增強(qiáng)多巴胺能，協(xié)同改善陰性癥狀和認(rèn)知功能?。同時(shí)，5-HT2A拮抗作用還能有效降低錐體外系反應(yīng)（EPS）的風(fēng)險(xiǎn)?。此外，其5-HT1A受體部分激動(dòng)作用被認(rèn)為與改善焦慮、抑郁等情感癥狀以及認(rèn)知功能有關(guān)?。3.對(duì)比同類(lèi)藥物的精細(xì)差異與同為D2部分激動(dòng)劑的阿立哌唑相比，布瑞哌唑?qū)2受體的內(nèi)在活性更低?。這一看似微小的差異，在臨床上轉(zhuǎn)化為更低的靜坐不能、失眠和焦慮等激越相關(guān)副作用的風(fēng)險(xiǎn)，構(gòu)成了其耐受性?xún)?yōu)勢(shì)的重要藥理學(xué)基礎(chǔ)。綜上所述，布瑞哌唑通過(guò)對(duì)多巴胺和血清素系統(tǒng)的多靶點(diǎn)、精細(xì)化調(diào)節(jié)，形成了一個(gè)內(nèi)在的平衡機(jī)制，為同時(shí)實(shí)現(xiàn)“優(yōu)化功能”和“持久耐受”的“雙優(yōu)策略”奠定了堅(jiān)實(shí)的藥理學(xué)基礎(chǔ)。第二部分：優(yōu)化功能——全面的臨床獲益證據(jù)大量的臨床研究證實(shí)，布瑞哌唑能夠?yàn)榫穹至寻Y患者帶來(lái)超越癥狀控制的、多維度的功能改善。1.廣泛的癥狀譜改善多項(xiàng)短期（6周）和長(zhǎng)期（52周及以上）的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究及開(kāi)放標(biāo)簽研究一致證明，布瑞哌唑（常用劑量2-4mg/d）能顯著改善精神分裂癥的總體癥狀（以PANSS總分衡量）?。其療效不僅局限于陽(yáng)性癥狀，對(duì)傳統(tǒng)藥物治療效果不佳的陰性癥狀、情感癥狀和認(rèn)知功能障礙也顯示出明確的改善作用?。一項(xiàng)為期6周的研究顯示，布瑞哌唑2-4mg/d在PANSS總分和臨床總體印象-嚴(yán)重程度量表（CGI-S）評(píng)分上的改善效果，非劣于活性對(duì)照藥阿立哌唑?。2.提升生活參與度和功能康復(fù)“優(yōu)化功能”的最終目標(biāo)是幫助患者回歸社會(huì)。多項(xiàng)研究特別關(guān)注了布瑞哌唑?qū)颊摺吧顓⑴c度”的影響，這是一個(gè)涵蓋情緒、身體、社交和認(rèn)知等方面的綜合指標(biāo)。匯總分析顯示，布瑞哌唑治療不僅能改善精神病理學(xué)癥狀，還能顯著提升患者的生活參與度，并且這種改善效應(yīng)在短期（6周）和長(zhǎng)期（最長(zhǎng)達(dá)58周）治療中均能得以維持?。這表明布瑞哌唑的治療價(jià)值超越了癥狀層面，直接轉(zhuǎn)化為患者主觀感受和客觀社會(huì)功能的實(shí)質(zhì)性提升。3.維持治療與預(yù)防復(fù)發(fā)精神分裂癥的長(zhǎng)期管理中，預(yù)防復(fù)發(fā)至關(guān)重要。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)52周的雙盲、安慰劑對(duì)照維持治療研究（BEACON研究）顯示，與安慰劑組相比，接受布瑞哌唑（1-4mg/d）維持治療的患者，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，復(fù)發(fā)時(shí)間被有效延遲?。這證明了布瑞哌唑在疾病全病程管理中的長(zhǎng)期價(jià)值。第三部分：持久耐受——長(zhǎng)期安全性與關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估卓越的療效需與良好的耐受性相匹配，才能確?；颊叩拈L(zhǎng)期依從性和治療成功?！俺志媚褪堋笔遣既疬哌颉半p優(yōu)策略”的另一關(guān)鍵支柱。3.1代謝安全性：體重與代謝綜合征的長(zhǎng)期軌跡抗精神病藥物的代謝副作用是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。布瑞哌唑在這一方面的表現(xiàn)相對(duì)良好，但并非全無(wú)風(fēng)險(xiǎn)。體重變化軌跡：長(zhǎng)期數(shù)據(jù)顯示，布瑞哌唑會(huì)引起體重增加，且該效應(yīng)隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而累積。匯總數(shù)據(jù)顯示，在為期52周的治療中，精神分裂癥患者的平均體重增加約為2.1至2.2公斤?。在長(zhǎng)達(dá)2年（104周）的青少年研究中，平均體重增加了3.7公斤?。盡管體重增加的絕對(duì)值低于某些高風(fēng)險(xiǎn)藥物，但仍有約18-29%的患者可能出現(xiàn)臨床意義上的體重增加（≥7%）?。因此，在長(zhǎng)期使用過(guò)程中，對(duì)體重的常規(guī)監(jiān)測(cè)是必要的。血脂與血糖影響：多數(shù)長(zhǎng)期研究顯示，布瑞哌唑?qū)偰懝檀?、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）和甘油三酯等血脂指標(biāo)，以及空腹血糖的影響普遍較小且不具有臨床意義?。盡管在長(zhǎng)期治療中觀察到個(gè)別患者出現(xiàn)血糖或血脂異常，但從群體平均水平來(lái)看，其代謝風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)可控。目前關(guān)于對(duì)糖化血紅蛋白（HbA1c）的長(zhǎng)期影響，尤其是超過(guò)一年的前瞻性注冊(cè)數(shù)據(jù)尚顯缺乏。代謝綜合征發(fā)生率：長(zhǎng)期開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展研究（長(zhǎng)達(dá)52周）的數(shù)據(jù)顯示，布瑞哌唑治療期間新發(fā)代謝綜合征的發(fā)生率較低，報(bào)告數(shù)據(jù)在2%至3.2%之間?。這一數(shù)據(jù)支持了布瑞哌唑在代謝安全性方面的相對(duì)優(yōu)勢(shì)。3.2心臟安全性：QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)的深度剖析QT間期延長(zhǎng)是評(píng)估抗精神病藥物心臟安全性的“金標(biāo)準(zhǔn)”。關(guān)于布瑞哌唑的證據(jù)非常一致和明確：無(wú)臨床顯著的QTc延長(zhǎng)：在專(zhuān)門(mén)的“徹底QT研究”（TQT）以及所有III期臨床試驗(yàn)中，無(wú)論是在治療劑量（如4mg/天）還是超治療劑量（如12mg/天）下，布瑞哌唑均未觀察到具有臨床意義的QTc間期延長(zhǎng)?。其對(duì)QTc間期的最大平均影響值遠(yuǎn)低于監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)注的10毫秒閾值?。缺乏明確的濃度-效應(yīng)關(guān)系：多項(xiàng)分析顯示，未觀察到布瑞哌唑的血漿濃度與QTc延長(zhǎng)之間存在明確的相關(guān)性?。甚至有研究顯示，較高劑量（12mg）組的QTc延長(zhǎng)反而小于較低劑量（4mg）組，這表明其不存在典型的劑量依賴(lài)性風(fēng)險(xiǎn)增加?。亞組分析提示：需要注意的是，部分亞組分析顯示，女性患者的QTc間期延長(zhǎng)可能比男性更明顯，盡管絕對(duì)值仍在安全范圍內(nèi)?。臨床意義：綜合來(lái)看，布瑞哌唑的心臟安全性記錄非常良好，無(wú)需常規(guī)進(jìn)行心電圖（ECG）監(jiān)測(cè)，這極大地簡(jiǎn)化了臨床管理，提升了用藥的便利性和安全性。3.3其他關(guān)鍵不良事件：錐體外系反應(yīng)與高泌乳素血癥錐體外系反應(yīng)（EPS）?：布瑞哌唑的EPS發(fā)生率低，尤其是靜坐不能（Akathisia）的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于阿立哌唑?。這得益于其更低的D2受體內(nèi)在活性和強(qiáng)大的5-HT2A拮抗作用。這一優(yōu)勢(shì)使其對(duì)于易感人群或既往因EPS而治療不耐受的患者尤為適用。高泌乳素血癥：布瑞哌唑?qū)Υ呷樗厮降挠绊憳O小，幾乎不引起或僅引起一過(guò)性的、無(wú)臨床意義的水平波動(dòng)?。這使其避免了高泌乳素血癥相關(guān)的月經(jīng)紊亂、性功能障礙、溢乳等不良反應(yīng)，對(duì)患者的生活質(zhì)量和長(zhǎng)期依從性至關(guān)重要。第四部分：臨床實(shí)踐中的“雙優(yōu)策略”：路徑、采納與挑戰(zhàn)盡管布瑞哌唑的“雙優(yōu)”特性證據(jù)確鑿，但如何將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)化的臨床實(shí)踐仍面臨一些挑戰(zhàn)。4.1臨床應(yīng)用路徑與劑量管理建議根據(jù)專(zhuān)家建議和臨床研究數(shù)據(jù)，布瑞哌唑的臨床應(yīng)用路徑可概括如下：一線選擇：可作為精神分裂癥全病程管理的首選藥物之一，尤其適用于首發(fā)患者的單藥治療?。換藥選擇：對(duì)于既往因療效不佳或不耐受（特別是EPS或高泌乳素血癥）而需要換用其他抗精神病藥的患者，布瑞哌唑是一個(gè)理想的換藥選擇?。劑量調(diào)整：推薦起始劑量為第1-4天1mg/日，第5-7天增至2mg/日，第8天可根據(jù)療效和耐受性增至目標(biāo)劑量4mg/日。最大推薦日劑量為4mg?。對(duì)于中重度肝腎功能損害的患者，最大推薦劑量調(diào)整為3mg/日?。聯(lián)合治療：若單藥治療效果不充分，可考慮聯(lián)用苯二氮?類(lèi)藥物或丙戊酸鹽。對(duì)于難治性患者，最后仍應(yīng)考慮使用氯氮平?。4.2“2025版指南”的缺位與真實(shí)世界應(yīng)用現(xiàn)狀一個(gè)核心發(fā)現(xiàn)是，截至2025年7月，沒(méi)有證據(jù)表明官方發(fā)布的《中國(guó)精神分裂癥防治指南2025版》中包含了名為“布瑞哌唑雙優(yōu)策略”的具體臨床路徑、操作規(guī)范或流程圖?。搜索結(jié)果中提及的“雙優(yōu)策略”多用于非醫(yī)療領(lǐng)域?。因此，“雙優(yōu)策略”應(yīng)被理解為一個(gè)高度概括的、描述布瑞哌唑臨床價(jià)值的概念性框架，而非一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的臨床術(shù)語(yǔ)。在真實(shí)世界應(yīng)用方面，數(shù)據(jù)相對(duì)有限。日本的一項(xiàng)回顧性研究顯示，布瑞哌唑在真實(shí)臨床環(huán)境中有較好的持續(xù)使用率（52周后仍有43.6%的患者在用），表明了其有效性和耐受性?。然而，關(guān)于其在2023-2025年間在中國(guó)精神科醫(yī)生中的具體采納率、治療滿(mǎn)意度調(diào)研數(shù)據(jù)，目前尚屬空白)。市場(chǎng)推廣活動(dòng)和醫(yī)生對(duì)藥物特性的認(rèn)知度提升，正在推動(dòng)其臨床應(yīng)用?。結(jié)論布瑞哌唑以其在多巴胺和血清素系統(tǒng)中的精細(xì)調(diào)節(jié)機(jī)制，成功地實(shí)踐了“優(yōu)化功能”與“持久耐受”并行的“雙優(yōu)策略”。它不僅能有效控制精神分裂癥的各類(lèi)癥狀，更能顯著改善患者的社會(huì)功能和生活參與度，真正將治療目標(biāo)推向了全面康復(fù)。其卓越的長(zhǎng)期耐受性，特別是在代謝安全、心臟安全、低EPS和低高泌乳素血癥風(fēng)險(xiǎn)方面的表現(xiàn)，為患者的長(zhǎng)期治療依從性提供了堅(jiān)實(shí)保障。盡管“雙優(yōu)策略”目前仍是一個(gè)基于證據(jù)的臨床概念而非官方指南，但它清晰地指明了現(xiàn)代精神分裂癥藥物治療的發(fā)展方向。布瑞哌唑無(wú)疑已成為精神分裂癥治療武器庫(kù)中的一個(gè)現(xiàn)代化、個(gè)體化的重要選項(xiàng)。未來(lái)的研究應(yīng)聚焦于更長(zhǎng)期的、大規(guī)模的前瞻性真實(shí)世界注冊(cè)研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證其長(zhǎng)期獲益和風(fēng)險(xiǎn)軌跡，并為其最終被納入官方臨床實(shí)踐指南提供更高級(jí)別的證據(jù)支持。