原創(chuàng) 2017-06-19 劉宇 婦產(chǎn)時間 在美國，每年新發(fā)宮頸癌患者約 13000 例，死亡近 4000 例，而致癌的罪魁禍?zhǔn)诪槿巳轭^瘤病毒（HPV）。 目前發(fā)現(xiàn)的 HPV 類型超過 150 種，其中 13 種可致宮頸癌，最常見致癌分型為 HPV16、18。美國的數(shù)據(jù)顯示，由 16 和 18 型導(dǎo)致的宮頸癌占比 66%，而基因型 31、33、45、52 和 58 共占比 15%，另外對于對宮頸上皮內(nèi)瘤變 2+級病變，50%～60% 是由 HPV16 和 18 所致，25% 的病例源于 HPV31、33、45、52 和 58 感染，而 90% 的生殖器疣則主要由 HPV 6 和 11 引起。 因此，HPV 與多種生殖道癌相關(guān)，主要包括宮頸癌、陰道癌、外陰癌。某男：你看，就你們女人事多。 其實(shí)，HPV 已被證實(shí)可導(dǎo)致陰莖癌和肛門癌，同時與口咽癌和生殖器疣相關(guān)。美國的數(shù)據(jù)顯示，男性肛門生殖器或口咽癌平均新發(fā) 15793 人，其中有 10200 人（65%）與 HPV16 或 HPV18 相關(guān)。 現(xiàn)有研究顯示，HPV 疫苗可顯著降低生殖器疣的發(fā)病率并降低 HPV 母嬰傳播的發(fā)生率。自美國于 2006 年引入四價疫苗以來（2006 至 2010 年的數(shù)據(jù)），14 至 19 歲疫苗接種人群的 HPV 感染率下降了 56%。但目前的數(shù)據(jù)顯示，在美國，僅有 41.9% 的女性在適齡段接種了完整療程的疫苗，男性則更少，僅 28.1%，遠(yuǎn)低于其他國家。因此，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（ACOG）于近期發(fā)布了新的關(guān)于 HPV 疫苗接種的指南意見，以取代 2015 年 9 月發(fā)布的文件，下面我們將就這份最新的指南做如下分享。 1 HPV 疫苗現(xiàn)狀 FDA 目前批準(zhǔn)的疫苗有三種規(guī)格，分別為二、四、九價，推薦接種年齡是 11～12 歲，高至 26 歲。對于 15 歲前已行第一針疫苗接種者，那么一共只需要接種 2 次，即第一針和 6～12 月后的第二針，但是如果兩針的接種時間間隔不足 5 個月，那么需要接種第三針；如若 15 歲以后才接種第一針，則共需接種 3 針，分別是第一針和距離第一針的 1～2 月和第 6 月，即 0、1～2、6 方案。 目前關(guān)于疫苗的免疫時長問題尚在研究中，但如若第二針或者第三針延遲接種，無需補(bǔ)充接種第一針。另外，HPV 不會誘發(fā)更早期的性行為或增加性傳播疾病的風(fēng)險。 2 接種時機(jī)問題 美國免疫實(shí)踐咨詢委員會（ACIP）和 ACOG 建議 11～12 歲的兒童不分男女常規(guī)接種 HPV 疫苗。目前，二、四、九價的疫苗對于 9～26 歲女性的接種療效已被驗(yàn)證，四價和九價疫苗也已證實(shí)對于 9～26 歲的男性具有保護(hù)作用。最近二價疫苗已經(jīng)退出美國市場，而九價疫苗也將取代四價疫苗。 研究顯示對于 9～14 歲間隔 6 個月接種兩針疫苗的人群而言，其體內(nèi)病毒抗體的滴度與 15～26 歲接種三針者無異。因此，對于 15 歲前接種疫苗者，一共接種兩針即可，但需要主要的是間隔 6 個月才可保證抗體滴度和免疫時長，若間隔小于 5 個月需要接種第三針。 美國的數(shù)據(jù)顯示，9 年級的學(xué)生群體中三分之一已有性生活，而 12 年級的群體中高達(dá)三分之二，因此早期接種可以在接觸和感染 HPV 前實(shí)現(xiàn)免疫，從而更好地發(fā)揮保護(hù)作用。 但不論是否已經(jīng)有性生活或是否既往感染過 HPV，指南指出，均推薦接種 HPV 疫苗，因?yàn)榧韧腥菊吒腥舅?9 種 HPV 病毒的可能性是極低的。另外，接種前不推薦檢測 HPV DNA，因?yàn)榧词箼z測結(jié)果陽性也一樣推薦行 HPV 疫苗接種。 3 關(guān)于九價疫苗那些事兒 此價疫苗于 2014 年 12 月經(jīng) FDA 批準(zhǔn)使用。一項(xiàng)納入 14000 名 16～26 歲女性的 III 期臨床試驗(yàn)對比了四價和九價疫苗的療效，結(jié)果顯示九價疫苗可以更好地保護(hù)女性免于 HPV 31、33、45、52、58 相關(guān)的宮頸上皮內(nèi)瘤變 2+、外陰上皮內(nèi)瘤變 2/3 和陰道上皮內(nèi)瘤變 2/3 等病變，且針對 HPV 6、11、16、18 型抗體的滴度不減。疫苗類型及療效如下表所示。 表 1 疫苗類型及療效 既往已經(jīng)完成二價或四價的三針注射療程者不常規(guī)推薦接種補(bǔ)充九價疫苗，若女性患者既往接種的疫苗類型不詳或者醫(yī)院沒有既往同型的疫苗，則用現(xiàn)有類型的疫苗繼續(xù)完成接種即可，而對于男性，建議使用四價或九價疫苗完成接種療程。 4 安全性：目前無嚴(yán)重副作用 三種疫苗的安全性均已得到驗(yàn)證，疫苗不良事件報告系統(tǒng)的數(shù)據(jù)顯示，自 2006 以來已有 6000 萬針疫苗被接種，目前尚無證據(jù)顯示嚴(yán)重副作用與疫苗相關(guān)。四價和九價疫苗的安全性相當(dāng)，但后者發(fā)生局部水腫和紅斑的幾率高于四價，且發(fā)生以上副反應(yīng)的幾率隨著接種九價疫苗次數(shù)的增加而增加。 因此，接種疫苗后醫(yī)師需告知患者局部有以上反應(yīng)是正常的，無需焦慮。既往接種四價疫苗后繼續(xù)接種九價疫苗也是安全的，但既往對于 HPV 疫苗成分或劑量出現(xiàn)致命性過敏者不應(yīng)行接種，因此醫(yī)師接種前應(yīng)注意詢問有無嚴(yán)重過敏病史或中到重度發(fā)熱疾病。 四價 HPV 疫苗獲批上市，究竟中國人接種安全性如何？ 5 特殊人群的接種策略 雖然孕期不推薦接種 HPV 疫苗但接種前也無需常規(guī)篩查是否妊娠，于接種疫苗后妊娠者可在完成妊娠后補(bǔ)充后續(xù)接種針數(shù)。 由于 HPV 是滅活疫苗，因此哺乳期也可接種，對于產(chǎn)婦和嬰兒無不良影響。HIV 感染或器官移植并非接種 HPV 疫苗的禁忌證，但為保證一定的免疫反應(yīng)強(qiáng)度，建議對于這類人群行三針免疫。 目前在美國，HPV 疫苗不被批準(zhǔn)用于 26 歲以上的女性，當(dāng)然具體情況需要具體對待，因?yàn)椴⒎撬?26 歲以上的女性都已有性生活。 美國疾控中心的數(shù)據(jù)顯示，對于適齡者（＜12 歲）若疫苗接種率高達(dá) 80%，那么這類人群中罹患宮頸癌的人數(shù)將減少 53000 例，而如果每年的疫苗接種率無增長，將額外有 4400 名女性罹患宮頸癌。因此，指南反復(fù)強(qiáng)調(diào)醫(yī)師應(yīng)科普 HPV 疫苗知識并積極提供相關(guān)咨詢，排解為人父母者的顧慮從而把握青少年的最佳疫苗接種時機(jī)。 6 最后插播一波簡訊 1. 婦產(chǎn)科醫(yī)師及醫(yī)護(hù)人員應(yīng)積極向兒童父母及患者普及 HPV 疫苗的益處及其安全性，醫(yī)師的推薦對于父母的決策有重要影響； 2. 婦產(chǎn)科醫(yī)師在接診 13～26 歲的青少年女孩和年輕女性時需追趕接種 HPV 疫苗； 3. 兒童父母在咨詢兒童（不論男女）HPV 疫苗接種問題時，醫(yī)生應(yīng)積極予以知識教育和指導(dǎo)； 4. 婦產(chǎn)科醫(yī)師可以利用體檢時機(jī)向?yàn)槿烁改刚咛峁╆P(guān)于 HPV 疫苗接種的知識，并鼓勵他們在兒童適齡期間（11～12 歲）行疫苗接種； 5. 美國 CDC 以及 ACOG 建議不論男女，9～26 歲常規(guī)接種 HPV 疫苗； 6. 不論男女，接種疫苗的最佳年齡是 11～12 歲，但 26 歲內(nèi)也可以； 7. 對于 15 歲前已行第一針疫苗接種者，一共只需要接種 2 次，即第一針和 6～12 月后的第二針，但是如果兩針的接種時間間隔不足 5 個月，那么需要接種第三針；如若 15 歲以后接種第一針，則共需接種 3 針，分別是第一針和距離第一針的 1～2 月和 6 月，即 0，1～2，6 方案； 8. 接種疫苗前不推薦檢測 HPV DNA 含量，因?yàn)榧词?DNA 陽性依舊推薦接種 HPV 疫苗； 9. 對于既往宮頸涂片有異?；蛴羞^生殖道疣病史者，仍推薦接種； 10. 接種前應(yīng)注意詢問患者有無嚴(yán)重過敏病史，中到重度發(fā)熱性疾病者需病情改善后再接種； 11. 孕期不推薦接種疫苗但接種前也無需常規(guī)篩查是否妊娠，于接種疫苗后妊娠者需要在產(chǎn)后補(bǔ)充后續(xù)接種針數(shù)； 12. 既往未行疫苗接種的不足 26 歲的哺乳期女性，也可/應(yīng)行疫苗接種； 13. 應(yīng)告知疫苗接種者，接種后局部不適癥狀是無需擔(dān)心的，考慮青少年人群接種后暈厥風(fēng)險增加，這類人群接種疫苗后需觀察至少 15 分鐘。 不說了，快上車，帶你們?nèi)ゴ蜥槨?

肥胖已經(jīng)成為全世界面臨的重大健康問題，孕期肥胖不僅使得妊娠并發(fā)疾病幾率增加，同時還會造成胎兒出生缺陷。 任何胎兒畸形率風(fēng)險隨BMI指數(shù)增加而增加 根據(jù)WHO對體質(zhì)指數(shù)（BMI）的規(guī)定，BMI指數(shù)小于18.5為過輕，介于18.5到25之間則為體重正常，25至30之間則屬超重，30到35為便稱為肥胖Ⅰ級，35到40之間為肥胖Ⅱ級，高于40為肥胖Ⅲ級。 來自瑞士斯德哥爾摩的專家學(xué)者們對2001年至2014年間瑞典出生的嬰兒進(jìn)行了一項(xiàng)隊(duì)列研究并將文章發(fā)表在2017年5月的BMJ上。結(jié)果顯示：與正常體重媽媽相比，肥胖媽媽生出的孩子畸形率大大增加，BMI指數(shù)與重大先天性畸形的風(fēng)險呈正相關(guān)。 其中，肥胖Ⅲ級媽媽生出重大先天性缺陷后代幾率高達(dá)4.7%，而在所有統(tǒng)計(jì)的先天性缺陷的孩子中，男性是女性的兩倍。 先天性心臟缺陷是最常見的胎兒畸形 結(jié)合一項(xiàng)meta分析指出，先天性心臟缺陷的發(fā)生率最高，與超重后的BMI指數(shù)增加有關(guān)。與體重正常媽媽后代相比，肥胖Ⅲ級媽媽后代出現(xiàn)先天性神經(jīng)管畸形的風(fēng)險幾乎翻了一倍，這提示我們，BMI指數(shù)過高可能會影響胎兒重要器官的發(fā)育，在產(chǎn)前診斷中應(yīng)告知肥胖人群出現(xiàn)胎兒畸形的風(fēng)險，并對其孕期進(jìn)行更有效的監(jiān)測。 盡管先天性缺陷可能與胎兒本身染色體有關(guān)，除去研究中出現(xiàn)的自發(fā)性流產(chǎn)，綜合母親生育年齡、社會經(jīng)濟(jì)狀況、生活習(xí)慣和后代性別等因素后，媽媽超重或肥胖后代出現(xiàn)先天性缺陷仍舊處于高風(fēng)險狀態(tài)。 孕婦肥胖危害有多大？ 孕婦肥胖最常見的并發(fā)癥為糖尿病和糖耐量異常。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期間長期的高血糖將誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，并增加自由基的生成，這些可具有致畸作用。排除糖尿病妊娠后，與肥胖相關(guān)的代謝紊亂，如胰島素抵抗、高脂血癥等，都有可能影響血管功能障礙和胎盤的代謝異常，不利于胎兒的器官發(fā)育。 產(chǎn)前診斷是對胎兒畸形有效的監(jiān)測 超聲監(jiān)測是產(chǎn)前對胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)、生長發(fā)育觀察和檢測的不可缺少的影像學(xué)檢查手段。 妊娠11～14周可通過測NT值檢查嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)畸形。妊娠18～24周是胎兒畸形的篩查與診斷的最重要時期，妊娠28～32周將進(jìn)行第二次篩查，以補(bǔ)充所遺漏的問題。 妊娠16～21周，一些胎兒遺傳性疾病風(fēng)險增加或超聲檢測發(fā)現(xiàn)異常的孕婦也可選擇CVS檢測或羊膜穿刺術(shù)染色體核型分析，以便明確診斷。 通過健康生活模式建立來改善不良結(jié)局 盡管可以通過產(chǎn)前診斷對胎兒情況進(jìn)行有效檢測，但孕婦肥胖所造成的負(fù)面影響仍是不可避免的。TheLancet報道的兩項(xiàng)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，雖然對肥胖孕婦從妊娠中期開始介入控制體重和血糖，但遺憾的是均沒有顯著效果。 因此，越來越多的研究成果將注意力放到女性的健康生活方式上，強(qiáng)調(diào)有懷孕計(jì)劃的女性，應(yīng)將健康生活模式的建立貫徹孕前、孕中和孕后，根據(jù)不同種族量身定制產(chǎn)前指導(dǎo)手冊，進(jìn)行健康生活方式的教育，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行適當(dāng)?shù)娘嬍晨刂坪瓦\(yùn)動。這樣，方能有效減少肥胖對孕婦和胎兒造成的不良影響。 一點(diǎn)題外話 作為一個婦產(chǎn)科醫(yī)生，肩負(fù)著祖國優(yōu)生優(yōu)育的重任，對于那些需要控制體重的孕婦，估計(jì)苦口婆心你又需要多說一點(diǎn)了。

無論是排卵異常的不孕癥的患者的診治，還是月經(jīng)異?；颊卟∫虻膶ふ遥雅荼O(jiān)測都是一個重要的診治方法。 因此，卵泡監(jiān)測目前已廣泛應(yīng)用于婦產(chǎn)科疾病的診治，通過卵泡監(jiān)測最能客觀反映卵泡生長發(fā)育狀況，觀察是否有排卵，并同步反映子宮內(nèi)膜的發(fā)育狀況。下面就卵泡監(jiān)測相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行概述。 卵泡監(jiān)測的適應(yīng)證 1. 內(nèi)分泌因素引起的不孕癥：如月經(jīng)失調(diào)、無排卵性月經(jīng)和閉經(jīng)等，需了解卵泡發(fā)育情況。 2. 多囊卵巢綜合征：PCOS 是一種常見的排卵障礙，其病因較復(fù)雜，除了不排卵導(dǎo)致閉經(jīng)或月經(jīng)不調(diào)外，還可出現(xiàn)多毛、肥胖等體征。通過卵泡監(jiān)測，可發(fā)現(xiàn)其卵巢的特點(diǎn)為多個小卵泡但卻不能發(fā)育成熟。 3. 卵巢早衰引起的不孕癥：卵巢功能障礙導(dǎo)致不排卵的常見疾病為卵巢早衰。卵巢早衰是指卵巢內(nèi)的卵泡已消耗完，需通過卵泡監(jiān)測了解排卵情況，進(jìn)而選擇合適的受孕方法。 4. 習(xí)慣性流產(chǎn)：需通過卵泡監(jiān)測來了解卵泡生長發(fā)育及黃體形成情況，對判斷流產(chǎn)的具體原因及臨床治療方案起到重要作用。 優(yōu)勢卵泡 月經(jīng)周期的第 7 天，在被募集的發(fā)育卵泡群中，F(xiàn)SH 閾值最低的一個卵泡，優(yōu)先發(fā)育成為優(yōu)勢卵泡。一般將卵泡直徑>10 mm 時，稱優(yōu)勢卵泡。月經(jīng)周期的 13～18 天，優(yōu)勢卵泡增大至 18 mm 左右。 卵泡的生長規(guī)律 自然周期中優(yōu)勢卵泡的生長速度大約為 1～2 mm/d，近排卵前的卵泡最大生長速度可達(dá) 2～3 mm/d，卵泡直徑達(dá) 18～28 mm 時成為成熟卵泡。 卵泡監(jiān)測的時間 1. 月經(jīng)規(guī)則：不管月經(jīng)周期的長短，只要月經(jīng)定期來潮，兩次月經(jīng)周期相差不超過 7 天，排卵日一般在月經(jīng)前 14 天左右。月經(jīng)正常的女性，黃體功能維持 14 天左右后黃體萎縮，功能減退，月經(jīng)來潮，所以黃體期固定，而卵泡期可以長短不均。 監(jiān)測時間：優(yōu)勢卵泡一般從月經(jīng)周期的第 6～8 天開始發(fā)育，第一次卵泡監(jiān)測的時間可以在月經(jīng)周期的第 11～12 天，此后根據(jù)優(yōu)勢卵泡的大小來決定下一次的監(jiān)測時間。當(dāng)優(yōu)勢卵泡直徑大小在 13～15 mm 時，下次監(jiān)測時間間隔為 2～3 天。當(dāng)優(yōu)勢卵泡直徑大于 16 mm 時，下次監(jiān)測時間間隔為 1～2 天。 2. 月經(jīng)不規(guī)則：卵泡監(jiān)測應(yīng)該從月經(jīng)第 3 天開始，間斷或持續(xù)長時間監(jiān)測，因?yàn)槁雅萜谂c月經(jīng)期不能確定，此時應(yīng)該延長監(jiān)測時間。 不排卵的常見原因 1. 卵巢功能衰竭：其特點(diǎn)是血 FSH 水平升高、雌激素水平低下，病因?yàn)橄忍煨孕韵侔l(fā)育不全或卵巢發(fā)育不良及卵巢早衰等。 2. 下丘腦-垂體功能失調(diào)：其特點(diǎn)是促性腺激素 LH 和 FSH 分泌比例異常，如多囊卵巢綜合征，LH 分泌頻率及幅度異常增加，而 FSH 分泌相對不足，造成血 LH/FSH 比例倒置。這類患者雌激素水平相當(dāng)于卵泡早、中期水平。 多囊卵巢綜合征是女性不排卵最常見的原因。其卵巢的特點(diǎn)是巢體積增大，有多個小卵泡，但是不能發(fā)育成熟，因此需要藥物來促卵泡發(fā)育。 3. 下丘腦-垂體功能衰竭：導(dǎo)致的性腺功能低落，其特點(diǎn)是血 LH 和 FSH 及雌激素水平低下，稱低促性腺素性性腺功能低落。 4. 高泌乳素血癥：生育年齡患者可不排卵或黃體期縮短，表現(xiàn)為月經(jīng)少、稀發(fā)甚至閉經(jīng)、LH 和 FSH 分泌受抑制。 卵泡監(jiān)測期間的藥物干預(yù) 1. 對于誘導(dǎo)排卵的患者，自月經(jīng)周期第 2～6 天開始。推薦促性腺激素 hMG 或 FSH 起始劑量不超過 75IU/d，隔日或每日肌肉注射，應(yīng)用 7～14 天卵巢無反應(yīng)，逐漸增加劑量 (遞增劑量為原劑量 50% 或 l00%)，如有優(yōu)勢卵泡發(fā)育，保持該劑量不變，如應(yīng)用 7 天仍無優(yōu)勢卵泡，繼續(xù)遞增劑量，最大劑量為 225IU/d。 HCG 一般用于對成熟卵泡的觸發(fā)排卵，5000～10000IU 注射，模擬內(nèi)源性 LH 峰值，可預(yù)測排卵時間。 2. 對于控制性卵巢刺激的 GnRH-a 長方案應(yīng)用的患者，促性腺激素的啟動劑量需要根據(jù)患者的年齡、基礎(chǔ)竇卵泡、基礎(chǔ) FSH 和體表面積綜合決定。一般 ≥ 35 歲者可用 225～300IU/d 啟動，30～35 歲者可用 150～225IU/d 或更低劑量啟動，18～20 mm 時，預(yù)示卵泡已經(jīng)成熟，可以注射 HCG，48 小時后觀察卵泡是否已經(jīng)排掉。 8. 誘導(dǎo)排卵時有>3 枚優(yōu)勢卵泡，建議取消周期治療。 9. 受孕時間：從排卵前的 3 天至排卵后 1 天，都可以試孕，不一定要限時限日同房。