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疾病： 食道癌
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突破性雙抗ADC展現(xiàn)食管鱗癌治療新希望核心摘要：全球首個(gè)靶向EGFR/HER3的雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）BL-B01D1，在轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）的Ib期臨床試驗(yàn)中取得突破性成果。針對(duì)免疫治療失敗的重度經(jīng)治患者，該藥在2.5mg/kg劑量組實(shí)現(xiàn)39.6%的客觀緩解率（ORR）和79.2%的疾病控制率（DCR），療效顯著超越現(xiàn)有二線標(biāo)準(zhǔn)治療（伊立替康ORR＜10%）。研究于2025年7月10日發(fā)表于頂級(jí)期刊《NatureMedicine》，標(biāo)志著食管癌靶向治療進(jìn)入全新維度。食管癌是全球第七大癌癥死因，其中食管鱗癌（ESCC）占70%以上。盡管PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療已成為一線標(biāo)準(zhǔn)，但80%-90%患者終將耐藥，五年生存率不足20%。二線治療依賴單藥伊立替康，ORR僅5%-10%，患者面臨“無(wú)藥可用”的絕境。關(guān)鍵生物學(xué)機(jī)制：靶點(diǎn)協(xié)同：50%-70%ESCC存在EGFR過(guò)表達(dá)，而HER3作為ErbB家族偽激酶受體，介導(dǎo)EGFR靶向耐藥。二者共激活驅(qū)動(dòng)腫瘤進(jìn)展；治療瓶頸：現(xiàn)有EGFR單抗（西妥昔單抗）或TKI（吉非替尼）在ESCC中療效微弱；ADC設(shè)計(jì)創(chuàng)新：BL-B01D1通過(guò)可裂解連接子，將EGFR/HER3雙抗與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑Ed-04結(jié)合，實(shí)現(xiàn)“雙靶鎖定+細(xì)胞內(nèi)毒素釋放”，臨床前模型顯示顯著優(yōu)于單靶ADC。試驗(yàn)注冊(cè)：NCT05262491（全球多中心）研究階段：Ib期劑量擴(kuò)展（ESCC隊(duì)列）入組標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)治轉(zhuǎn)移性ESCC（95.1%既往接受PD-1/L1治療失敗）ECOG0-1分，伴≥1個(gè)可測(cè)量病灶治療方案：2.0mg/kg組（n=22）與2.5mg/kg組（n=60）D1、D8靜脈輸注，Q3W周期（每3周第1、8天給藥）終點(diǎn)設(shè)置：主要終點(diǎn)：推薦II期劑量（RP2D）次要終點(diǎn)：安全性、ORR、DCR、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）整體人群（n=82）確認(rèn)ORR（cORR）：29.3%（24/82）疾病控制率（DCR）：71.2%（52/73可評(píng)估）中位無(wú)進(jìn)展生存（mPFS）：4.2個(gè)月（95%CI3.6-5.6）中位總生存（mOS）：6.9個(gè)月（95%CI5.6-NR）2.5mg/kg高劑量組（n=60）指標(biāo)結(jié)果（95%CI）臨床意義對(duì)比cORR39.6%（26.5-54.0）超越伊立替康4倍DCR79.2%（65.9-89.2）較2.0mg/kg組提升59%mPFS5.4個(gè)月（4.0-6.9）延長(zhǎng)2.7個(gè)月（vs低劑量組）mOS11.5個(gè)月（6.1-NR）生存期接近翻倍瀑布圖解析（圖2）：2.5mg/kg組中21例患者腫瘤縮?。?0%，最大縮小幅度達(dá)80%；1例達(dá)到完全緩解（CR），為晚期ESCC罕見(jiàn)里程碑。全人群不良事件（n=82）≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAEs）：58.5%（48/82）常見(jiàn)血液毒性：貧血（85.4%，≥3級(jí)28.0%）白細(xì)胞減少（53.7%，≥3級(jí)15.9%）血小板減少（53.7%，≥3級(jí)14.6%）劑量對(duì)比關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)（表）：事件2.5mg/kg組≥3級(jí)發(fā)生率2.0mg/kg組≥3級(jí)發(fā)生率血小板減少18.30%4.50%間質(zhì)性肺?。↖LD）3.3%（2/60）4.5%（1/22）ILD管理啟示：2例2.5mg/kg組ILD患者有胸部放療史，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后恢復(fù)；1例2.0mg/kg組ILD死亡案例因拒絕治療并發(fā)感染，提示需強(qiáng)化患者教育。EGFR/HER3表達(dá)分析（圖5）：50例患者提供腫瘤樣本（2.5mg/kg組），IHC顯示近100%存在EGFR/HER3表達(dá)；顛覆性發(fā)現(xiàn)：緩解率與表達(dá)水平無(wú)顯著相關(guān)性（p＞0.05）。EGFR陰性組（H-score=0）ORR達(dá)57.1%HER3陰性組（H-score=0）ORR為50.0%臨床意義：“即便傳統(tǒng)EGFR靶向治療無(wú)效的患者，仍可能從BL-B01D1獲益。這提示其作用機(jī)制可能超越單純受體抑制，涉及腫瘤微環(huán)境重塑或免疫效應(yīng)激活。”—通訊作者朱繼芳教授解讀核心價(jià)值定位：填補(bǔ)免疫耐藥后治療空白：為PD-1/L1失敗患者提供ORR近40%的新選擇；突破靶向治療天花板：雙靶ADC克服單通路抑制局限性，規(guī)避HER3介導(dǎo)耐藥；劑量?jī)?yōu)化方案確立：2.5mg/kgD1D8Q3W被推薦為III期劑量。局限性：?jiǎn)伪墼O(shè)計(jì)缺乏對(duì)照組（III期NCT06304974已啟動(dòng)）；生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)價(jià)值未明確，需大樣本驗(yàn)證。臨床啟示錄：血液毒性主動(dòng)管理：研究中預(yù)防性升白治療顯著降低骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)；放療史患者監(jiān)控：胸部放療史或?yàn)镮LD高危因素，需基線肺功能評(píng)估；跨癌種拓展?jié)摿Γ呵捌谘芯匡@示其在EGFR/HER3陽(yáng)性胃癌、結(jié)直腸癌的活性。BL-B01D1的Ib期數(shù)據(jù)證實(shí)：高效性：39.6%ORR創(chuàng)二線治療新紀(jì)錄，中位OS11.5個(gè)月帶來(lái)生存突破；可行性：血液毒性可防可控，RP2D方案獲安全驗(yàn)證；普適性：無(wú)論EGFR/HER3表達(dá)狀態(tài)，均觀察到持續(xù)緩解。隨著全球III期臨床試驗(yàn)（NCT06304974）推進(jìn)，該藥有望成為首個(gè)獲批用于免疫耐藥ESCC的雙抗ADC，為5.3萬(wàn)/年新發(fā)晚期患者點(diǎn)燃生命曙光。專家展望：“BL-B01D1代表實(shí)體瘤靶向治療的范式轉(zhuǎn)變——從單靶點(diǎn)到多靶協(xié)同，從激酶抑制到載荷遞送。其在食管癌的成功，為胃癌、頭頸癌等EGFR/HER3高表達(dá)瘤種提供全新開(kāi)發(fā)模板?！薄Y深腫瘤學(xué)家LinShen教授參考文獻(xiàn)LiuC,LiuD,JiY,etal.Abispecificantibody-drugconjugatetargetingEGFRandHER3inmetastaticesophagealsquamouscellcarcinoma:aphase1btrial.NatMed.PublishedonlineJuly10,2025.doi:10.1038/s41591-025-03792-7
高齡老人食管癌內(nèi)鏡全層切除破困局----不開(kāi)胸，食管也保住了！??在大眾普遍認(rèn)知里，食管癌一旦確診，大刀闊斧的外科手術(shù)往往被視為首要選擇。然而，對(duì)于部分特殊患者而言，傳統(tǒng)外科手術(shù)卻可能是難以逾越的“天塹”。?在食管癌的治療領(lǐng)域，內(nèi)鏡下全層切除手術(shù)作為一項(xiàng)極具創(chuàng)新性的技術(shù)，正逐漸嶄露頭角。然而，這一手術(shù)的難度系數(shù)極高，對(duì)醫(yī)生的技術(shù)水平、經(jīng)驗(yàn)積累以及醫(yī)院的綜合實(shí)力都有著近乎苛刻的要求。在眾多醫(yī)療工作者中，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)鏡中心的鐘蕓詩(shī)教授，憑借其精湛的醫(yī)術(shù)和豐富的經(jīng)驗(yàn)，在這一高難度手術(shù)領(lǐng)域取得了令人矚目的成就，成功為這類患者開(kāi)辟出一條生命新通道，實(shí)現(xiàn)了既挽救生命又保留食管的雙重奇跡。??71歲的趙女士，命運(yùn)的軌跡布滿坎坷。20年前，左側(cè)乳腺癌初次來(lái)襲，外科手術(shù)與放療的痛苦她咬牙扛過(guò)。此后，闌尾炎、肺結(jié)節(jié)、腸粘連伴小腸梗阻等病癥輪番折磨，多次手術(shù)讓她的身體愈發(fā)虛弱。10年高血壓病史，依靠纈沙坦控制血壓，生活剛稍有喘息，新的危機(jī)卻悄然降臨。??半年前，趙女士進(jìn)食時(shí)莫名出現(xiàn)哽噎感，飯后還偶有反酸、燒心，雖癥狀能自行緩解，卻像陰霾籠罩心頭。前往外院檢查，結(jié)果令人揪心：食管PET-CT檢查顯示食管上段FDG攝取增高，高度懷疑惡性腫瘤；胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管隆起型糜爛，位置極為特殊，在距門齒18-22cm的高位食管處，病理確診為鱗狀上皮高級(jí)別瘤變并癌變；超聲內(nèi)鏡進(jìn)一步揭示，病灶處粘膜層增厚，部分與粘膜下層融合，甚至累及固有肌層。??面對(duì)這一診斷，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的醫(yī)生告訴她，就該病而言，傳統(tǒng)外科手術(shù)是常規(guī)治療手段，但趙女士的身體狀況卻讓這條路被徹底堵死。她體質(zhì)差，多次手術(shù)史及多種復(fù)雜合并癥，使她根本無(wú)法承受外科手術(shù)帶來(lái)的巨大創(chuàng)傷。就在趙女士幾乎陷入絕境之時(shí)，她的遠(yuǎn)房親戚帶給她了一線希望，向她推薦了器官保留專家復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)鏡中心副主任鐘蕓詩(shī)教授。她慕名來(lái)到復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)鏡中心，找到了鐘教授。??鐘蕓詩(shī)教授領(lǐng)銜的器官保留MDT團(tuán)隊(duì)，經(jīng)過(guò)全面、細(xì)致、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男g(shù)前評(píng)估，鑒于趙女士的特殊情況，團(tuán)隊(duì)制定了先化療及免疫治療的方案，如果治療有效，病灶退縮，再綜合評(píng)估是否有內(nèi)鏡下切除機(jī)會(huì)。兩個(gè)療程治療后，顯著效果令人振奮：CT復(fù)查顯示食管腫瘤明顯縮??；再次胃鏡復(fù)查，原病灶隆起消失，僅留不規(guī)則瘢痕樣改變，活檢病理提示炎癥改變，超聲內(nèi)鏡也顯示出腫瘤相關(guān)退縮的變化。此時(shí)，趙女士迫切希望可以通過(guò)內(nèi)鏡切除食管病灶。要知道，趙女士的病灶，在高位食管這個(gè)特殊位置，并且是疤痕樣改變，普通內(nèi)鏡下粘膜下剝離的方法，有可能對(duì)趙女士來(lái)說(shuō)不能達(dá)到根治效果。種種要素，增加了手術(shù)難度，難度堪稱“在針尖上跳舞”。MDT團(tuán)隊(duì)再次討論后，鐘蕓詩(shī)教授憑借其精湛的內(nèi)鏡技術(shù)，毅然決定挑戰(zhàn)這一高難度手術(shù)，鐘教授決定為趙女士實(shí)施內(nèi)鏡下全層切除術(shù)。??鐘蕓詩(shī)教授作為復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)鏡中心的副主任，在消化內(nèi)鏡領(lǐng)域有著深厚的造詣和豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。他長(zhǎng)期致力于食管癌內(nèi)鏡下治療的研究和實(shí)踐，對(duì)內(nèi)鏡下全層切除手術(shù)有著獨(dú)到的見(jiàn)解和精湛的技術(shù)。在鐘蕓詩(shī)教授看來(lái)，內(nèi)鏡下全層切除手術(shù)不僅僅是一種技術(shù)，更是一種對(duì)患者負(fù)責(zé)的態(tài)度，既要實(shí)現(xiàn)腫瘤的根治，又盡量減少創(chuàng)傷，在完整切除病灶的同時(shí)，最大限度保留食管功能、保留器官，患者術(shù)后恢復(fù)也快，生活質(zhì)量較高。鐘教授在手術(shù)前，會(huì)對(duì)患者的病情進(jìn)行全面、細(xì)致的評(píng)估，制定出最適合患者的手術(shù)方案；在手術(shù)過(guò)程中，他會(huì)憑借自己高超的技術(shù)和豐富的經(jīng)驗(yàn)，小心翼翼地操作內(nèi)鏡，確保手術(shù)的安全和成功；在手術(shù)后，他還會(huì)密切關(guān)注患者的恢復(fù)情況，及時(shí)給予患者相應(yīng)的治療和指導(dǎo)。???復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的內(nèi)鏡中心，患者迎來(lái)了關(guān)鍵的內(nèi)鏡切除手術(shù)——EFTR。手術(shù)過(guò)程中，鐘蕓詩(shī)教授展現(xiàn)出了卓越的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。鐘教授結(jié)合放大內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡，仔細(xì)觀察病變退縮范圍，精準(zhǔn)標(biāo)記切除區(qū)域，確保范圍大于殘余瘢痕，為徹底清除病灶奠定基礎(chǔ)；緊接著，鐘教授沿標(biāo)記點(diǎn)在粘膜層和粘膜下層切開(kāi)病灶邊緣，逐步切開(kāi)并分離固有肌層，巧妙地分開(kāi)肌層和外膜間隙，實(shí)現(xiàn)病灶的全層切除。最后，鐘教授用帶鼻固定線的全覆膜食管支架覆蓋創(chuàng)面。整個(gè)手術(shù)一氣呵成。術(shù)后病理結(jié)果更是令人欣喜：鱗狀上皮輕度異性增生，未查見(jiàn)腫瘤細(xì)胞，切緣陰性，手術(shù)大獲成功！后續(xù)鐘教授MDT團(tuán)隊(duì)繼續(xù)為趙女士制定免疫治療維持方案，如今她正常吃飯說(shuō)話，生活質(zhì)量零影響。??目前這位患者，飲食、生活和患病前幾乎沒(méi)有太大區(qū)別，這一切都得益于鐘教授團(tuán)隊(duì)這種綜合的器官保留治療方案，成功達(dá)到了器官保留的目的，避免了傳統(tǒng)手術(shù)對(duì)身體的巨大創(chuàng)傷。正如鐘蕓詩(shī)教授所說(shuō)，“而我們不僅要救命，更要讓患者有尊嚴(yán)地活著！我們追求的不只是腫瘤消失，更是患者重新綻放的笑容！”???復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)鏡中心鐘蕓詩(shī)教授團(tuán)隊(duì)，面對(duì)高位食管癌這一棘手難題，突破傳統(tǒng)治療局限，通過(guò)化療、免疫治療與內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)的精妙結(jié)合，成功解決了傳統(tǒng)外科手術(shù)無(wú)法攻克的困境。既避免了外科手術(shù)對(duì)患者身體的巨大創(chuàng)傷，又憑借高超內(nèi)鏡技術(shù)完美切除病灶，保住了患者的食管，維護(hù)了患者的生活質(zhì)量與尊嚴(yán)。這些成功案例，無(wú)疑為眾多身處絕境的食管癌患者點(diǎn)亮了希望之光，指引了新的求生方向。??隨著腫瘤免疫新時(shí)代的到來(lái)，免疫治療的加入，為術(shù)前新輔助治療在進(jìn)展期食管癌病人“器官保留”策略中的應(yīng)用，提供了充分的可行性。國(guó)內(nèi)外的多項(xiàng)研究證實(shí)，部分（30-40%）食管鱗癌病人在行新輔助放化療聯(lián)合免疫治療后，腫瘤能夠完全退縮，專業(yè)術(shù)語(yǔ)為“臨床完全緩解”。對(duì)于達(dá)到臨床完全緩解的食管癌病人，經(jīng)過(guò)內(nèi)鏡切除及病理評(píng)估后，若無(wú)腫瘤細(xì)胞殘留，僅需接受免疫維持治療。這樣做不僅能通過(guò)微創(chuàng)手段完全祛除病灶，降低治療后的復(fù)發(fā)率，還能夠在保存食管功能的同時(shí)保證長(zhǎng)期生存質(zhì)量，這種治療策略即為“器官保留”策略。??當(dāng)然，并非所有的病人在接受新輔助治療后病灶都能完全退縮，但有研究表明，食管癌遵循了“肌層-黏膜下層-黏膜層”的退縮模式，即在多數(shù)病例中，殘留的腫瘤細(xì)胞位于食管黏膜層或黏膜下層，僅少部分腫瘤細(xì)胞留存于更深的肌層。此時(shí)內(nèi)鏡治療便發(fā)揮了其作用，不論是針對(duì)淺表病變的內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）和內(nèi)鏡下黏膜下剝離術(shù)（ESD），還是適當(dāng)增加切除深度的內(nèi)鏡下全層切除術(shù)（EFTR），均可以做到病灶的完整切除，同時(shí)最大程度地保留了食管的結(jié)構(gòu)和功能。因此，鐘蕓詩(shī)教授的食管腫瘤MDT團(tuán)隊(duì)提出，如果在新輔助放化療聯(lián)合免疫治療后，對(duì)達(dá)到臨床完全緩解或近臨床完全緩解病人的初始腫瘤部位進(jìn)行完整內(nèi)鏡下切除，將會(huì)降低局部復(fù)發(fā)率，同時(shí)病人的長(zhǎng)期生存率以及生活質(zhì)量將進(jìn)一步提高，從而達(dá)到“治愈腫瘤”與“保留器官”的兩全其美。??復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)鏡中心鐘蕓詩(shī)教授團(tuán)隊(duì)，對(duì)于新輔助放療、化療、免疫治療聯(lián)合內(nèi)鏡下切除術(shù)，綜合治療食管癌，已經(jīng)積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。既免除了患者的手術(shù)之苦（不開(kāi)刀），又保留了食管的完整性及正常生理功能，更重要的是患者的長(zhǎng)期生存情況不受影響，生活質(zhì)量十分滿意。讓食管癌的病人保食管、保功能成為現(xiàn)實(shí)。專家介紹??鐘蕓詩(shī)教授，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)鏡中心副主任，教授，博導(dǎo)。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）理事，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)消化道息肉及癌前病變專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國(guó)人體健康科技促進(jìn)會(huì)腸息肉防治專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)TEM學(xué)組副組長(zhǎng)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會(huì)經(jīng)肛門微創(chuàng)手術(shù)專業(yè)學(xué)組、早診早治學(xué)組副組長(zhǎng)，世界內(nèi)鏡醫(yī)師協(xié)會(huì)消化內(nèi)鏡微創(chuàng)聯(lián)盟理事長(zhǎng)，中華消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)大腸鏡學(xué)組委員，上海市抗癌協(xié)會(huì)消化內(nèi)鏡專業(yè)委員會(huì)秘書長(zhǎng)，上海市消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)委員兼任大腸鏡學(xué)組副組長(zhǎng)。??主要從事消化道腫瘤的內(nèi)鏡治療和基礎(chǔ)研究。在國(guó)際上較早開(kāi)展并熟練掌握包括ESD、EFTR、EUS、ERCP等各種內(nèi)鏡診療操作。專家門診時(shí)間：周一下午，周四上午