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結(jié)腸癌
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III期MSI-H結(jié)腸癌的術(shù)后輔助治療在2025年ASCO大會之前，F(xiàn)OLFOX或CAPOX方案是所有III期結(jié)腸癌的術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案。雖然積極治療，但大約30%的3期結(jié)腸癌，在手術(shù)和化療后仍會復(fù)發(fā)。?大約15%的結(jié)腸癌存在dMMR，由于DNA修復(fù)機制存在缺陷，dMMR的腫瘤會積累基因突變，從而引發(fā)PD-L1在內(nèi)的免疫反應(yīng)。免疫檢查點抑制劑（ICI）可以增強這種免疫作用。雖然許多ICIs已被批準(zhǔn)治療dMMR的轉(zhuǎn)移性腸癌，但尚不清楚阿替利珠單抗能否改善3期dMMR結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療的效果。?ATOMIC是一項多中心、隨機對照的III期研究?；颊邽?期dMMR結(jié)腸腺癌R0術(shù)后。散發(fā)性患者和林奇綜合征患者均被納入。入組時間在手術(shù)后10周內(nèi)。對照組僅接受改良FOLFOX方案治療6個月。試驗組為對照組基礎(chǔ)上，阿替利珠單抗治療12個月。主要研究終點是DFS。次要終點是總生存期（OS）和不良事件（AE）。?研究設(shè)定的風(fēng)險比（HR）為0.6，預(yù)計免疫聯(lián)合組的三年DFS為84%，而單純化療組為75%。計劃入組700名患者，并在50%和75%預(yù)設(shè)事件時，進行中期分析。?第一位患者于2017年10月入組。研究于2023年1月停止入組。共隨機了712名患者。第二次期中分析達到了療效邊界。截至2025年2月，研究的中位隨訪時間為37.2個月。此處展示的數(shù)據(jù)中，免疫聯(lián)合組的中位隨訪時間超過12個月，單純化療組的隨訪時間超過6個月。與單純化療（59%）相比，免疫聯(lián)合（46%）的方案完成率更低。免疫聯(lián)合組（53%）比單純化療組（40%）有更多的患者提前終止治療。AE將在后面討論。?兩組的基線特征平衡。中位年齡分別為65歲和63歲，大多數(shù)腫瘤位于近端結(jié)腸。兩組患者的T4和N2數(shù)量幾乎相同。具有臨床高危因素的患者居多，但在兩組間平衡良好。?兩組患者接受化療的時間相似，免疫藥的中位治療時間為10.9個月。兩組的中位周期數(shù)和中位劑量相似。因此，在FOLFOX基礎(chǔ)上添加阿替利珠單抗并未影響化療的暴露量。?在中位隨訪37.2個月后，免疫治療組的三年DFS率為86.4%，而單純化療組為76.6%。值得注意的是，單純化療組的實際DFS（76.6%）優(yōu)于預(yù)估的75%，在此進一步凸顯了增加免疫治療帶來的獲益。生存曲線很早就出現(xiàn)分離，且免疫治療組的曲線呈現(xiàn)出平臺效應(yīng)。HR為0.5，表明在化療基礎(chǔ)上添加免疫治療，可將復(fù)發(fā)風(fēng)險降低50%，p值<0.0001，具有很高的統(tǒng)計學(xué)顯著性。ATOMIC研究還展示了經(jīng)過中心確認(rèn)dMMR患者的數(shù)據(jù)。中心確認(rèn)結(jié)果的HR為0.53，與本地檢測患者的數(shù)據(jù)一致。?森林圖顯示，所有亞組均從免疫治療中獲益。散發(fā)性患者與林奇綜合征患者的數(shù)據(jù)比較，還在進行中。?OS數(shù)據(jù)尚未成熟。但OS數(shù)據(jù)可能會受到后續(xù)治療交叉的影響。?免疫聯(lián)合組的3級、4級以及所有治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率都更高。聯(lián)合治療組發(fā)生了兩例治療相關(guān)死亡，包括一例猝死和一例膿毒癥，這被認(rèn)為可能與治療有關(guān)單純化療組則沒有治療相關(guān)死亡。?兩組間1、2級AE的發(fā)生率差異無臨床意義。也未觀察到具有臨床意義的3、4級不良事件差異，但免疫聯(lián)合組的4度粒缺發(fā)生率更高。ATOMIC研究中4度粒缺的發(fā)生率僅為6.9%，而20年前MOSAIC研究中，F(xiàn)OLFOX方案4級粒缺的發(fā)生率有12%。?另外，免疫聯(lián)合組的高血糖、甲減和斑丘疹的發(fā)生率顯著增加。但3級及以上免疫相關(guān)AE沒有顯著差異。?小結(jié)，與單純化療相比，免疫聯(lián)合降低了3期dMMR結(jié)腸癌50%的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險。免疫聯(lián)合組的安全性符合預(yù)期，非發(fā)熱性粒缺是可管理的。阿替利珠單抗免疫治療聯(lián)合改良FOLFOX方案，是治療3期dMMR結(jié)腸癌患者的新標(biāo)準(zhǔn)方案。?抗瘤極限