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上海市兒童醫(yī)院

公立三甲兒童醫(yī)院

推薦專家

疾?。? 遺傳代謝病
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腦腱黃瘤病的診治進展【藥物治療】（一）鵝去氧膽酸（CDCA）CDCA是一種初級膽汁酸，可促進膽汁流形成，通過負反饋抑制CYP7A1活性減少毒性膽汁酸代謝產物的合成和蓄積，可使膽汁酸合成中間產物7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮的水平恢復正常，后者能夠通過血腦屏障，在神經膠質細胞中轉化為膽甾烷醇。CDCA還可降低低密度脂蛋白（LDL）對氧化修飾的敏感性，提高膽固醇酯轉移蛋白（CETP）的活性。此外，CDCA還可能降低HMG輔酶a還原酶的活性，從而抑制膽固醇的產生和黃瘤的形成。CDCA被歐盟（EU）批準為罕見病用藥，用于治療嬰兒（≥1個月）、兒童、青少年和成人的CTX?；仡櫺匝芯勘砻鰿DCA治療可有效改善生化異常，抑制包括膽甾烷醇和其他甾醇（如羊毛甾醇、油菜甾醇和谷甾醇）和膽汁酸中間產物（如7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮）的合成，穩(wěn)定或改善神經系統(tǒng)的表現，包括認知退化等。此外，由于部分地區(qū)患者無法獲得膽酸，鵝去氧膽酸也被作為其他膽汁酸合成障礙的替代治療。在我國，鵝去氧膽酸被批準用于治療膽固醇性膽結石癥，但該用途已被熊去氧膽酸以及腹腔鏡膽囊切除術逐漸替代。目前認為CTX患者需終生口服CDCA治療。CDCA治療前需完善肝功能、血漿膽甾烷醇、血尿膽汁酸譜、血漿7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮、頭顱MRI、神經功能障礙評分（Rankin量表）或神經功能狀況評估（EDSS）作為基線數據。CDCA治療過程中需監(jiān)測腹瀉、黃瘤、白內障、神經癥狀，以及肝功能、血漿膽甾烷醇、血漿7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮、血尿膽汁酸譜等實驗室指標，頭顱MRI、心超等醫(yī)技檢查。鵝去氧膽酸治療結石病的已知不良反應包括轉氨酶水平升高和腹瀉，即便在治療低劑量水平下也可導致，如調整劑量后轉氨酶、γ谷氨酰轉肽酶、凝血異常持續(xù)加重，建議停CDCA。對于CTX患者，如采用CDCA并調整劑量后，肝功能惡化，或血漿膽甾烷醇、血尿膽汁酸譜、血漿7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮未見改善，建議停CDCA。（二）膽酸（CA）1.?CA是另一種初級膽汁酸，少數報道對于無法耐受CDCA治療或CDCA無效的腦腱黃瘤病患者，CA作為二線治療對非神經系統(tǒng)癥狀有效。CA最常見不良反應(≥1%)包括腹瀉，反流性食道炎，全身乏力，黃疸，皮膚病變，惡心，腹痛，腸息肉，泌尿道感染，和周圍神經病變。已有研究結果表明，CA不良反應一般為輕至中度，不影響治療，通常減少劑量后癥狀消退。但如CA治療后肝功能持續(xù)惡化，或用藥3個月后肝功能沒有改善，建議停藥。（三）其他藥物治療3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A（HMG-CoA）還原酶為肝細胞合成膽固醇途徑的限速酶，HMG-CoA還原酶抑制劑如洛伐他汀、普伐他汀等對CTX的有效性仍存在爭議。有個案報道洛伐他汀可使CTX患者血清膽甾烷醇正?；p小黃瘤的大小，但其他研究發(fā)現洛伐他汀不會減少CTX患者體內異常的膽汁酸合成或降低血漿膽甾烷醇水平。采用CDCA和HMG-CoA還原酶抑制劑的聯合治療CTX可有效抑制血清膽甾烷醇或尿異常膽汁酸代謝產物的產生，但從CDCA和HMG-CoA還原酶抑制劑聯合治療轉為HMG-CoA還原酶抑制劑單藥治療后，黃瘤和神經系統(tǒng)等癥狀以及腦電圖表現再次加重，再次出現膽汁酸排泄異常或血漿膽甾烷醇升高。因此，HMG-CoA還原酶抑制劑與CDCA聯合使用可能是有效的，但長期效果還需進一步觀察[8]?！靖我浦仓委煛繈雰浩谝渣S疸起病的患者，部分口服鵝去氧膽酸可緩解，但仍有相當一部分患者迅速進展至肝衰竭，需接受肝移植手術，但CTX為神經、肝臟、晶狀體、肌腱、骨骼等多臟器受累，肝移植治療是否可以預防或逆轉其他臟器尤其是神經系統(tǒng)癥狀還需進一步研究?！净蛑委煛?021年，在CTX小鼠模型中采用表達CYP27A1的腺相關病毒（AAV)載體，配備特異性啟動子，僅用20%的肝細胞表達轉基因，即可恢復膽汁酸代謝，并使血漿中大多數膽汁酸的濃度正常，由此表明基因治療充滿了潛力與希望?！緺I養(yǎng)支持】部分CTX患者臨床表現為慢性腹瀉、嬰兒期膽汁淤積或骨質疏松，營養(yǎng)評估與管理十分重要，即使肝功能指標正常后，仍監(jiān)測25羥維生素D水平和骨密度，根據結果補充維生素D3?！竞喜Y治療】CTX患者臨床癥狀和體征多樣，需對癥治療，癲癇發(fā)作者采用抗癲癇治療，帕金森患者采用左旋多巴治療，肌張力障礙患者采用肉毒桿菌毒素治療，抑郁癥者采用抗抑郁藥物治療，白內障可采用白內障摘除術，黃瘤可以通過手術切除。