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疾?。? 膽囊息肉
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刺激膽囊息肉變大的原因1.長期高脂、高膽固醇飲食：?攝入過多的油脂、動物內(nèi)臟、油炸食品等高膽固醇食物，會導致膽汁成分異常，使膽固醇沉積在膽囊壁上，促進息肉增大2.情緒壓力大、作息紊亂:長期處于焦慮、抑郁或壓力狀態(tài)，會干擾肝膽神經(jīng)內(nèi)分泌調節(jié)功能，影響膽囊收縮與膽汁排空，誘發(fā)膽汁淤積，加速息肉生長3.飲食不規(guī)律、經(jīng)常不吃早餐：跳過早餐或三餐不定時，會導致膽囊長時間儲存膽汁但得不到正常排空，膽汁濃縮后可能刺激膽囊壁，誘發(fā)或加速息肉增長黃安華醫(yī)生的科普號
膽囊息肉不要慌，看看指南怎么說?2021年美國超聲放射醫(yī)師學會召集膽囊研究領域的多學科專家（放射科、外科、病理科、胃腸病學、超聲科等），基于循證醫(yī)學證據(jù)，根據(jù)膽囊息肉的形態(tài)學特征將膽囊息肉分為“極低風險”、“低風險”與“不確定風險”3個類別，“極低風險”表現(xiàn)為球-壁相連或有細蒂，“低風險”表現(xiàn)為寬蒂、寬基底或無蒂，“不確定風險”類別為息肉連接處膽囊壁處局灶增厚（≥4mm）?！睹绹暦派溽t(yī)師學會膽囊息肉管理共識（2022）》綜合息肉生長速度與最大直徑提出了膽囊息肉的管理建議，“極低風險”及“低風險”類別息肉直徑＞15mm為手術閾值，“不確定風險”類別直徑＞7mm為手術閾值，另外息肉1年內(nèi)直徑增大4mm及以上亦為手術指征；＜9mm的“極低風險”或＜6mm的“低風險”類別息肉無須隨訪；其余情況建議對息肉進行3年隨訪。1??膽囊息肉與膽囊癌膽囊息肉于體檢超聲檢查中常被檢出，又被稱為膽囊息肉樣病變，普通人群中發(fā)病率為3%～6%，大多數(shù)是良性的膽固醇性息肉或炎性息肉，但少部分可為腫瘤性息肉，具有惡變傾向［1］。非腫瘤性和腫瘤性息肉的鑒別較為困難。約6%的膽囊癌源于息肉癌變，絕大多數(shù)由扁平上皮異型增生發(fā)展而來［2］。然而，一些研究結果表明，在直徑＞10mm的膽囊息肉中，僅有0.4%息肉癌變，且大多數(shù)惡性息肉通常測量值＞20mm［2-4］。越來越多的證據(jù)顯示絕大多數(shù)手術切除的膽囊息肉都是非腫瘤性息肉，因此，現(xiàn)階段的膽囊息肉臨床診療指南備受質疑［3-6］。????腫瘤性息肉根據(jù)病理學組織形態(tài)可分為膽囊內(nèi)乳頭狀腫瘤（ICPN）和幽門腺腺瘤。2019年世界衛(wèi)生組織（WHO）第5版消化系統(tǒng)腫瘤分類中將ICPN定義為起源于膽囊黏膜并突入膽囊腔內(nèi)的10mm或以上的腫塊，為非侵襲性上皮腫瘤，可分為4種類型：膽管型、胃型、腸型、嗜酸性細胞型［7］。約有6%的膽囊癌與ICPN相關，與非息肉樣變的膽囊癌相比，ICPN相關膽囊癌預后較好，3年生存率為60%～90%［7］。幽門腺腺瘤是由緊密排列的腺體與幽門型低立方上皮組成的光滑的息肉樣病變，0.2%～0.5%的膽囊切除標本中可發(fā)現(xiàn)幽門腺腺瘤［8］。幽門腺腺瘤可能與家族性息肉病或Peutz-Jeghers綜合征有關［7］。????既往對于息肉的研究多聚焦在腫瘤性息肉與非腫瘤性息肉，但膽囊癌中因息肉癌變僅占比約6%。考慮到息肉的多發(fā)性，現(xiàn)實中腫瘤性息肉的癌變率也可能極低，因此，共識中提出鑒別惡性息肉與非惡性息肉要比鑒別腫瘤性息肉與非腫瘤性息肉更具現(xiàn)實意義。惡性息肉通常平均直徑及生長速度要大于非惡性息肉，由此，共識建議在首次發(fā)現(xiàn)膽囊息肉時首先評估息肉是否為侵襲性或潛在惡性息肉（見圖1），如果無惡性或潛在惡性表現(xiàn)則建議依據(jù)息肉形態(tài)進一步行風險分層評估，并根據(jù)相應風險類別決定進一步臨床決策（見圖2）。2??依據(jù)膽囊息肉圖像特征的風險分層評估2.1??膽囊息肉大小??2014年的一項Meta分析結果顯示，在直徑≤5mm的息肉中未觀察到膽囊癌的發(fā)生［9］。2015年Babu等［10］在另一項系統(tǒng)性綜述中報告直徑＜5mm的息肉惡性腫瘤發(fā)生率為0。2020年，Rafaelsen等［11］對154例直徑＜6mm的息肉進行12年隨訪，未發(fā)現(xiàn)癌變，提出對于直徑＜6mm的膽囊息肉可不行隨訪。在最近的一項長達20年的人群研究中，2055例直徑＞10mm的膽囊息肉病人膽囊癌發(fā)生率僅為0.4%，此研究35856例膽囊息肉病人的總體癌變率隨著息肉大小增加而增加，息肉直徑＜6mm、6~9mm和＞9mm的總體癌變率分別為（1.3、8.7、128.0）/10萬［5］。Liu等［6］的2021年研究發(fā)現(xiàn)腫瘤性息肉顯著大于非腫瘤性息肉［（18.5±4.7）mmvs.（12.6±3.6）mm］，且直徑＞15mm是鑒別腫瘤性息肉癌變的獨立危險因素。因此，共識認為息肉大小與癌變風險相關，并建議對15mm及以上的息肉進行外科會診；對于10~14mm的息肉可根據(jù)病人因素或息肉生長速度決定是否行手術。2.2??膽囊息肉無蒂與有蒂??帶蒂息肉通過蒂與膽囊壁相連，但超聲檢查鮮能清晰顯示出相連的“蒂”，常表現(xiàn)為“球-壁”相接（Ball-on-the-wall）［12］，極少數(shù)情況下可見息肉在原位擺動。無蒂息肉表現(xiàn)為從黏膜層起源的扁平或圓頂狀腫塊，基底較寬［13］。該共識指出大多數(shù)的惡性或腫瘤性息肉更多表現(xiàn)為無蒂的形態(tài)，因此，共識推薦將“球-壁”相接或細蒂的息肉歸類為極低風險類別，當直徑＞9mm時需要隨訪；而將表現(xiàn)為無蒂或者寬蒂結構的息肉納入低風險類別，直徑＞6mm需要隨訪。對于息肉形狀不確定性的息肉，共識推薦納為低風險類別。2.3??膽囊息肉血管分布??息肉的血管分布研究較少，雖然有研究表明能檢測到血管分布的息肉通常為腫瘤性息肉，但并未能說明存在血流信號是惡性腫瘤的獨立危險因素［14］。且根據(jù)以往經(jīng)驗表明，較大的膽固醇性息肉在彩色多普勒成像中也可能表現(xiàn)出明顯的血管分布，因此，共識中認為息肉的血管分布不影響風險分層。2.4??膽囊息肉回聲特征??息肉回聲的相關研究甚少。大多數(shù)膽固醇息肉表現(xiàn)為強回聲，但回聲可受后方聲影、機器參數(shù)等影響，評估較為主觀。也有研究指出相較于肝臟或者膽囊壁，低回聲或等回聲的息肉為腫瘤性息肉概率大，但并沒有研究表明回聲是腫瘤性息肉的獨立危險因素［15］。因此，共識認為回聲不影響風險分層。2.5??膽囊壁厚度??Kim等［14］發(fā)現(xiàn)鄰近膽囊息肉的局灶性膽囊壁增厚是腫瘤性息肉的顯著預測因素，Wennmacker等［4］也指出局灶性附壁增厚的息肉相較“球-壁”相接的息肉，其是腫瘤性息肉或惡性腫瘤的風險更大。因此，共識認為非水腫、黏膜褶皺、腺肌病或膽囊充盈不足引起的息肉附著處膽囊壁厚＞4mm，將其歸為不確定風險類別。2.6??膽囊息肉單發(fā)及多發(fā)??大多研究表明惡性或者腫瘤性息肉中單發(fā)比例較多［3-4，6］，但在臨床實踐中也常常遇到單發(fā)的非腫瘤性息肉［3-4］?？紤]到單發(fā)息肉患病率高且很大比例為良性或非腫瘤性息肉的現(xiàn)狀，共識認為息肉數(shù)量不影響風險分層。2.7??是否合并膽囊結石??有文獻報道合并結石或膽泥的膽囊息肉惡變率更高，但共識中提出更多的文獻顯示是否合并膽囊結石與良惡性無顯著的相關性。因此，共識認為合并結石與否不影響風險分層。3??生長速度息肉的生長與惡變風險之間的關系尚不明確。臨床上，通常認為短期快速生長的息肉惡性可能大，但“快速生長”屬于相對的概念，目前尚沒有具體標準。在Szpakowski等［5］進行的一項隨訪10年的研究中，2/3直徑＜6mm的息肉和＞1/2直徑6~10mm的息肉可生長2mm或以上，故息肉的緩慢增長或許是息肉本身發(fā)展的自然歷程，并不一定增加惡性風險。同時，在高達34%的病例中可發(fā)現(xiàn)息肉的減小或消退［16］。Walsh等［17］也提出，非腫瘤性息肉是動態(tài)變化的，在其隨訪過程中發(fā)現(xiàn)近乎半數(shù)以上的息肉出現(xiàn)增大或縮小，總體波動在2~3mm，認為息肉直徑波動2~3mm屬于息肉自然變化過程。綜合以上證據(jù)，該共識提出，3mm以內(nèi)的息肉變化屬于息肉自然發(fā)展過程，不影響風險分層；而1年內(nèi)息肉直徑增大至4mm及以上則構成快速增長，需要進行外科評估。4??隨訪時間Pedersen等［16］進行的縱貫研究結果顯示，約53%的膽囊癌在初次檢出膽囊息肉的6個月內(nèi)確診，68%的病人在1年內(nèi)檢出，并且在被確診的13枚惡性息肉中，9枚為15mm以上。隨訪1年后，直徑＜6mm的膽囊癌發(fā)病率為0，≥6mm且＜10mm的膽囊癌每年發(fā)病率為4.5/10萬，＞10mm者為4.5/10萬。隨訪第4年后，在最初測量為10mm或更大的息肉中未發(fā)現(xiàn)癌變。因此，共識建議，延長隨訪時間可能并無更多益處，通常隨訪3年足以確定絕大多數(shù)息肉相關的惡性腫瘤。5??病人相關風險因素膽囊癌的發(fā)病率存在地理和種族分布上的明顯差異，受環(huán)境和遺傳因素的影響，因此，共識認為地理和遺傳因素可能增加息肉風險分層；原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）與胃腸道癌癥、膽管癌、膽囊息肉和繼發(fā)于膽管上皮區(qū)域缺損的膽囊癌的發(fā)生相關［18］，且在PSC病人中，膽囊切除術后病理檢查結果被證明與膽囊癌與癌前病變高度相關。因此，共識指出，合并硬化性膽管炎的膽囊息肉病人，臨床處理上建議遵循美國胃腸病學會的具體管理建議。同時，共識指出年齡、合并結石、吸煙、糖尿病、肥胖、絕經(jīng)前女性肥胖、女性等的膽囊癌患病風險不一，但由于基線的癌變率較低，相對風險的輕微增加不會顯著改變癌變的絕對風險，因此，并不影響風險分層。6??輔助檢查6.1??超聲造影??超聲造影具有較高的空間和時間分辨率，在息肉定性上比CT和磁共振更具優(yōu)勢。超聲造影可優(yōu)化息肉的可視化特征，且根據(jù)強化的時間特征，可鑒別非腫瘤性和腫瘤性息肉以及膽囊癌。非腫瘤性息肉表現(xiàn)為晚期增強，且相較于肝臟呈低增強；而腫瘤性病變表現(xiàn)為明顯的早期增強，腺瘤性息肉多表現(xiàn)為偏心性增強或持續(xù)均勻增強，惡性息肉則表現(xiàn)為早期強化后逐漸廓清［19-21］。超聲造影有微血管成像模式，蒂中央強化增強多見于膽固醇性息肉，病灶內(nèi)有分支血管多為腺瘤性息肉，惡性息肉常見病灶內(nèi)血管分支［22-23］。共識指出，對于直徑＞10mm的膽囊病變，在發(fā)現(xiàn)1~2個月內(nèi)優(yōu)化技術并對病人進行充分檢查前準備有助于評估其風險；同時如果有條件有可行超聲造影，如當?shù)匚茨荛_展超聲造影可行MRI復查。6.2??其他輔助檢查??共識同時指出，CT對于膽囊息肉得診斷準確性劣于超聲造影和MRI。另外，超聲內(nèi)鏡相較于常規(guī)彩超探頭雖能跟接近膽囊以及更適用高頻探頭，但考慮到超聲內(nèi)鏡的有創(chuàng)性，共識指出不建議將超聲內(nèi)鏡作為膽囊息肉風險評估的常規(guī)檢查。7??相關爭議7.1??手術干預的“紅線”腫瘤性息肉還是癌變??與以往諸多膽囊息肉處置指南不同，2022年美國超聲放射醫(yī)師協(xié)會依據(jù)息肉的形態(tài)學特征與生長速度將膽囊息肉的風險進行分層，處置方式分為3類：不用處理、隨訪3年及手術切除。該分層評估的核心是排除息肉是否為早期腫瘤，而非鑒別腫瘤性息肉與非腫瘤性息肉?！澳[瘤性息肉”顧名思義屬于腫瘤，其自然演變的終點就是惡變。膽囊“腫瘤性息肉”具體癌變機制與具體癌變時間尚未清晰，但已有文獻報道衰老是導致膽管上皮內(nèi)瘤變基因累積突變的主要因素，癌可以通過更早的分化突變獨立演變，也可通過腺瘤-癌變序貫形成，在膽囊腺瘤-癌的突變過程中，CTNNB1突變起了關鍵作用［24］。同時，有學者在對膽囊腫瘤性息肉進行基因測序時，發(fā)現(xiàn)存在息肉已發(fā)生KRAS突變，而KRAS突變在膽囊癌發(fā)生發(fā)展中存在重要作用，約14.1%膽囊癌存在KRAS突變，這也說明可能存在膽囊“腫瘤性”息肉因基因序貫性突變后癌變的模式［25-26］。膽囊癌致死率高，因此，在膽囊息肉的管理中，鑒別是否為腫瘤性息肉與鑒別良惡性同等重要，對于膽囊腫瘤性息肉應對其進行手術切除。????膽囊息肉管理爭議的點在于臨床上“錯殺”與“漏殺”的平衡［27］?？陀^上，膽囊癌的高致死率使得眾多指南在對膽囊良性疾病管理制定中尤為審慎，以往切除的膽囊息肉中，膽固醇性息肉占了較大比例，而膽固醇性息肉屬非腫瘤性息肉。雖文獻報道僅約6%的膽囊癌與膽囊息肉直接相關，然而臨床上遇到較多無結石的腫塊性膽囊癌，其很可能由息肉演變而來但難以追溯原因無法證實；另外，這6%的數(shù)據(jù)是基于現(xiàn)行大多指南建議后“漏殺”概率小的數(shù)據(jù)，按照此共識縮小切除指征后的臨床數(shù)據(jù)需進一步觀察。近年來隨著體外診斷技術的發(fā)展，也將有助于腫瘤性息肉與非腫瘤性息肉的鑒別診斷。筆者團隊發(fā)現(xiàn)膽道腫瘤中存在豐富的外周血拷貝變異（CNV），可作為鑒別膽道良惡性疾病的輔助診斷［28］。7.2??息肉的血流??膽囊息肉中，膽固醇息肉占比最高，膽固醇息肉的病理學鏡下特征是大量吞噬膽固醇的巨噬細胞形成泡沫細胞，泡沫細胞堆積后將膽囊黏膜向腔內(nèi)頂起形成膽固醇性息肉，其內(nèi)亦存在血流供應［29］。因此，有無血流本身并不能鑒別腫瘤性息肉與非腫瘤性息肉。但膽固醇性息肉與腺瘤性息肉血流形態(tài)及分布存在差異，超聲造影及微血管模式可以很好的顯示組織或病灶內(nèi)的血管形態(tài)與分布，膽固醇性息肉多表現(xiàn)為點狀血管，而腫瘤性息肉更多表現(xiàn)為分支狀血管［19］。未來隨著超聲造影以及微血流成像模式（MFI）的應用，超聲在鑒別腫瘤性與非腫瘤性息肉的研究值得進一步探討，這對未來共識的升級具有指導意義。7.3??我國的膽囊息肉相關共識??我國是膽囊癌高發(fā)地區(qū)，2020年全球確診膽囊癌例數(shù)約11.6萬［30］，而根據(jù)國家癌癥中心最新發(fā)布的數(shù)據(jù)，2016年我國新發(fā)膽囊癌55700例，人群發(fā)病率為4.03/10萬［31］。2021年《膽囊良性疾病外科治療的專家共識》中建議對直徑＞10mm且存在血流的膽囊息肉建議行膽囊切除［32］。膽囊息肉的血流分布依賴于超聲造影與微血流成像模式（MFI），我國屬于發(fā)展中國家，較多基層醫(yī)院僅能開展彩色多普勒血流成像（CDFI）檢查，未能開展超聲造影與微血流成像；腫瘤性息肉通常較非腫瘤性息肉血管豐富，CDFI在息肉的微血管成像上敏感度較低，CDFI檢測出現(xiàn)血流時通常為息肉血流豐富，提示腫瘤性息肉可能大。????綜上所述，膽囊息肉是常見病、多發(fā)病，腫瘤性息肉癌變的機制與時間仍不明確，現(xiàn)階段腫瘤性息肉與非腫瘤性息的鑒別、惡性息肉與良性息肉的鑒別同等重要，此次共識的制定有助于未來膽囊息肉管理的規(guī)范化，新共識執(zhí)行后“錯殺”與“漏殺”的平衡尚需進一步觀察，期待規(guī)范化后管理的臨床數(shù)據(jù)指導未來共識的升級。（文獻來源：【引用本文】阮??祥，陳俊杰，王??向，等.?《美國超聲放射醫(yī)師學會膽囊息肉管理共識（2022）》解讀[J].中國實用外科雜志,2022,42(9):1005-1009.）陳青山醫(yī)生的科普號