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疾?。? 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病
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走進(jìn)“肉跳”背后的秘密你是否出現(xiàn)過身上某塊肌肉突然跳動(dòng)，甚至肉眼可以直接看到的情況，上網(wǎng)一查竟可能是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。ā皾u凍癥”），把自己給嚇壞了。那么“肉跳”到底是什么，一定就和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病相關(guān)嗎？為解答這一系列疑惑，今天就帶大家走進(jìn)“肉跳”的秘密。01“肉跳”是什么肌肉通過無數(shù)個(gè)肌細(xì)胞共同收縮或松弛產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)?！叭馓?，顧名思義就是肌肉的跳動(dòng)，醫(yī)學(xué)稱之為肌束顫動(dòng)，是一群肌肉細(xì)胞無規(guī)律、不隨意地收縮引發(fā)的。當(dāng)束顫位置較表淺或出現(xiàn)頻率較多時(shí)便可通過肉眼觀察到，多發(fā)生于面部和四肢。肌肉細(xì)胞收縮除了可導(dǎo)致肌束顫動(dòng)，還可引起肌肉痙攣、震顫等，但這些和我們今天所說的“肉跳”并不一樣。肌肉突然不自主的強(qiáng)烈收縮稱為肌肉痙攣，俗稱“抽筋”，發(fā)作時(shí)常疼痛難忍，多與缺鈣、受涼和局部神經(jīng)血管受壓有關(guān)；連續(xù)而有節(jié)律的收縮與松弛稱為震顫，俗稱“抖動(dòng)”，多為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一個(gè)癥狀。02“肉跳”的原因有哪些1.生理情況大約70%的正常人曾經(jīng)歷過“肉跳”，多見于劇烈運(yùn)動(dòng)，焦慮、失眠、疲勞，使用煙草或咖啡因等情況，但此類“肉跳”一般呈一過性，誘因去除后，“肉跳”癥狀很快減輕或消失。若頻繁發(fā)生，在排除器質(zhì)性損害后可考慮良性肌束顫綜合征，這種“肉跳”可能會(huì)讓人心煩，但不伴有肌無力及萎縮，可發(fā)生于身體的任何部位，但常見于面部以及四肢，且多在靜息時(shí)出現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)時(shí)較少見，不會(huì)進(jìn)展為其他嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。2.病理情況神經(jīng)肌肉損害引起的“肉跳”情況較重且往往只是其中的一個(gè)癥狀，一般不單獨(dú)出現(xiàn)。（1）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。浩渲凶畛Ｒ姷氖羌∥s側(cè)索硬化，俗稱“漸凍癥”，是一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其受累部位包括上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，“肉跳”常發(fā)生在上下肢肌肉，且多伴有肌肉無力和萎縮或者言語不清等癥狀。還有其他類型的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，如脊髓性肌萎縮癥，肯尼迪病和進(jìn)行性脊肌萎縮等，這些疾病也可以出現(xiàn)“肉跳”，但也常常伴有明顯的肌肉無力和萎縮等其他癥狀。（2）神經(jīng)根病變：脊柱內(nèi)或鄰近脊柱的病變壓迫神經(jīng)根，如頸椎病、腰椎病等均可引起相應(yīng)神經(jīng)支配的肌肉跳動(dòng)，常伴疼痛和節(jié)段性神經(jīng)功能障礙等。（3）周圍神經(jīng)?。喝鐔紊窠?jīng)卡壓綜合征、糖尿病或酒精中毒等導(dǎo)致的多發(fā)性周圍神經(jīng)病，也可以出現(xiàn)相應(yīng)受累神經(jīng)支配范圍的肌肉的“肉跳”，但這些病也常常合并不同程度的感覺障礙、疼痛、肌無力和肌萎縮。（4）周圍神經(jīng)過度興奮綜合征：是源自運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維異常自發(fā)放電的一組疾病，其中原發(fā)性周圍神經(jīng)過度興奮綜合征包括Morvan綜合征、Isaacs綜合征和痙攣-束顫綜合征，具有廣泛的臨床癥狀和體征，除有“肉跳”以外，還常伴有肌肉抽搐、痙攣、僵硬和疼痛，甚至自主神經(jīng)功能障礙，如多汗、過度流淚流涎等。其中Issacs綜合征中最具特征性的癥狀是在四肢可見皮膚下肌肉蠕蟲移動(dòng)樣外觀。03何種“肉跳”應(yīng)警惕“漸凍癥”“漸凍癥”伴有“肉跳”，但更為重要的癥狀是肌無力、肌肉萎縮，或者說話吐詞不清以及飲水嗆咳、吞咽困難等。值得注意的是肌無力不是乏力，乏力常常是指自己感受到肢體的酸軟，但是可以完成相應(yīng)的動(dòng)作。肌無力是確切地完成不了一些動(dòng)作，即使是無力的早期，也會(huì)無法完成一些精細(xì)動(dòng)作，比如不能自己剪指甲、不能擰開瓶蓋、走路拖鞋會(huì)掉或邁不上樓梯等。漸凍癥的“肉跳”早期可局限于單個(gè)肢體，多不伴疼痛麻木等感覺異常?！皾u凍癥”需要專業(yè)的神經(jīng)科醫(yī)生進(jìn)行詳細(xì)的病史詢問、全面查體，通過肌電圖檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查以及影像學(xué)等相關(guān)檢查，排除其他疾病后，才能診斷。實(shí)際上，單純?nèi)馓话榧∪鉄o力并不是漸凍癥，而且漸凍癥發(fā)病率極低，只是由于冰桶挑戰(zhàn)，以及霍金等有影響力的患者提高了該病的曝光率，加上對(duì)漸凍癥的恐懼和焦慮情緒，才產(chǎn)生肉跳等于漸凍癥的感覺。04發(fā)生“肉跳”現(xiàn)象該如何應(yīng)對(duì)出現(xiàn)“肉跳”我們不必恐慌，大多數(shù)是疲勞、精神壓力大等因素造成的正常生理現(xiàn)象，可通過適量運(yùn)動(dòng)調(diào)整心態(tài)、緩解壓力；調(diào)整飲食，促進(jìn)身體健康；保證充足的睡眠，放松身心；同時(shí)限制咖啡因攝入量來緩解“肉跳”，若實(shí)在擔(dān)心或癥狀嚴(yán)重，尤其是出現(xiàn)肌肉無力、萎縮等情況應(yīng)及時(shí)到神經(jīng)內(nèi)科就診。關(guān)注身體是好事，切莫驚恐慌了神！吃好睡好心情好，“肉跳”大抵不復(fù)還。摘引自：健康世界雜志文/溫湘晉四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院陳永平四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科南京市溧水區(qū)第三人民醫(yī)院科普號(hào)
運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病治療新進(jìn)展23年ALS的臨床治療和臨床試驗(yàn)均出現(xiàn)了可喜的進(jìn)展和變化，本文綜述如下。一、新藥上市1.針對(duì)SOD1基因突變的反義寡核苷酸藥物TofersenTofersen是一種反義寡核苷酸（ASO），專門針對(duì)SOD1突變基因產(chǎn)生的mRNA，以阻止有毒SOD1蛋白的產(chǎn)生。Toferson通過鞘內(nèi)給藥，直接進(jìn)入脊髓周圍的腦脊液。它進(jìn)入運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元并與SOD1?mRNA特異性結(jié)合，形成RNA-DNA雜合體，最終使血漿中突變型SOD1蛋白和神經(jīng)微絲蛋白輕鏈（NfL）減少。Ⅲ期臨床試驗(yàn)VALOR（NCT02623699）是一項(xiàng)為期28周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，共納入了108例23~78歲攜帶SOD1基因突變的ALS患者。這些患者以2:1的比例隨機(jī)接受Toferson100mg（n=72）或安慰劑（n=36）治療，治療持續(xù)24周以評(píng)估Tofersen療效，允許患者同時(shí)使用利魯唑和/或依達(dá)拉奉。盡管主要終點(diǎn)ALSFRS-R評(píng)分變化沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在試驗(yàn)第28周，接受Tofersen治療的患者SOD1蛋白水平下降了26%~38%，血漿中NfL（神經(jīng)元損傷標(biāo)志物）的水平下降了55%，而接受安慰劑組的NfL水平平均上升了12%。2023年4月25日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了Tofersen。我國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)顯示，2023年7月14日，Tofersen注射液的上市申請(qǐng)已被受理。據(jù)報(bào)道，位于海南博鰲樂城的上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院海南醫(yī)院已于2023年10月開展了特許引進(jìn)，期待不遠(yuǎn)的將來中國(guó)SOD1突變患者也可以使用該藥！2.其他已上市ALS治療藥物截至目前，全球范圍內(nèi)已上市的ALS治療藥物除Tofersen外，還包括利魯唑、依達(dá)拉奉、苯丁酸鈉和?；撬岫?，詳見表1。表1?已上市ALS治療藥物二、新藥研發(fā)目前在研的新藥中最具代表性的作用靶標(biāo)是神經(jīng)炎癥，包括從上調(diào)和激活內(nèi)源調(diào)節(jié)性T細(xì)胞到靶向CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞的治療性抗體（anti-CD40L）。另一組具有代表性的化合物是使用ASO技術(shù)抑制基因表達(dá)的基因療法。其中3種靶向基因亞群中的特定基因突變（C9orf72、FUS和SOD1），1種靶向ATXN2（一種TDP-43蛋白病的潛在修飾劑），可能與幾乎所有ALS亞型相關(guān)。其他代表性的方法包括谷氨酸興奮毒性、細(xì)胞治療和肌鈣蛋白激活劑。1.針對(duì)STMN2隱匿性外顯子剪切的ASO藥物2023年3月Science雜志發(fā)表的一篇論文結(jié)果顯示，STMN2表達(dá)受TDP-43蛋白調(diào)控，在ALS患者中表達(dá)量顯著下降，與神經(jīng)損傷相關(guān)。TDP-43的錯(cuò)誤定位會(huì)導(dǎo)致軸突再生蛋白STMN2前體mRNAs的隱匿性剪切（crypticsplice）以及多聚腺苷酸化，并由此設(shè)計(jì)ASO治療并恢復(fù)了軸突再生能力以及STMN2依賴的溶酶體運(yùn)輸。2023年4月，QRL-201治療ALS的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（ANQUR）開始了第1例患者給藥。QRL-201是一款A(yù)SO藥物，旨在通過調(diào)節(jié)RNA剪切恢復(fù)ALS患者中的STMN2表達(dá)。QRL-201在存在TDP-43病理的ALS患者來源的iPSC模型中可挽救STMN2的功能喪失。2.NurOwn間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）-神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（NTF）細(xì)胞療法（NurOwn）是首個(gè)通過隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的ALS細(xì)胞治療方案。從患者自己的骨髓中收集成體干細(xì)胞，進(jìn)行擴(kuò)增和體外操作以分泌NTFs。隨后，通過鞘內(nèi)注射將細(xì)胞移植回患者體內(nèi)。據(jù)報(bào)道，該方案具有保護(hù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的潛力，MSC-NTF還能刺激新的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生長(zhǎng)并促進(jìn)神經(jīng)肌肉連接處神經(jīng)再生。但是2023年9月27日，美國(guó)FDA專業(yè)咨詢委員會(huì)以17:1（拒絕:同意）的投票結(jié)果認(rèn)為，NurOwn并未表現(xiàn)出對(duì)輕度至中度ALS有效的實(shí)質(zhì)性證據(jù)。3.CNM-Au8CNM-Au8是一種金元素多面納米晶體的水懸浮液，它能驅(qū)動(dòng)大腦中關(guān)鍵的細(xì)胞能量代謝，通過增加能量的產(chǎn)生和利用，以加速修復(fù)神經(jīng)和改善神經(jīng)保護(hù)。CNM-Au8已在健康志愿者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中證明了安全性，并在多個(gè)臨床前模型中顯示了促進(jìn)髓鞘再生和神經(jīng)保護(hù)的作用。2023年9月25日，HEALEYALS平臺(tái)試驗(yàn)（NCT04297683）的方案C最新公布的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)評(píng)估了CNM-Au8治療ALS患者的最新數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，59例接受CNM-Au8治療的參與者，與服用安慰劑的PRO-ACT匹配患者相比，死亡率風(fēng)險(xiǎn)降低了49%。但在最新12月21日的會(huì)議上，F(xiàn)DA不同意憑當(dāng)前的Ⅱ期研究結(jié)果加速批準(zhǔn)CNM-Au8上市。4.SLS-005（Trehalose，海藻糖）SLS-005是一種靜脈注射的海藻糖，含有兩個(gè)葡萄糖分子，可以穿過人的血腦屏障。其用于治療ALS的Ⅱb/Ⅲ期試驗(yàn)將招募160例ALS患者參加雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，該試驗(yàn)將評(píng)估其在穩(wěn)定蛋白質(zhì)和促進(jìn)大腦自噬以清除ALS特征性蛋白質(zhì)聚集的有效性。同時(shí)，SLS-005也在阿爾茨海默病非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型的體內(nèi)研究中取得了令人鼓舞的結(jié)果。在罕見病（OPMD和SCA3）的兩項(xiàng)Ⅱ期研究中，它已在59例患者身上證明了良好的安全性和有效性，獲得了EC和FDA孤兒藥認(rèn)證和“快速通道”特批。5.SPG302SPG302是一款First-in-class小分子口服制劑。不同于很多在研的ALS藥物，SPG302是首創(chuàng)的突觸再生療法。研究數(shù)據(jù)表明，突觸的喪失可能導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙。該藥物能夠穿過血腦屏障進(jìn)入大腦突觸所在的部位，誘導(dǎo)突觸增加，以逆轉(zhuǎn)認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能的下降。SPG302項(xiàng)目于2023年9月先后獲得了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）和美國(guó)國(guó)防部的研究資助。目前項(xiàng)目正在澳大利亞開展Ⅰ/Ⅱa期臨床。該臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、單次和多次遞增劑量研究，旨在評(píng)估SPG302在健康志愿者和ALS患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。6.SNUG01SNUG01是一款以腺相關(guān)病毒（AAV）為載體，以清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院開發(fā)的以SG001為治療靶點(diǎn)的ALS基因治療藥物，以期實(shí)現(xiàn)“一次給藥，長(zhǎng)期作用”的治療目的，在臨床前ALS動(dòng)物模型中顯示出顯著的神經(jīng)保護(hù)作用。SNUG01的首例同情治療受試者目前給藥已滿6個(gè)月，ALSFRS-R評(píng)分、臨床電生理檢測(cè)結(jié)果和腦脊液NFL水平等主客觀指標(biāo)均提示用藥患者疾病進(jìn)展減緩，藥物安全性良好。其長(zhǎng)期安全性和有效性需要進(jìn)一步隨訪觀察。7.RJK002基因治療藥物RJK002可在生理層面實(shí)現(xiàn)聚集蛋白的“溶解”，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)退行性疾病的治療。這也是中國(guó)首款獲得美國(guó)FDA孤兒藥資格認(rèn)定的ALSAAV基因治療藥物。RJK002首個(gè)IIT研究項(xiàng)目于2023年9月在福建完成首例患者給藥。三、新興康復(fù)技術(shù)1.腦機(jī)接口（BCI）斯坦福大學(xué)研究人員發(fā)表的一篇論文稱，過去雖然基于鍵盤的解決方案使ALS患者能夠在一定程度上再次進(jìn)行交流，但基于大腦的語音接口可以顯著加快解碼速度。研究者發(fā)現(xiàn)，分析患者的口面部運(yùn)動(dòng)及其相關(guān)的神經(jīng)活動(dòng)就足以支持語音腦機(jī)接口BCI的開發(fā)。通過BCI進(jìn)行思想到文本交流的記錄，受試者能夠以每分鐘62個(gè)單詞的速度“說話”，比過去任何方法要快3~4倍。2.經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）以往研究顯示，皮質(zhì)脊髓tDCS可針對(duì)失調(diào)的谷氨酸能和GABA能神經(jīng)遞質(zhì)，抵消不適應(yīng)的可塑性，促進(jìn)BDNF和其他生長(zhǎng)因子的上調(diào)，從而增強(qiáng)神經(jīng)可塑性，并可減緩運(yùn)動(dòng)通路的退行性變，從而減輕ALS的損傷。意大利學(xué)者通過一項(xiàng)為期48周、納入31例ALS患者的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)，研究tDCS能否減輕ALS患者的癥狀。結(jié)果顯示，與假刺激相比，皮質(zhì)脊髓tDCS明顯改善了患者的全身力量、護(hù)理負(fù)擔(dān)和生活質(zhì)量評(píng)分，這與皮質(zhì)內(nèi)連通性指標(biāo)的恢復(fù)有關(guān)。接受真實(shí)tDCS治療的患者血清NfL水平有所下降，而接受假tDCS治療的患者血清NfL水平則沒有下降，完成2周tDCS治療的次數(shù)對(duì)患者的存活率有顯著影響，因此皮質(zhì)脊髓tDCS可能是一種有前景的治療和康復(fù)方法侯雙興醫(yī)生的科普號(hào)
中年雙上肢近段萎縮探索思路目前肌肉萎縮尚無統(tǒng)一分類，我們從臨床實(shí)際出發(fā)，結(jié)合病原因分類如下。1、神經(jīng)源性肌萎縮主要是脊髓和下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變引起。見于脊椎椎骨骨質(zhì)增生、椎間盤病變、脊神經(jīng)腫瘤、蛛網(wǎng)膜炎、神經(jīng)炎、神經(jīng)叢病變、脊神經(jīng)腫瘤、蛛網(wǎng)膜炎、神經(jīng)炎、神經(jīng)叢病變、神經(jīng)損傷、脊髓空洞癥、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元性疾病、格林-巴利綜合征、腦部病變和脊髓病變導(dǎo)致的廢用性肌萎縮癥等。2、肌源性肌萎縮常見于肌營(yíng)養(yǎng)不良、營(yíng)養(yǎng)不良性肌強(qiáng)直癥、周期性麻痹、多發(fā)性肌炎、外傷如擠壓綜合征等、缺血性肌病、代謝性肌病、內(nèi)分泌性肌病、藥源性肌病、神經(jīng)肌肉傳遞障礙性肌病如重癥肌無力等。3、廢用性肌萎縮上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變系由肌肉長(zhǎng)期不運(yùn)動(dòng)引起，全身消耗性疾病如甲狀腺功能亢進(jìn)、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等。4、其他原因性肌萎縮如惡病質(zhì)性肌萎縮、交感性肌營(yíng)養(yǎng)不良等。侯雙興醫(yī)生的科普號(hào)