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江蘇省人民醫(yī)院

公立三甲綜合醫(yī)院

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淋巴細(xì)胞白血?。绷埽┲袠猩窠?jīng)系統(tǒng)（腦膜白血病/腦白）侵犯概述淋巴細(xì)胞白血病（急淋）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腦膜白血病/腦白）侵犯概述改良全身照射（mTBI）之全身骨髓照射（TMI）靶區(qū)勾畫建議-TOMO放療淋巴系統(tǒng)白血病侵犯睪丸（睪丸白血病/睪白）的處理（含靶區(qū)勾畫）1例（男/5歲）復(fù)發(fā)難治性B急淋（中?！X白）全腦全脊髓/全中樞軸（HP-CSI）放療-TOMO放療1例（男/20歲）B急淋（高白起病）移植前清髓放療（海馬保護(hù)＆心臟保護(hù)+睪白預(yù)防）-TOMO放療夏廷毅教授來武漢市第六醫(yī)院指導(dǎo)工作-2025-04-12一、概述白血病細(xì)胞可侵及全身各個(gè)組織器官，臨床常見髓外侵犯部位為中樞神經(jīng)系統(tǒng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。╟entralnervoussystemleukemia，CNSL）是由白血病細(xì)胞浸潤腦膜、腦神經(jīng)及脊髓所致的髓外白血病，常見于急性白血病患者，尤其是急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），其發(fā)生率為10%～30%。在初診白血病患者中很少出現(xiàn)CNS受累，尤其是目前兒童白血病采用了危險(xiǎn)度分層治療，強(qiáng)化治療方案及預(yù)防性鞘內(nèi)注射有效地降低了CNSL的發(fā)生，提高了患者生存率。但仍有3%～5%的初診患者及30%～40%的復(fù)發(fā)患者會(huì)出現(xiàn)CNS受累，伴CNS受累的白血病預(yù)后差，是導(dǎo)致白血病患者死亡的主要原因之一。二、臨床表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）癥狀通常表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高、腦膜刺激征，臨床表現(xiàn)輕重不一，僅部分表現(xiàn)為嘔吐、單側(cè)或雙側(cè)面癱、頭痛、視覺癥狀、癲癇發(fā)作和易怒。三、輔助檢查（一）常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能、鐵蛋白、心電圖、心臟彩超等檢查。（二）影像學(xué)檢查MRI：對(duì)有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者的影像學(xué)評(píng)估應(yīng)包括頭顱和脊髓的MRI。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵患者M(jìn)RI可能顯示硬腦膜或腦膜外膜彌漫性或局灶性結(jié)節(jié)增強(qiáng)，腦實(shí)質(zhì)增強(qiáng)，以及對(duì)比增強(qiáng)T1加權(quán)序列腦神經(jīng)增強(qiáng)。對(duì)懷疑淋巴母細(xì)胞淋巴瘤的患者，可考慮選擇全身PET/CT檢查。（三）腰椎穿刺對(duì)于所有新診斷的患者，診斷性腰椎穿刺是評(píng)估白血病中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的標(biāo)準(zhǔn)。（四）骨髓穿刺MICM分型（骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、骨髓組織化學(xué)染色、免疫分型、染色體核型分析FISH檢測、融合基因定性及定量RT-PCR）。骨髓干抽或骨髓壞死的患者應(yīng)進(jìn)行骨髓活檢。四、診斷與臨床分期（一）新診斷的ALL需通過腦脊液和影像學(xué)檢查對(duì)其CNS狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估和分級(jí)，CNS狀態(tài)對(duì)于CNSL的診斷、預(yù)防和治療具有重要意義。1.國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)①存在CNS癥狀和體征（如顱高壓的表現(xiàn)）；②存在CSF的改變：壓力增高（＞200mmH2O或滴速＞60滴/分）（1mmH2O=0.0098kPa）；白細(xì)胞數(shù)增多（＞0.01×109/L）；③涂片見到白血病細(xì)胞；④CSF蛋白升高（＞450mg/L），或潘氏試驗(yàn)陽性。2.國外診斷標(biāo)準(zhǔn)①CSF中白細(xì)胞數(shù)≥5個(gè)/μL（離心標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)幼稚白細(xì)胞）；②存在腦神經(jīng)麻痹的表現(xiàn)。如果患者外周血中有白血病細(xì)胞，且腰椎穿刺術(shù)伴創(chuàng)傷，CSF中幼稚細(xì)胞≥5個(gè)/μL，則診斷標(biāo)準(zhǔn)需滿足Steinherz/Bleyer公式：CSF白細(xì)胞/CSF白細(xì)胞＞2（外周血白細(xì)胞/外周血紅細(xì)胞）。3.腦脊液分級(jí)（1）CNS1：需要同時(shí)符合以下3項(xiàng)。①腦脊液中無白血病細(xì)胞；②無CNS異常的臨床表現(xiàn)，即無明確的與白血病有關(guān)的腦神經(jīng)麻痹；③無CNS異常的影像學(xué)依據(jù)。（2）CNS2：符合以下任何1項(xiàng)。①腰椎穿刺無損傷的腦脊液不混血，RBC：WBC≤100：1時(shí)，腦脊液中WBC計(jì)數(shù)≤5個(gè)/μL，并見到明確的白血病細(xì)胞；②腰椎穿刺有損傷即腦脊液混血(RBC:WBC＞100:1),CSF中見到明確的白血病細(xì)胞;；③腰椎穿刺有損傷為血性CSF，如初診WBC＞50×109/L則歸為CNS2.（3）CNS3（即CNSL）：CSF中RBC、WBC≤100：1，WBC＞5個(gè)/μL，并以白血病細(xì)胞為主，或白血病細(xì)胞所占比例高于外周血幼稚細(xì)胞百分比；②或有其他明確原因的腦神經(jīng)麻痹；③或CT、MRI顯示腦膜病變，并除外其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。（二）其他診斷方法無論國內(nèi)還是國外診斷標(biāo)準(zhǔn)，CSF的常規(guī)細(xì)胞學(xué)檢查仍然是診斷CNS受累的金標(biāo)準(zhǔn)。常規(guī)細(xì)胞學(xué)特異性為95%，但其敏感性相對(duì)較低（＜50%），導(dǎo)致經(jīng)常出現(xiàn)假陰性結(jié)果。低敏感性的原因是CSF細(xì)胞的特異性較差，僅從形態(tài)學(xué)角度很難區(qū)分良性與惡性細(xì)胞，并且多數(shù)CNS復(fù)發(fā)發(fā)生在最初診斷為CNS受累的患者中，這表明迫切需要更精確的診斷方法。目前建議對(duì)CSF行流式細(xì)胞分析、流式細(xì)胞術(shù)（flowcytometry，F(xiàn)CM）免疫分型是血液系統(tǒng)疾病診斷和分期的重要參考，F(xiàn)CM即使在細(xì)胞密度非常低的情況下也可在CSF標(biāo)本中檢測到白血病，目前的流式細(xì)胞儀分析可檢測到至少0.01%的表型異常細(xì)胞，因此對(duì)CNSL的檢測，F(xiàn)CM分析較細(xì)胞學(xué)具有更高的靈敏度。推薦在診斷時(shí)就應(yīng)進(jìn)行CSF的FCM分析檢查。雖然FCM更靈敏，但仍受到到抗體數(shù)量的限制。此外CSF蛋白質(zhì)組學(xué)、免疫球蛋白基因重排分析以及部分趨化因子和細(xì)胞因子也可用于CNSL的診斷和監(jiān)測，但仍需進(jìn)一步研究CNSL的發(fā)病機(jī)制，找到關(guān)鍵因素，指導(dǎo)下一步診斷。五、臨床治療對(duì)于初診術(shù)合并CNSL的兒童，在進(jìn)行全身化療的同時(shí)，采用三聯(lián)鞘內(nèi)注射預(yù)防CNSL。CNS2者在誘導(dǎo)早期增加1~2次腰椎穿刺及鞘內(nèi)注射至少17~26次，根據(jù)危險(xiǎn)度分組予以鞘注。初診時(shí)合并CNSL患者在進(jìn)行全身化療的同時(shí)，采用三聯(lián)鞘內(nèi)注射誘導(dǎo)治療期間每周一次直至腦脊液腫瘤細(xì)胞消失，之后在不同治療階段繼續(xù)鞘內(nèi)注射如果治療反應(yīng)良好，可不予以放療。如需放療，可在完成延遲強(qiáng)化治療后維持治療前進(jìn)行；＜2歲不建議放療。而對(duì)于CNSL復(fù)發(fā)患者，需接受顱腦和包含C2椎體的放療。對(duì)于青少年初診合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病可以不放療，在全身化療骨髓緩解的患者出現(xiàn)腦膜白血病、在完成延遲強(qiáng)化治療后、維持治療前接受顱腦放療。(一)化療1.全身化療國際上兒童ALL的治療原則相似，系統(tǒng)化療的全過程包括誘導(dǎo)緩解治療、緩解后治療、維持治療，其間還包含了中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預(yù)防和(或)治療。Ph+ALL及Ph-likeALL需要聯(lián)合靶向治療。化療的總療程為2.0-2.5年。具體化療方參照《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病全身診療規(guī)范(2018年版)》診療力案執(zhí)行。其余白血病全身治療可參照中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)每年更新的《兒童及青少年白血病診療指南》。2鞘內(nèi)注射在誘導(dǎo)化療的第1天開始三聯(lián)鞘內(nèi)注射是目前最常用的預(yù)防CNSL的方法，常用藥物為甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)和地塞米松。藥物直接注射到CSF中，具有最大的CNS藥物濃度和較低的全身毒性。預(yù)防性鞘內(nèi)注射有效降低了CNSL的發(fā)生。（二）放療1.全腦放療在20世紀(jì)60年代和70年代，常規(guī)使用預(yù)防性全腦放療（WBRT）和鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤可將CNS復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低至10%以下。目前，根據(jù)英國兒童放射治療建議，WBRT放療不再作為標(biāo)準(zhǔn)的治療，但可用于復(fù)發(fā)或難治性中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者，既可以單獨(dú)使用，也可以用于強(qiáng)化治療即全身照射（totalbodyirradiation，TBI）。在NCCN指南中指出由于擔(dān)心遲發(fā)反應(yīng)，應(yīng)盡量避免全腦放療。對(duì)于T細(xì)胞ALL，全腦放療的時(shí)機(jī)尚不清楚，對(duì)于需要全腦放療和TBI的患者，全腦放療應(yīng)在TBI之前或者之后作為推量照射。照射野范圍包括全腦和C2椎體下緣。國內(nèi)CSCO兒童及青少年白血病診療指南推薦，對(duì)于兒童初診合并CNSL，在進(jìn)行全身化療和三聯(lián)鞘內(nèi)注射后如需放療，可在完成延遲強(qiáng)化治療后維持治療前進(jìn)行?；颊吣挲g需≥2歲，放療劑量為12～18Gy。放療期間需停用巰基呤類和MTX，放療期間的維持治療由地塞米松+VCR替換。對(duì)于CNSL復(fù)發(fā)患者，全腦放療的劑量為18Gy。如果之前的放療劑量超過18Gy（2歲以下為15Gy），則減少至15Gy。如果首輪放療的間期短于24個(gè)月且之前的放療劑量超過15Gy（2歲以下為12Gy），則減少至15Gy。對(duì)于青少年初診合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病可以不放療，在全身化療骨髓緩解的患者出現(xiàn)腦膜白血病，在完成延遲強(qiáng)化治療后，維持治療前接受顱腦放療，劑量為12Gy。2.全身放療TBI是移植前處理的一種非常重要的手段，指利用高能X線對(duì)全身、半身進(jìn)行放射治療。在46%~53行造血干細(xì)胞移植(hematopoietiecelltransplantation，HSCT)的患者中，TBI通常與大劑量環(huán)磷酰胺(cyclo-TBI)一起使用，作為HSCT前預(yù)處理的常規(guī)應(yīng)用。（三）靶向治療目前一些新的靶向藥物也逐漸應(yīng)用于治療CNSL，如帕納替尼聯(lián)合鞘內(nèi)注射治療allo-HSCT移植后再次出現(xiàn)CNSL的費(fèi)城染色體陽性白血?。≒h+ALL）患者；鞘內(nèi)注射利妥昔單抗后，患者CNS受累得到緩解，但以上研究報(bào)道例數(shù)較少，部分為個(gè)例報(bào)道，其有效性和安全性待進(jìn)一步研究。（四）HSCTallo-HSCT是目前治療CNSL較有效的方案，但allo-HSCT也有不足：可能繼發(fā)巨細(xì)胞病毒血癥、EB病毒血癥和出血性膀胱炎、急性移植物抗宿主?。℅VHD）、慢性GVHD，合并CNS的GVHD可表現(xiàn)為意識(shí)模糊、精神和運(yùn)動(dòng)異常；仍有3%的患者會(huì)出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)，尤其是Ph+白血病及移植前已有CNSL受累的患者。HSCT后CNSL復(fù)發(fā)的中位時(shí)間不到1年，而移植2年后再次復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)則逐漸降低。但移植前放療和移植后預(yù)防性鞘內(nèi)注射對(duì)移植后CNSL復(fù)發(fā)無影響。（五）CAR-T細(xì)胞治療靶向B細(xì)胞抗原（如CD19、CD22或兩者)的嵌合抗原受體修飾T(CAR-T)細(xì)胞在復(fù)發(fā)/難治性急性B淋巴細(xì)胞白血病患者中顯示出療效。雖然CAR-T細(xì)胞主要用于治療骨髓復(fù)發(fā)，但CAR-T療法對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病有效，并且已經(jīng)觀察到CAR-T細(xì)胞能穿透血腦屏障。目前CAR-T細(xì)胞治療為全身用藥，不良反應(yīng)較大。為減少全身不良反應(yīng)，有研究者積極探索CART細(xì)胞鞘內(nèi)注射。六、放射治療（一）放療前準(zhǔn)備1.評(píng)估患者配合程度，評(píng)估是否需要鎮(zhèn)靜。2.簽署醫(yī)患溝通及放射治療同意書，做好患者及家屬宣教，取得患者及其家屬配合。（二）放射治療技術(shù)三維適形、IMRT、VMAT、TOMO和質(zhì)子治療均可實(shí)施全腦放療。（三）CT定位1.體位固定（1）全腦照射：根據(jù)患者配合度選擇合適體位和固定裝置?；颊呷⊙雠P，頸部處于中立位或者過伸位。如果患者為青少年，配合度好，可參照成人固定方式，取仰臥位，頭顱聯(lián)合的面罩固定。（2）全身照射：建議采用一體板、發(fā)泡膠或真空墊、頭膜、體膜固定，仰臥位，側(cè)臥位、仰臥位和俯臥位相結(jié)合等。治療時(shí)需要采用麻醉的患者建議使用仰臥位和俯臥位。2.CT掃描（1）頭頸部：顱頂?shù)紺3椎體下方1.0~2.5mm（為了識(shí)別顱底孔道，建議顱底掃描層厚為1mm）。有條件的單位可通過定位MR掃描融合。（2）全身照射：目前的最大孔徑模擬定位CT的最大掃描長度為160cm。若患者為青少年，無法滿足TBI患者的一次性全身掃描，比較常用的方法是先以“頭先進(jìn)”掃描頭頂至大腿中段，再以“足先進(jìn)”掃描大腿中段掃描至足端；建議掃描層厚≤10mm；掃描得到的兩幅模擬定位CT圖像，一般進(jìn)行圖像融合至同一坐標(biāo)系內(nèi)。（四）靶區(qū)勾畫1.靶區(qū)勾畫（1）CTV：①顱腦CTV，使用骨窗勾畫顱骨內(nèi)全腦組織，確保CTV顱腦包括篩板、視神經(jīng)、整個(gè)垂體窩、顳葉的最下層；勾畫顱底諸孔如眶上裂、眶孔、卵圓孔、內(nèi)耳道、頸靜脈孔、舌下神經(jīng)管、下界在C2椎體下緣。②全身照射CTV，GTV/CTV/ITV：無須勾畫。（2）PTV：①PTV顱腦，根據(jù)各單位情況外擴(kuò)，大多數(shù)單位CTV顱腦外擴(kuò)3~5mm。②PTV全身，TPS系統(tǒng)生成“Body”外輪廓后，內(nèi)收5mm。2.危及器官的勾畫（1）全腦照射危及器官：眼球、晶狀體、耳蝸以及腮腺和下頜下腺等需要測量限定的器官。（2）全身照射危及器官：①雙肺、非低劑量TBI時(shí)勾畫；在肺窗進(jìn)行勾畫：包含延伸超出肺門區(qū)域的小血管，將雙肺作為一個(gè)整體器官進(jìn)行評(píng)估，確保肺背側(cè)覆蓋在照射野內(nèi)；在常規(guī)2~4Gy低劑量TBI照射時(shí)，無須進(jìn)行勾畫。②雙側(cè)睪丸、卵巢，加量時(shí)需勾畫。③雙側(cè)腎、晶體、腮腺、甲狀腺、肝臟，不常規(guī)勾畫，臨床醫(yī)師判斷如需保護(hù)相應(yīng)器官，則進(jìn)行勾畫。（五）計(jì)劃制訂1.照射劑量（1）全腦照射：國內(nèi)CSCO兒童及青少年急性淋巴細(xì)胞白血病診療指南推薦，12~18Gy，1.5~1.8Gy/Fx；NCCN指南推薦18Gy，1.5~1.8Gy/Fx；英國兒童放射治療建議，24Gy/15F，1.6Gy/Fx。（2）全身照射：英國兒童放射治療建議兒童白血病全身照射：14.4Gy/8Fx，每次1.8Gy，每日2次，4天完成，間隔≥6小時(shí)或12Gy/6Fx，每次2Gy，每日2次，4天完成，間隔＞6小時(shí)TBI后，顱腦需要加量的地方：5.4Gy/3Fx，每次1.8Gy，3天。2.放療計(jì)劃制訂放射治療計(jì)劃圖19-1。（六）計(jì)劃實(shí)施放療實(shí)施過程中，需要MVCT、CBCT、KV等監(jiān)測擺位誤差，特別是配合不好的患者，避免因體位變化帶來的靶區(qū)不準(zhǔn)確以及不良反應(yīng)增加。（七）常見不良反應(yīng)1.全腦放療急性期反應(yīng)為脫發(fā)、白細(xì)胞減少、腦水腫、頭痛、疲勞、惡心、嘔吐等，淡漠嗜睡綜合征常發(fā)生在放療后4～6周后，需要較長時(shí)間恢復(fù)；晚期反應(yīng)為認(rèn)知功能障礙、記憶力下降、智力損失、第二惡性腫瘤、生長發(fā)育受限等。2.全身放療TBI是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的放療技術(shù)。如無密切的醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)和正確的技術(shù)應(yīng)用，可能會(huì)導(dǎo)致患者嚴(yán)重的毒性，甚至危及生命。（1）早期毒性：主要的早期毒性，在TBI治療期間或者治療后3個(gè)月內(nèi)，包括：發(fā)熱、頭痛、疲勞、食欲缺乏；皮膚及脫發(fā)、口腔干燥、腮腺炎、口腔黏膜炎、食管炎、惡心、嘔吐、腹瀉。（2）晚期毒性：主要的晚期毒性，在放療結(jié)束后數(shù)月或數(shù)年逐步顯現(xiàn)，包括：白內(nèi)障、甲狀腺炎、甲狀腺功能減退、無癥狀肺功能改變，間質(zhì)性肺炎，放射性肺炎、肺?。恍呐K疾??；肝功能異常、肝靜脈閉塞性疾病，肝竇阻塞綜合征；腎功能不全；周圍神經(jīng)病，神經(jīng)認(rèn)知功能影響；內(nèi)分泌失調(diào)、生長發(fā)育延遲，不孕不育；繼發(fā)性惡性腫瘤、干燥綜合征；骨密度降低，胰島素抵抗。TBI常見不良反應(yīng)推薦以RTOG急/晚期毒性反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)記錄。七、預(yù)后及隨訪中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病對(duì)放射敏感，有效率在80%以上，單純CNS復(fù)發(fā)患者的5年生存率比單純骨髓復(fù)發(fā)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)合并骨髓復(fù)發(fā)的患者高(分別為59%、24%和39%)。類似的研究證實(shí)，診斷后大于18個(gè)月中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的患者生存率優(yōu)于診斷后18內(nèi)復(fù)發(fā)的患者(83%vs46%)。遲發(fā)效應(yīng)包括神經(jīng)發(fā)育障礙、生長遲緩、心臟毒性、第二惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)、葡萄糖和胰島素代謝受損，以及不孕、不育，需要密切長時(shí)間隨訪，及時(shí)處理。停藥前1年:每1~4個(gè)月進(jìn)行一次全面評(píng)估。停藥第2年:每2~6個(gè)月進(jìn)行一次評(píng)估。在治療完成后的第3年(及以后)，每6~12個(gè)月或者根據(jù)臨床具體情況進(jìn)行復(fù)查。