醫(yī)家有言：三分治，七分養(yǎng)。膝關(guān)節(jié)炎患者需要在應(yīng)用藥物治療的同時(shí)往往需要配合一定的日常保護(hù)，這些保護(hù)可以在一定程度上緩解膝關(guān)節(jié)炎所帶來的疼痛，也可以延緩膝關(guān)節(jié)炎病變的發(fā)展。1.保暖，膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎主要癥狀之一：疼痛，產(chǎn)生的主要原因就是受涼和受寒。所以在日常保護(hù)中，特別是秋冬季節(jié)，保暖尤其重要，出門盡量佩戴護(hù)膝，在家可以佩戴暖貼，睡前可以烤電或者熱敷30分鐘，等等。2.休息，休息是膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎日常保護(hù)的重要措施，這里的休息不是說單純的臥床或者膝關(guān)節(jié)固定，而是適當(dāng)休息，比如盡可能的避免走樓梯，多走平路，出門辦事情，如果路程遠(yuǎn)的話，盡量騎自行車，更確切的說應(yīng)該是避免過勞。3.鍛煉，任何疾病都會(huì)或多或少的需要鍛煉，膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎也不例外，膝關(guān)節(jié)的鍛煉與其他身體部位的鍛煉不同，如果按照常規(guī)的鍛煉方式，就會(huì)增加膝關(guān)節(jié)的負(fù)重，進(jìn)而導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)的進(jìn)一步傷害，所以膝關(guān)節(jié)的鍛煉需要解決來自上半身的體重。這樣的鍛煉方法常用的有：游泳、騎自行車、床上蹬腿、平路慢走等方法。

岡上肌腱炎(supraspinatus tendonitis)是指勞損和輕微外傷或受寒后逐漸引起的肌腱退行性改變，屬無菌性炎癥。岡上肌腱鈣化（calcification of supraspinatus tendon, COST）則是在岡上肌腱退變的基礎(chǔ)上，發(fā)生鈣鹽沉著。是肩袖肌腱鈣化中最常見的一種[1]，常見于40～50歲以上的長(zhǎng)期從事輕微勞動(dòng)的病人，女性患者多于男性，發(fā)病高峰在50歲。其特征是肩關(guān)節(jié)疼痛，活動(dòng)受限，影響患者的生活質(zhì)量和工作效率，重者可發(fā)生鈣鹽沉積，形成鈣鹽性肌腱炎，甚至肩關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)障礙。本文就近幾年來COST發(fā)病率、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、高危因素及治療等方面的研究現(xiàn)狀做一綜述。1、COST的發(fā)病率COST的發(fā)生率很大程度上與其解剖、功能、磨損、變性及鈣代謝紊亂等多種因素有關(guān)，也與患者所從事的工作種類、強(qiáng)度、既往身體狀況及外傷史密切相關(guān)。好發(fā)于40～50歲以上的勞動(dòng)者，約占肩袖組織鈣化的90％[2]。在老年性肩部軟組織慢性疾病中，COST居第二位。2、COST的發(fā)病機(jī)制在老年群體中，在上肢外展上舉運(yùn)動(dòng)時(shí)，岡上肌腱在肩峰一喙突形成的肩喙穹與肱骨頭之間隙中滑動(dòng)，容易受到肩峰喙突的摩擦，以及在肩喙穹下間隙內(nèi)受肱骨頭、肩峰及喙突間的撞擊和夾擠，造成岡上肌腱的慢性損傷，又因?qū)霞〉牧Ρ圯^短，上肢外展上舉運(yùn)動(dòng)時(shí)所作的功較大，長(zhǎng)期反復(fù)受累造成岡上肌腱的退行性變，導(dǎo)致局部異常鈣鹽代謝，進(jìn)而鈣鹽沉著形成肌腱鈣化。如鈣化塊小而深埋在肌腱內(nèi)，不刺激滑囊時(shí)，可無臨床癥狀，甚至數(shù)年無癥狀；如鈣化塊明顯增大，可觸及滑囊底部及在上肢外展運(yùn)動(dòng)中可與肩喙穹相碰撞，或由于肩喙穹和肱骨頭的夾擠而產(chǎn)生疼痛，此時(shí)鈣化物肉眼觀邊緣清晰，中央發(fā)白，沒有張力。滑囊底可增厚，甚至有絨毛，也可有白色砂礫樣物同變性腱組織結(jié)合，此階段表現(xiàn)為上肢外展80°～100°范圍出現(xiàn)疼痛之肩痛弧綜合征。如繼發(fā)創(chuàng)傷即可表現(xiàn)為亞急性發(fā)作，滑囊底與鈣化物緊密相貼，炎癥部位發(fā)白或黃色，密度如牙膏狀，有的含有硬的砂礫樣物，病程久者，鈣化物可與腱纖維交織相融；急性發(fā)作時(shí)，鈣化物內(nèi)張力大，中心灰白，周圍深紅或紫色，呈充血狀，滑囊底緊貼鈣鹽沉積物，且滑囊壁變菲薄，鈣化物可自行穿破滑囊壁進(jìn)入滑囊，此時(shí)滑囊內(nèi)可見牛奶樣液體。癥狀嚴(yán)重程度取決于鈣化物周圍的炎癥反應(yīng)和其本身內(nèi)在的張力大小，若鈣化物自行穿破時(shí)，壓力下降，則疼痛癥狀明顯減輕。3、COST的臨床表現(xiàn) 臨床上，COST分為慢性、亞急性、急性三種類型。慢性期癥狀較輕，僅在上臂抬起和內(nèi)旋時(shí)有輕度針刺樣感，無肌痙攣和肩關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。肩關(guān)節(jié)過多活動(dòng)或受到創(chuàng)傷時(shí)，癥狀加劇，呈現(xiàn)亞急性或急性臨床表現(xiàn)，肩部針刺樣疼痛逐漸加劇，并伴有肌痙攣，肩關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍逐漸減少，肩外側(cè)嚴(yán)重疼痛，可放射到三角肌止點(diǎn)、前臂、甚至手指，岡上肌、岡下肌和三角肌可有不同程度萎縮。輕微活動(dòng)即出現(xiàn)劇烈疼痛。急性期往往發(fā)病突然，肩部出現(xiàn)持續(xù)疼痛，局部紅腫，皮溫增高，壓痛明顯。壓痛點(diǎn)主要位于大結(jié)節(jié)處，肌肉痙攣明顯，肩關(guān)節(jié)外展活動(dòng)嚴(yán)重限制。由于肩部劇痛影響睡眠和飲食，應(yīng)用止痛或鎮(zhèn)靜藥物均不能達(dá)到止痛目的。急性期病程一般持續(xù)1～2周，然后逐漸減輕、消退。肩部肌肉痙攣、運(yùn)動(dòng)受限仍較明顯，經(jīng)過練習(xí)肩部活動(dòng)及肩部康復(fù)鍛煉，肩關(guān)節(jié)功能可恢復(fù)，但癥狀易于復(fù)發(fā)。4、COST的輔助檢查 4.1、X線檢查：X線檢查對(duì)本病的診斷具有重要的價(jià)值[3]，X片上表現(xiàn)為肩峰下肱骨大結(jié)節(jié)附近有不規(guī)則、大小不等的塊狀鈣化陰影，鈣化影有三種類型：①絨毛型，邊緣毛糙，似卷曲的絨毛，密度、深淺不勻，沿岡上肌腱長(zhǎng)軸分布；②長(zhǎng)條型，邊緣整齊，密度較高，沿肌腱長(zhǎng)軸分布；③球塊型，呈圓形或橢圓形，邊緣整齊，密度高，多分布在岡上肌腱附著部。有時(shí)需與大結(jié)節(jié)撕脫性骨折及關(guān)節(jié)內(nèi)游離體鑒別。4.2、超聲檢查：超聲檢查是一種無創(chuàng)、安全、經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)易的檢測(cè)手段，尤其是高頻超聲不僅能清晰地顯示各個(gè)肌腱以及周圍組織的較細(xì)微結(jié)構(gòu)，還可以明確鈣化發(fā)生的位置和病變程度，有助于確定病變分期，黃俊華等[4]研究表明超聲高頻探頭不僅能實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察鈣化部位，而且還能夠多角度、多切面觀察與周圍組織的關(guān)系，可幫助臨床醫(yī)生確定治療方案和選擇最佳治療時(shí)機(jī)。超聲檢查病變肌腱時(shí)可見有大小不等的弧形或者斑點(diǎn)狀的高或強(qiáng)回聲，后方呈現(xiàn)同程度的聲衰減，當(dāng)周圍肌腱增厚，內(nèi)部回聲不均勻。5、COST的高危因素5.1、原發(fā)性高危因素，主要針對(duì)鈣鹽高度敏感的患者，這些高危因素會(huì)增加鈣鹽沉積可能性，包括：①中年（年齡在40～50之間）。②既往有肩周炎或肩關(guān)節(jié)外傷史。③既往有身體其他部位鈣化病史。5.2、繼發(fā)性高危因素,多為外傷或者長(zhǎng)期從事重復(fù)性強(qiáng)的勞動(dòng)導(dǎo)致岡上肌腱頻繁受到刺激，包括：①肩關(guān)節(jié)外傷后應(yīng)用過肩石膏托長(zhǎng)期固定。②長(zhǎng)期從事頻繁外展肩關(guān)節(jié)的工作或者勞動(dòng)。③肩部接受針刀、鉤針等侵入性治療。6、COST的治療 COST治療的原則主要是：緩解疼痛，松解粘連，促進(jìn)修復(fù)，延緩?fù)俗?。本病具有一定的自愈傾向，臨床上多采用物理治療、抗炎藥物治療、中醫(yī)藥治療、外用藥物治療、局部穿刺抽吸及皮質(zhì)激素注射等方法治療，休息制動(dòng)也可取得良好效果。Ogon等[5]研究結(jié)果表明，保守治療對(duì)于一部分部分患者有較好療效。從臨床思維角度來說保守治療常常作為一線治療方法。Farr等[6]研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者可通過針刺、抽吸可獲得良好效果。若經(jīng)過非手術(shù)治療一段時(shí)間仍然無效或者效果不理想者，可采用開放性手術(shù)或者關(guān)節(jié)鏡下治療6.1、保守治療6.1.1、沖洗法：具體操作是將一粗針頭自壓痛區(qū)下部刺入，另一針頭自壓痛區(qū)上部刺入，從上位針頭注入0.25%利多卡因液，可見乳白色液體自下位針孔流出，反復(fù)沖洗直至流出液清晰為止。拔去針頭前，局部注入1%利多卡因5ml和醋酸氫化可的松25mg，如果效果不是很明顯，兩周后可重復(fù)1次。6.1.2、封閉療法：該法簡(jiǎn)單，操作安全，易于被患者接受，具體方法：用8號(hào)長(zhǎng)針頭經(jīng)皮穿入鈣化物，穿入時(shí)可有明顯的針刺沙粒感，然后將針頭拔至皮下，以不同方向反復(fù)穿刺3次或者4次，最后注入1%利多卡因5ml和醋酸氫化可的松25mg溶液，每周1次，一般3或4次可獲良好效果。 6.1.3、搗碎法：本法較適用于局部鈣化物較硬的患者，在超聲引導(dǎo)下用粗針頭將鈣化物搗碎，造成局部急性充血，然后注入消炎止痛藥物，促進(jìn)鈣化物吸收，使疼痛緩解。宓士軍等[7]報(bào)道超聲導(dǎo)引下經(jīng)皮抽吸封閉治療本病，具有創(chuàng)傷小、療效好等優(yōu)勢(shì)。6.1.4、物理療法：本法一般用于慢性期治療或者其他治療方法的輔助療法，偏振光的溫?zé)嶙饔每蓽p輕肌肉痙攣、改善局部血流狀態(tài)、阻斷疼痛的惡性循環(huán)，所以此療法能夠取得較好的治療效果，對(duì)于急性期的治療，其效果更確切。6.1.5、外沖擊波治療(extracorporeal shockwave theraw，ERST)：ERST具有促進(jìn)鈣化物吸收的功能，雖其機(jī)制尚不清楚，但，Schmitz等[8]研究表明對(duì)岡上肌腱鈣化治療預(yù)后有很好療效。但也有研究表明ERST作為二線治療手段是比較有效和安全的一種治療方法 [9]。6.1.6、放射治療：Cho等[10]認(rèn)為該療法可促進(jìn)患者肩關(guān)節(jié)的運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)，在治療劑量的選擇上尚需進(jìn)一步研究。Adamietz等[11]報(bào)道小劑量的放射治療可作為手術(shù)治療的輔助療法，治療前應(yīng)明確病人對(duì)放射治療的耐受程度，此種療法的遠(yuǎn)期療效尚需進(jìn)一步隨訪觀察。6.2、手術(shù)治療,主要適應(yīng)癥包括：①鈣化物影響肩關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)并有持續(xù)疼痛者，經(jīng)正規(guī)保守治療6個(gè)月以上療效不滿意或無效；②疼痛急性發(fā)作、保守治療不能緩解；③不愿接受較長(zhǎng)時(shí)間的保守治療；④最近X線片示鈣化灶無明顯吸收的患者，可直接進(jìn)行關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療。6.2.1、常規(guī)手術(shù)：自肩關(guān)節(jié)側(cè)方向下做6～8cm縱切口，沿切口方向縱行分開三角肌，顯露并切除喙肩韌帶以擴(kuò)大肩峰下間隙，若肩峰前下方有骨刺形成且影響肩袖通過時(shí)，可做肩峰形成術(shù)，旋轉(zhuǎn)上臂，在大結(jié)節(jié)上方肌腱找到鈣化物，將其徹底切除或刮除，之后用生理鹽水反復(fù)沖洗并關(guān)閉切口。6.2.2、關(guān)節(jié)鏡治療：關(guān)節(jié)鏡對(duì)于本病特別是慢性期的治療是一種可靠的、療效顯著的治療方法[12]。關(guān)節(jié)鏡下清除鈣化灶有許多優(yōu)點(diǎn)，不僅極大的縮短了患者的恢復(fù)時(shí)間，促進(jìn)上肢關(guān)節(jié)的功能恢復(fù)，而且切口美觀，避免了對(duì)三角肌的損害，成為治療COST的首選方法[13]。手術(shù)過程：①一般采用沙灘椅體位，麻醉方式全麻；②盂肱關(guān)節(jié)探查，急性期鈣化灶在關(guān)節(jié)面上常呈現(xiàn)粉紅色充血狀態(tài)，或經(jīng)探針穿刺，可見針尖處有鈣化物。用PDS線標(biāo)記來確定鈣化灶的具體位置，Sigg等[14]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前用超聲導(dǎo)絲定位鈣化灶比較安全快捷；③肩峰下探查，常規(guī)行肩峰下減壓，包括炎性滑囊切除、粘連松解，再次確定鈣化灶位置，沿肌腱的纖維走行縱行切開病灶，可見牙膏樣、沙礫樣或粉筆樣漂浮物，有時(shí)可見到“暴風(fēng)雪”征象[15]，清理鈣化物，Seil等[16]研究發(fā)現(xiàn)由于術(shù)后細(xì)胞介導(dǎo)的鈣化吸收仍在繼續(xù)，并非必須徹底清理鈣化物。也有文獻(xiàn)報(bào)道[17]鈣化灶清理越徹底預(yù)后越好，也可在超聲的輔助下盡量清除鈣化灶[18]。之后再行盂肱關(guān)節(jié)及肩峰下持續(xù)沖洗，盡量清除鈣化碎片。④清理完畢后，用射頻刀將肩袖創(chuàng)緣修整，注意盡量避免穿透肩袖的滑膜層進(jìn)入關(guān)節(jié)腔[19]。6.2.3、康復(fù)治療：術(shù)后進(jìn)行常規(guī)康復(fù)治療可極大的增進(jìn)治療效果,術(shù)后康復(fù)訓(xùn)練是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，需根據(jù)患者臨床分期、具體病情、治療方式及功能恢復(fù)狀況給予個(gè)體化的康復(fù)治療，可提高患者肩關(guān)節(jié)的活動(dòng)度，緩解疼痛，促進(jìn)肩關(guān)節(jié)功能恢復(fù)[20]。李放等[21]認(rèn)為對(duì)術(shù)后進(jìn)行系統(tǒng)規(guī)律的康復(fù)鍛煉，能極大提高治療效果。7、小結(jié)與展望目前，手術(shù)治療COST存在創(chuàng)傷大、清楚鈣化灶不徹底等不足，同時(shí)，隨著關(guān)節(jié)鏡治療技術(shù)的日益成熟，微創(chuàng)治療理念的不斷深入，以病人為本的醫(yī)療服務(wù)理念的已成為共識(shí)，關(guān)節(jié)鏡治療技術(shù)成為治療COST的首選治療方法，為臨床醫(yī)生所推崇。更是近年來臨床醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。但是,COST的治療是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，需要綜合著手，在目前醫(yī)療技術(shù)下條件，從疾病的預(yù)防開始，保守治療、手術(shù)治療與功能鍛煉有機(jī)結(jié)合，達(dá)到疾病治療收益的最大化將是今后治療的一種趨勢(shì)。參 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【摘要】骨質(zhì)疏松癥是指因骨組織微結(jié)構(gòu)破壞和低骨量為特征，并導(dǎo)致骨質(zhì)的脆性增加,進(jìn)而導(dǎo)致易發(fā)生骨折的代謝性的一種骨骼系統(tǒng)疾病，可分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。前者又可分為老年性和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥兩類。雙膦酸鹽類藥物作為臨床應(yīng)用最廣泛的一線抗骨質(zhì)疏松藥物，其主要作用機(jī)制是通過增高骨密度和抑制破骨細(xì)胞活性。但此類藥物在抑制骨吸收的同時(shí)也會(huì)抑制骨形成，由此可見，其作用機(jī)制和臨床療效尚待進(jìn)一步觀察論證。為此，就近年來雙磷酸鹽類藥物治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)制及其臨應(yīng)用進(jìn)行綜述?！娟P(guān)鍵詞】原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；雙磷酸鹽；骨密度；綜述骨質(zhì)疏松癥的治療主要有非藥物療法和藥物療法，非藥物防治主要包括健康教育、運(yùn)動(dòng)療法、改善生活習(xí)慣、合理膳食等。治療骨質(zhì)疏松癥常用藥物有：抗骨吸收（雙磷酸鹽、降鈣素及雌激素等）、促骨形成（甲狀旁腺素）、雙重作用機(jī)制（鍶鹽）以及傳統(tǒng)中藥等，其中雙磷酸鹽類藥物以其臨床療效肯定、應(yīng)用方便等優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)用最為廣泛[1]。雙磷酸鹽可分為不含氮雙磷酸鹽和含氮雙磷酸鹽，這兩類雙磷酸鹽通過不同的途徑作用于破骨細(xì)胞，從而取得良好的抗骨質(zhì)疏松的作用，但臨床實(shí)踐和文獻(xiàn)報(bào)道中存在諸多不確定因素，為此本文就近年來雙磷酸鹽類藥物治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)制及其臨應(yīng)用做一綜述。1 雙膦酸鹽類藥物分子結(jié)構(gòu)雙膦酸鹽是將焦膦酸分子中連接兩個(gè)磷酸根的氧原子用一個(gè)碳原子替換后，再對(duì)碳原子側(cè)鏈進(jìn)行化學(xué)修飾而成的化合物，是一類人工合成的焦膦酸類藥物。雙磷酸鹽的基本結(jié)構(gòu)是P-C-P鍵，該結(jié)構(gòu)不僅熱穩(wěn)定好，耐高溫，而且該結(jié)構(gòu)與骨質(zhì)中的二者化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，羥基磷灰石具有較高的親和力。能夠在骨表面存留數(shù)月至數(shù)年。由于其穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，用藥途徑?jīng)]有特殊要求，因此其臨床應(yīng)用價(jià)值逐漸被醫(yī)學(xué)界所重視。雙磷酸鹽基本分子結(jié)構(gòu)（P-C-P）決定其藥物活性，碳原子上的兩個(gè)側(cè)鏈取代基（R1和R2）決定其藥物效應(yīng)，取代基R1是決定藥物與骨礦化基質(zhì)的結(jié)合的主要成分，而取代基R2則可以顯著影響藥物的活性。取代基R1常常是羥基、氯基、氫基或烷烴基等化學(xué)集團(tuán)。連接的取代基不同，參與骨代謝的作用也隨著發(fā)生不同的變化，比如取代基為羥基（-OH）,則與鈣結(jié)晶體的親和力明顯增加；若為氯基（-Cl）或氫基（-H）,則與骨礦物的結(jié)合力減弱；若取代基為烷烴基,則藥物活性顯著降低或喪失。同樣，取代基R2也是如此，若取代基含有氨基（-NH2）或氨烷基，則雙磷酸鹽類藥物的抗骨吸收活性明顯增高。研究表明取代基R1為羥基（-OH）是雙磷酸鹽類藥物抑制骨吸收的主要功能結(jié)構(gòu)[2]，且含有含氮原子的雙膦酸鹽抗骨吸收的活性較強(qiáng),其作用機(jī)制是通過抑制甲羥戊酸途徑中的關(guān)鍵酶而起作用的。2雙膦酸鹽類藥物藥物作用機(jī)制雙磷酸鹽類藥物具有抑制骨吸收和促進(jìn)骨生成的雙重作用，以前者為主。雙磷酸鹽進(jìn)入機(jī)體后，首先被骨組織吸收及吸附。與破骨細(xì)胞接觸后，通過細(xì)胞吞噬作用進(jìn)入胞內(nèi)。雙磷酸鹽抑制骨吸收的作用機(jī)制主要有兩種途徑，一是直接通過影響破骨細(xì)胞的增生、分化及凋亡的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)，具體如下：改變破骨細(xì)胞表面形態(tài),阻止破骨細(xì)胞前體細(xì)胞粘附于骨組織細(xì)胞, 抑制破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性[3] ；直接與骨基質(zhì)結(jié)合,，在骨質(zhì)表面保持足夠的濃度梯度，直接影響破骨細(xì)胞活化，干擾骨吸收；大部分研究表明[1]雙磷酸鹽可通過抑制甲羥丙戊酸通路，減少參與重要細(xì)胞功能蛋白的轉(zhuǎn)錄修飾劑異丙戊二烯酯類物質(zhì)的形成，最終導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性下降。二是通過抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6或腫瘤壞死因子的產(chǎn)生，從而抑制骨吸收。雙膦酸鹽具有提高成骨細(xì)胞活性，促骨質(zhì)形成的過程。其影響成骨過程的主要機(jī)制有[2]：增加成骨細(xì)胞堿性磷酸酶（ALP）的表達(dá)；從基因水平明顯增加骨髓內(nèi)骨祖細(xì)胞的克隆形成率，并促進(jìn)成骨細(xì)胞合成膠原蛋白的生成；誘導(dǎo)成骨細(xì)胞表達(dá)骨保護(hù)素，抑制破骨細(xì)胞的形成及活性；抑制成骨細(xì)胞的凋亡。有研究表明，雙磷酸鹽類藥物對(duì)某些骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型具有明顯的防治效果，可抑制骨吸收，減緩骨小梁變薄和穿孔的速度，改善骨小梁聯(lián)結(jié)性，使皮質(zhì)骨的吸收陷窩變淺，增強(qiáng)骨強(qiáng)度。同時(shí)也能糾正某些骨病、骨腫瘤引起的骨吸收等[4-7]。另外Nancollas GH等研究表明某些雙膦酸鹽能抑制軟骨吸收，保護(hù)關(guān)節(jié)面，降低各種實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎[8-9]。但雙磷酸鹽也可能導(dǎo)致非典型性骨折，Odvina首先報(bào)道長(zhǎng)期服用阿倫膦酸鈉的患者存在無明顯外傷誘因下，可出現(xiàn)自發(fā)性股骨干骨折，且術(shù)后骨折延遲愈合甚至不愈合。此后也有學(xué)者報(bào)道其雙磷酸鹽類藥物導(dǎo)致非典型性骨折發(fā)生率僅0.11%[2]。其機(jī)制尚待進(jìn)一步探討和研究。3 常見雙膦酸鹽類藥物雙膦酸鹽類藥物按研究先后及藥效學(xué)一般可分為三代：第一代為不含氮的雙膦酸鹽,其取代基為直接烴，代表藥物為依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉等，臨床最早應(yīng)用的是依替膦酸鈉，由于該藥長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致骨軟化等并發(fā)癥, 目前應(yīng)用很少；第二代雙膦酸鹽則是在側(cè)鏈中引入氨基，成為氨基雙磷酸鹽，其抗抑制骨吸收的能力明顯增強(qiáng)，代表藥物有帕米膦酸鹽和阿侖膦酸鹽；第三代雙膦酸鹽R2取代基中具有雜環(huán)，稱為異環(huán)型含氮雙膦酸鹽,抗骨吸收的作用更強(qiáng),臨床應(yīng)用更方便,代表藥物有唑來膦酸、伊班膦酸鈉、奧帕膦酸鈉、米諾膦酸鹽、因卡膦酸鹽等。目前臨床上常用的雙磷酸鹽類藥物列舉如下：3.1依替膦酸鈉（邦得膦） 是首個(gè)用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽類藥物，是第一代雙膦酸鹽的代表。臨床研究表明口服應(yīng)用該藥20mg/( kg/d) , 連續(xù)給藥6個(gè)月，停藥6個(gè)月，可持續(xù)、顯著地減少骨吸收, 增加鈣平衡[10]，使60%患者緩解疼痛，堿性磷酸酶值降低。有研究證明依替膦酸鈉間歇循環(huán)療法治療骨質(zhì)疏松使脊柱骨密度和髖部骨密度值增加，增加骨強(qiáng)度, 降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[11]。但依替膦酸鈉長(zhǎng)期連續(xù)應(yīng)用后會(huì)引起骨礦化不良，反而增加脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)，臨床研究中也發(fā)現(xiàn)應(yīng)用依替膦酸鈉1～2年后，骨量不再有進(jìn)展，少數(shù)患者有高膦酸鹽血癥和骨軟化，進(jìn)而導(dǎo)致腎功能損害[12]。目前，臨床應(yīng)用逐漸減少。3.2帕米膦酸鈉（阿可達(dá)、雅利達(dá)、博寧）抗骨吸收強(qiáng)度比依替膦酸鹽強(qiáng)100倍，帕米麟酸鈉能選擇性地抑制骨吸收而不影響骨的組織形態(tài)和機(jī)械力量，臨床經(jīng)常用于治療老年性骨質(zhì)疏松癥，用藥劑量為一日15omg/d，連續(xù)3年，骨礦物密度以每年1%的速度穩(wěn)定增長(zhǎng)；用藥劑量為300mg/d，連續(xù)3年，則能有效防止脆性骨折的發(fā)生。口服給藥常發(fā)生惡心、嘔吐、食管炎等消化道不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量、用藥時(shí)間成正比，這極大限制了帕米膦酸鈉的臨床應(yīng)用。帕米膦酸鈉靜脈注射對(duì)體液因子造成的高鈣血癥無效，但卻能有效降低骨癌和與畸形性骨炎骨溶解過度所造成的高鈣血癥。靜脈用藥主要不良反應(yīng)為低血鈣、肝轉(zhuǎn)氨酶升高和肌肉疼痛等。3.3阿侖膦酸鈉（福善美） 是第一個(gè)專以治療骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽類藥物，也是目前研究較為深入，且應(yīng)用最廣泛的雙膦酸鹽類藥物。阿侖膦酸鈉臨床主要用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥和男性骨質(zhì)疏松癥。在一項(xiàng)為期3年的國(guó)際學(xué)術(shù)研究中，口服阿侖麟酸鈉IOmg/d，治療3年后測(cè)定結(jié)果顯示脊柱、股骨的平均骨密度分別增加5%-6.5%和7%-8.5%[13]。李朋梅等通過將240名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者分成兩組，分別給予阿侖膦酸鈉普通片和腸溶片，并測(cè)定治療前后腰椎骨密度值和骨鈣素等骨代謝指標(biāo)，最后結(jié)論顯示兩種制劑的阿侖膦酸鈉均能顯著提高骨密度，增加骨強(qiáng)度[14]。阿侖膦酸鈉抗骨吸收作用強(qiáng)，抗骨吸收強(qiáng)度比依替麟酸鈉增加1000倍，且與依替麟酸鈉相比不易發(fā)生骨礦化不良，一般不會(huì)引起骨礦化障礙。阿侖膦酸鈉由于是口服給藥，不良反應(yīng)主要為消化道的癥狀，故而用藥方法相對(duì)復(fù)雜，服藥后需要大量飲水，且需保持直立體位一定時(shí)間，因此依從性較差。3.4伊班膦酸鈉（Bondronate） 抗骨吸收強(qiáng)度比依替麟酸鈉增加10000倍，其最大特點(diǎn)在于既可口服也可靜脈給藥。口服給藥和間歇靜脈給藥兩種途徑應(yīng)用伊班膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，可使腰椎部位BMD值分別增高6. 5%和5. 7%[15]，同時(shí)有效降低新發(fā)椎體骨折危險(xiǎn)度，降幅分別達(dá)到62%和50%[16]。伊班膦酸鈉的臨床不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在頭暈、頭痛、口舌發(fā)麻、肌痛等癥狀，口服患者絕大多數(shù)患者無明顯的上消化道癥狀。3.5唑來膦酸鈉（密固達(dá)） 是目前全球唯一的1年1次靜脈注射治療各種類型骨質(zhì)疏松的雙膦酸鹽，也是惟一一種用于治療多種實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移的雙膦酸鹽。唑來膦酸鹽具有方便、經(jīng)濟(jì)、有效、安全的特點(diǎn)[17]，且由于是1年1次用藥，依從性好[18-21]。唑來膦酸能顯著抑制骨吸收，提高骨密度，增加骨強(qiáng)度[22-23]。唑來膦酸用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和多種惡性腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移, 無論單次給藥, 還是長(zhǎng)期給藥,都具有顯著的療效[24]。Bobyn等[25]發(fā)現(xiàn)唑來膦酸能夠有效激發(fā)體外成骨細(xì)胞樣細(xì)胞骨生成潛能，在研究中，通過誘導(dǎo)人成骨細(xì)胞分化模型，同時(shí)測(cè)定血中骨生成生化指標(biāo)值的變化，研究結(jié)果表明應(yīng)用唑來膦酸可以不同程度的提高成骨細(xì)胞分化增殖。4問題與展望雙磷酸鹽類藥物治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中的臨床重要價(jià)值和顯著療效已得到廣泛認(rèn)可，隨著醫(yī)藥科技和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究不斷發(fā)展進(jìn)步，越來越多的雙膦酸鹽類藥物將會(huì)開發(fā)出來，以滿不同患者的臨床需要，雙磷酸鹽將會(huì)在原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的治療方面發(fā)揮更加重要的臨床價(jià)值。目前，針對(duì)某一種雙磷酸鹽類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)理及預(yù)防措施的研究尚待進(jìn)一步深入，這也是目前臨床和藥理關(guān)注和研究的熱點(diǎn)。參考文獻(xiàn)1. .Black DM,Reid IR，Boonen S,et al. 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