原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）是一種慢性進(jìn)展的自身免疫性疾病，主要影響肝內(nèi)外膽管，會導(dǎo)致膽管纖維化。相比原發(fā)性膽汁性膽管炎PBC來說，PSC更為罕見。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為PSC沒有藥物可以治療，熊去氧膽酸療效也不確切。然而，近年來隨著對疾病的認(rèn)識更為深入，特別是對兒童期確診PSC病例研究，傳統(tǒng)治療觀念受到挑戰(zhàn)。近期《Hepatology》發(fā)表了來自美國貝勒醫(yī)學(xué)中心的Kellermayer博士等人的綜述論文，作者提出PSC發(fā)展過程中存在一個特別適合接受治療的窗口期，過了這個窗口期，大多數(shù)目前針對腸道微生物群或免疫抑制的干預(yù)措施收效甚微。這個治療窗口期有可能是在結(jié)合膽紅素水平開始上升之前的階段，即在低SclerosingCholangitisOutcomesinPediatrics(SCOPE)評分階段。此時加用抗炎、抗纖維化和/或微生物治療可能是有效的。這個治療窗口期預(yù)計是在PSC演變早期出現(xiàn)，最有可能在青春期之前的兒童患者，所以應(yīng)加強(qiáng)對這部分患者的篩查和治療。以下是這篇綜述的全文，推薦有興趣的專業(yè)人士閱讀，文中較多名詞縮寫，可參考文后的縮寫對應(yīng)表。PSC疾病譜年齡相關(guān)性PSC的發(fā)病率和患病率在全球范圍內(nèi)有所不同，分別為每10萬人年1-1.5例和6-16例。約20%的PSC患者在18歲之前確診。PSC患者主要是男性（60-70%），診斷的高峰年齡在30-40歲之間，大約5%的病例中會合并炎癥性腸?。↖BD）的病程。隨著影像技術(shù)的進(jìn)步，最近的研究表明，超過8%的慢性結(jié)腸炎患者（潰瘍性結(jié)腸炎[UC]和克羅恩病樣表型）可能有亞臨床PSC，特別是女性患者更多見。大多數(shù)PSC患者（60-90%）會合并IBD，IBD可能出現(xiàn)在PSC診斷前或診斷后，通常是合并UC（80-90%），而非克羅恩病。然而，與PSC相關(guān)的結(jié)腸炎具有獨(dú)特的特征。PSC-IBD的特征是反向梯度炎癥，病變主要位于右側(cè)（80-90%），臨床癥狀相對不明顯，合并逆行性回腸炎，類似于回結(jié)腸克羅恩病樣炎癥（10-20%）。與單純IBD相比，兒童PSC-IBD結(jié)腸炎病情較輕且不具侵襲性，即結(jié)腸炎的臨床嚴(yán)重程度較低，不太會進(jìn)展到需要結(jié)腸切除的情況。這可能是由于PSC-IBD遵循反向梯度表型，直腸或遠(yuǎn)端疾病較輕，導(dǎo)致大便異常不明顯。但也是因?yàn)镻SC-IBD兒童結(jié)腸炎癥狀輕，診斷常常被延誤，導(dǎo)致亞臨床炎癥被低估，忽略腸鏡檢查。小膽管與大膽管PSCPSC包含小膽管（SD-PSC）和大膽管（LD-PSC）兩種亞型。小膽管PSC（SD-PSC）特點(diǎn)是肝活檢顯示PSC的膽汁淤積和組織學(xué)特征，但影像學(xué)檢查大膽管無異常。經(jīng)典PSC一般是LD-PSC，膽管變化僅限于影像學(xué)MRCP上可見。17%至25%的“SD-PSC”患者合并IBD，平均8年左右可以進(jìn)展為ERCP或MRCP可見的膽管異常，即LD-PSC。不合并IBD的孤立（非經(jīng)典）SD-PSC具有不同的遺傳起源，似乎不太可能發(fā)展為LD-PSC。PSC-AIH重疊PSC可以合并AIH（自身免疫性肝炎），稱為“PSC-AIH重疊”或“自身免疫性硬化性膽管炎”（ASC）。專家更推薦使用“具有AIH特征的PSC”這一名稱，而非PSC-AIH重疊，因?yàn)榇蠖鄶?shù)病例是PSC的一種特殊形式。Ricciuto等人提出ASC是自身免疫性膽管炎（AC）的連續(xù)形式，隨著時間的推移可以發(fā)展為硬化性膽管炎（SC），伴隨著周圍纖維化的進(jìn)展，最終表現(xiàn)為經(jīng)典PSC。發(fā)病年齡變異本文的核心觀點(diǎn)是PSC與IBD和AIH關(guān)聯(lián)與起病年齡相關(guān)。Catassi等人研究發(fā)現(xiàn)，92%患非常早發(fā)性IBD和PSC（VEO-PSC-IBD：平均3.7-5.9歲）的患者合并AIH重疊，明顯高于年齡較大的兒童PSC和兒童IBD（PSC-PIBD）患者中合并AIH的發(fā)生率（66%）。歐洲隊列研究也證實(shí)，VEO-PSC-IBD和PSC-PIBD隊列中分別有93%和97%的患者最終出現(xiàn)LD-PSC。迄今為止最大規(guī)模的全球兒童PSC隊列研究，記錄了781名患者（中位年齡12歲），其中76%患有IBD，13%有SD-PSC，33%有AIH重疊。SD-PSC患者比LD-PSC的患者在診斷時年齡更小。SD-PSC在VEO-IBD患者中更為常見。研究還發(fā)現(xiàn)，約20%的兒童期發(fā)病AIH在30年內(nèi)發(fā)展為PSC-AIH（10%）或PSC（10%），其中92%發(fā)展為PSC-IBD?；谏鲜鼋Y(jié)果，可以認(rèn)為最初表現(xiàn)為單純的AIH病例中也會存在亞臨床PSC-AIH-IBD。另一項多中心回顧性研究比較了不同年齡段確診PSC患者的臨床特征，分為1-19歲、20-59歲和60-79歲三個階段，發(fā)現(xiàn)隨著確診時年齡的下降，SD-PSC的比例增加（1-19歲：13%，20-59歲：5%，60-79歲：2%），PSC-AIH重疊頻率增加（1-19歲：7%，20-59歲：5%，60-79歲：2%），PSC-IBD重疊發(fā)生率顯著增加（1-19歲：85%，20-59歲：80%，60-79歲：67%）。與疾病程度較輕患者相比，等待肝移植的患者中AIH的患病率要明顯低得多，表明臨床活躍的AIH可能隨著年齡的增長或PSC的進(jìn)展而消退。診斷為肝硬化的成年P(guān)SC患者中合并IBD的比例也明顯減少。疾病進(jìn)展兒童與成人PSC患者相比，無事件生存率更高。相比兒童PSC患者，成年P(guān)SC患者在確診時膽管病變更重?？偟膩碚f，與在成年或老年時期被診斷為LD-PSC的患者相比，SD-PSC和兒童PSC患者在診斷后20-30年時間中疾病進(jìn)展緩慢。然而，合并各種并發(fā)癥并進(jìn)展到需要肝移植的年輕患者，特別是AIH治療后仍不緩解的患者，更有可能經(jīng)歷移植后急性排異，由于慢性排異而發(fā)生移植失敗的情況也較多。此外，許多肝移植后的兒童PSC患者會出現(xiàn)PSC復(fù)發(fā)。PSC病因譜PSC的發(fā)病機(jī)制并不十分清楚。基于PSC與IBD之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)，無論首先出現(xiàn)的是PSC還是IBD，普遍的病因?qū)W觀點(diǎn)是在PSC遺傳背景下，環(huán)境因素驅(qū)動的末端回腸/近端結(jié)腸的腸道微生物群-免疫-肝臟軸發(fā)生紊亂，表現(xiàn)為“腸漏”，腸道來源的抗原或腸道菌群遷移到膽道系統(tǒng)，伴隨著同時發(fā)生的膽汁酸代謝紊亂，共同導(dǎo)致對肝內(nèi)外膽管的過度免疫攻擊，隨著時間的推移，引起繼發(fā)性的膽管周圍纖維化。腸道微生物群失調(diào)可能參與了這一自身免疫過程的持續(xù)和傳播。除了遺傳背景外，IBD發(fā)展三重環(huán)境打擊理論也同樣適用于PSC：在有PSC遺傳傾向的患者中，產(chǎn)前環(huán)境影響可能誘發(fā)PSC的表觀遺傳啟動因子（一重打擊：PSC準(zhǔn)備），隨后是產(chǎn)后微生物群-腸道-肝臟-免疫軸變化（二重打擊：PSC傾向），最后關(guān)鍵的觸發(fā)因素啟動疾?。ㄈ卮驌簦涵h(huán)境觸發(fā)PSC）。PSC起病年齡影響并發(fā)癥PSC逐漸進(jìn)展可能導(dǎo)致膽道狹窄/膽汁淤積、肝硬化、繼發(fā)腸道和肝臟惡性腫瘤、終末期肝病等情況，通常在確診后15-20年內(nèi)需要肝移植。兒童時期確診患者有40%的概率在10年內(nèi)會出現(xiàn)嚴(yán)重致命的并發(fā)癥。PSC是一種癌前病變狀態(tài)，會增加膽管癌和結(jié)直腸癌（CRC）的風(fēng)險。PSC-IBD患者患CRC風(fēng)險增高。尤其是兒童患者，因?yàn)樗麄兤鸩≡?，將終生攜帶顯著增加的CRC風(fēng)險。PSC-UC是兒童患者早期死亡的高風(fēng)險因素之一。這些并發(fā)癥部分可能與臨床結(jié)腸炎更輕微，病情不易被發(fā)現(xiàn)有關(guān)?？傮w而言，兒童PSC-IBD患者以及PSC-IBD患者比非PSC-IBD患者發(fā)生CRC的風(fēng)險增加超過40倍。PSC-UC的病因以及其癌前性質(zhì)的原因尚不清楚，對于有效預(yù)防和治療是一個關(guān)鍵的知識空白。因此，即使結(jié)腸炎癥狀較輕，對于結(jié)腸和PSC患者，定期復(fù)查腸鏡監(jiān)測CRC也同樣重要。PSC疾病發(fā)展論假說基于上述現(xiàn)有文獻(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)，作者提出所有PSC病例可能源自于兒童早期對前腸起源的膽管和肝細(xì)胞（肝憩室）以及遠(yuǎn)端中腸起源的末端回腸和近端結(jié)腸（盲腸憩室和遠(yuǎn)端中腸）的自身免疫性炎癥重疊，從兒童早期開始導(dǎo)致緩慢進(jìn)展“隱匿性/亞臨床”PSC。根據(jù)這一觀點(diǎn)，非常早發(fā)的PSC（VEO-PSC）就是這種自身免疫重疊的臨床典型，代表了PSC人群“冰山一角”。與之前PSC可能代表不同病因的混合疾病狀態(tài)理論相反，作者提出所有PSC病例都可以統(tǒng)一在“自身免疫重疊起源”的概念下，PSC主導(dǎo)與其相關(guān)的所有其他自身免疫狀況。支持這一觀點(diǎn)的證據(jù)如下：1.作者引入了“憩室自身免疫”的概念模型，其胚胎起源來自肝憩室（在4-6周的胎齡期間產(chǎn)生肝芽、膽囊和腹側(cè)胰腺芽）和盲腸憩室（產(chǎn)生盲腸和闌尾）。推測PSC是這種自身免疫最終表現(xiàn)，源于“SD-PSC”-“AIH”-“IBD”重疊。支持這一理論的發(fā)現(xiàn)是闌尾切除術(shù)，可能通過減少“免疫原性”組織的數(shù)量，延遲了PSC和PSC-IBD的發(fā)病。2.遠(yuǎn)端中腸衍生的末端回腸/近端結(jié)腸的腸道-微生物群-免疫-肝臟軸在PSC病理中發(fā)揮中心作用。3.自身免疫性硬化性膽管炎（ASC）也可納入自身免疫性膽管炎（AC）的疾病譜中，會進(jìn)展為硬化性膽管炎（SC）。Ricchiuto等人提出隨著時間的推移，“SD-PSC”會伴隨膽管周圍纖維化增加，逐漸進(jìn)展為PSC。4.PSC幾乎只在非常早發(fā)的IBD（小于6歲）中以PSC-IBD-AIH重疊的形式出現(xiàn)，其中重疊的AIH組分隨著PSC診斷時患者年齡的增長而逐漸減少。5.“兒童SD-PSC”可以發(fā)展成LD-PSC。支持這一觀點(diǎn)的研究數(shù)據(jù)包括：約15%的兒童SD-PSC在5年內(nèi)發(fā)展為LD-PSC，66%在30年內(nèi)發(fā)展為LD-PSC。宿主遺傳學(xué)區(qū)分了SD-PSC的兩種形式（與IBD相關(guān)的“兒童”形式以及“孤立的、成人”形式）。表觀遺傳和免疫學(xué)變異，治療干預(yù)，決定了兒童SD-PSC轉(zhuǎn)化為LD-PSC的速度。6.AIH和IBD可以在沒有治療的情況下自發(fā)達(dá)到深度緩解狀態(tài)，這對于重疊病例特別重要，尤其是在亞臨床階段，隨著年齡的增長，“AIH”和“IBD”會逐漸自我緩解。7.與PSC治療非常相關(guān)的是，在合并IBD和AIH的過程中存在一個治療窗口，在膽管重大損傷出現(xiàn)之前，關(guān)鍵的治療干預(yù)可能會改變疾病的過程和結(jié)果。8.一旦小膽管和大膽管發(fā)生顯著的纖維化，PSC就會變成一個自我維持的纖維化過程，免疫治療將失去效果。但目前一些在研的抗纖維化藥物或包括抗生素療法在內(nèi)的組合療法可能會有效。9.PSC診斷越晚，膽管病的并發(fā)癥和惡性腫瘤出現(xiàn)得越快，這也支持在較晚確診的患者中PSC長期隱匿/亞臨床存在的觀點(diǎn)。10.兒童PSC迅速進(jìn)展通常預(yù)示著更高的肝移植后并發(fā)癥風(fēng)險，與年輕受體更強(qiáng)烈的自身免疫性相關(guān)，更容易發(fā)生PSC復(fù)發(fā)，以及移植物排異的情況?；谝陨细鼽c(diǎn)，作者假設(shè)所有PSC病例都源于兒童早期在盲腸/升結(jié)腸觸發(fā)的事件，表現(xiàn)為“腸道菌群失調(diào)”和“腸漏”（亞臨床結(jié)腸炎），導(dǎo)致微生物或代謝產(chǎn)物，包括膽汁酸，通過門靜脈進(jìn)入肝臟的匯管區(qū)，隨后進(jìn)入膽管。這些微生物和微生物衍生的代謝產(chǎn)物在肝臟和膽管中誘發(fā)損傷和炎癥，并隨后產(chǎn)生“憩室性”自身免疫性炎癥反應(yīng)，主要針對膽管（AC/ASC啟動）。在ASC內(nèi)的免疫反應(yīng)隨后將以不同的嚴(yán)重程度傳播至肝細(xì)胞（導(dǎo)致“AIH”）和盲腸憩室衍生的上皮細(xì)胞（導(dǎo)致“IBD”：盲腸/近端慢性結(jié)腸炎，偶見末端回腸炎）。這種自身免疫反應(yīng)在有遺傳易感性、產(chǎn)前有觸發(fā)因素、產(chǎn)后致敏的宿主中將會表現(xiàn)出來。在兒童時期，所有三種自身免疫反應(yīng)都可能會消退，不表現(xiàn)出任何臨床表型（亞臨床狀態(tài)）。6歲之前有臨床表現(xiàn)和確診的病例一般只是“冰山一角”，主要是傾向于纖維化的VEO重疊病例。在那些保持亞臨床狀態(tài)、自身免疫性炎癥緩慢進(jìn)展的病例中，ASC會進(jìn)展到PSC，SD-PSC可能會隨時間變化進(jìn)展到LD-PSC，腸炎會進(jìn)展到慢性“IBD”。在這個過程中，“IBD”或“AIH”可能會變得活躍，但這些都是PSC主導(dǎo)驅(qū)動的合并IBD和AIH的亞型（即PSC-IBD，PSC-AIH）。在發(fā)生顯著纖維化和膽道梗阻之前的早期階段，PSC是可逆的，可以表現(xiàn)為進(jìn)展或相對靜止，理論上可以自發(fā)逆轉(zhuǎn)。相關(guān)的“AIH”和“IBD”也是如此，隨著年齡依賴的免疫反應(yīng)演變而逐漸緩解。隨著PSC的進(jìn)展，特別是在亞臨床狀態(tài)下，如果未檢測到重疊免疫的窗口期或重疊免疫已經(jīng)開始消退時，能夠治療的可能性就會降低，增加并發(fā)癥的風(fēng)險?？梢酝茰yPSC中存在一個特別適合接受治療的窗口期，過了這個窗口期，大多數(shù)目前針對腸道微生物群或免疫抑制的干預(yù)措施可能變得不那么有效或無效。這個治療窗口窗口期最有可能出現(xiàn)在結(jié)合膽紅素水平開始上升之前的階段，即在低SclerosingCholangitisOutcomesinPediatrics(SCOPE)（兒童硬化性膽管炎結(jié)果）評分階段。這時候，加用抗炎、抗纖維化和/或微生物治療可能是有效的。這個治療窗口期預(yù)計是在PSC演變早期出現(xiàn)，最有可能在青春期之前的兒童患者。PSC治療窗口期的干預(yù)方案之一是口服萬古霉素治療（OVT）。Cox等人在1998年首次報道OVT對三名患有PSC-IBD的兒童有益。OVT可能通過調(diào)節(jié)腸道微生物群和腸道代謝組發(fā)揮作用，從而抵消“腸漏”誘導(dǎo)的PSC循環(huán)。OVT對PSC-IBD患者是安全的，可以促進(jìn)持續(xù)的臨床和生化應(yīng)答。研究表明OVT能夠改善兒童PSC。在一個開放標(biāo)簽的前瞻性試驗(yàn)中，25名SD-PSC患者接受OVT治療后，12名接受了隨訪肝活檢，其中11名發(fā)現(xiàn)門脈/周圍炎癥有減輕。在同一隊列中，34名LD-PSC患者中26名OVT治療后MRCP顯示有改善。一個單中心病例研究發(fā)現(xiàn)12名PSC-IBD的兒童/年輕成人患者中，有2名（17%）MRCP有改善，強(qiáng)調(diào)了兒童/年輕成人OVT治療的機(jī)會窗口。Pratt及團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)OVT（每天兩次，每次一克）在成人PSC患者中的臨床和生化應(yīng)答效果不如兒童，但9位患者中仍有4位得到了改善。一例兒童肝移植后PSC復(fù)發(fā)的患者，經(jīng)過OVT治療后肝臟組織學(xué)出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。這些觀察結(jié)果共同呼吁在PSC中有必要開展OVT的前瞻性試驗(yàn)。結(jié)論本文提出了一個理論模型，可以解釋PSC呈現(xiàn)、表型和進(jìn)展相關(guān)的年齡變異因素，并強(qiáng)調(diào)了PSC作為目前認(rèn)為不可逆的疾病過程中“治療窗口”的概念。所有經(jīng)典PSC病例都源自于兒童發(fā)展期間PSC與“自身免疫性肝炎”和“IBD”相關(guān)的“憩室”胚胎起源自身免疫重疊譜系。在這個重疊中，“自身免疫性肝炎”和“IBD”保持不同的活躍度。與PSC-IBD相比，PSC-AIH更有可能隨時間自行緩解。在確診的成人患者中，亞臨床PSC可能從兒童早期就已經(jīng)存在。在這個動態(tài)變化的過程中，存在一個特別適合治療的PSC窗口期，尤其是在青春期發(fā)育之前發(fā)生顯著膽管纖維化和膽道梗阻之前。因此，應(yīng)該加強(qiáng)對IBD和AIH兒童病例中PSC的篩查，特別是對那些傳統(tǒng)方案治療效果一般的IBD患者。本文涉及的一些名詞縮寫AC：自身免疫性膽管炎AIH：自身免疫性肝炎AIP：自身免疫性胰腺炎ASC：自身免疫性硬化性膽管炎CRC：結(jié)直腸癌ERCP：內(nèi)窺鏡逆行性膽管胰管造影IBD：炎癥性腸病IBD-ASC：與IBD相關(guān)的ASCLD-PSC：大膽管PSCMRCP：磁共振膽管胰管造影OVT：口服萬古霉素治療PBC：原發(fā)性膽汁性膽管炎或肝硬化PIBD：兒童IBDPSC：原發(fā)性硬化性膽管炎PSC-PIBD：患有PSC和IBD的兒童患者SCOPE：兒童硬化性膽管炎結(jié)局SD-PSC：小導(dǎo)管PSCSSC：繼發(fā)性硬化性膽管炎UC：潰瘍性結(jié)腸炎VEO-IBD：“非常早期發(fā)病”的IBD（發(fā)病年齡小于6歲）參考文獻(xiàn)：KellermayerR,CarboneM,HorvathTD,SzigetiRG,BunessC,HirschfieldGM,LewindonPJ.Identifyingatherapeuticwindowofopportunityforpeoplelivingwithprimarysclerosingcholangitis:Embryologyandtheoverlapofinflammatoryboweldiseasewithimmunemediatedliverinjury.Hepatology.2024May14.

很多自身免疫性肝病患者詢問要不要補(bǔ)充維生素。其實(shí)，對于是否應(yīng)該服用維生素補(bǔ)充劑，或者哪種類型的免疫性肝病應(yīng)該補(bǔ)哪種維生素并沒有達(dá)成共識。近期，免疫學(xué)期刊《ImmunityInflammationAndDisease》發(fā)表了一篇綜述論文1,系統(tǒng)地總結(jié)了各種自身免疫性肝病患者血清維生素水平相關(guān)研究結(jié)果，以期為自身免疫性肝病臨床治療提供指導(dǎo)。以下分享本論文主要內(nèi)容。維生素A維生素A以視黃醇的形式，主要儲存在肝細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞中。據(jù)報道，慢性肝病中維生素A缺乏的發(fā)生率高達(dá)62.4%，血清視黃醇缺乏的程度與肝病的嚴(yán)重程度和進(jìn)展呈正相關(guān)。迄今，共有6項研究分析了自身免疫性肝病患者維生素A水平。基于疾病類型的亞組分析顯示，原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）患者血清維生素A含量降低1.56倍。一項研究探討了自身免疫性肝炎（AIH）患者血清維生素A水平，結(jié)果顯示含量降低了0.79倍。B族維生素B族維生素是一種水溶性小分子化合物，它們以輔酶的形式廣泛參與各種生理過程。維生素B6、B9（葉酸）和B12，共同參與葉酸循環(huán)和蛋氨酸代謝，促進(jìn)紅細(xì)胞的產(chǎn)生和成熟。研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，PBC患者的維生素B6和B9顯著降低，而血清維生素B12水平顯著升高。維生素C維生素C是一種強(qiáng)大的抗氧化劑，能夠清除生理自由基、促進(jìn)鐵吸收、參與解毒等。研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，PBC患者的血清維生素C水平顯著降低，但AIH患者血清維生素C沒有降低。維生素D維生素D是一類重要的脂溶性維生素，其主要功能包括調(diào)節(jié)血鈣磷濃度、新骨形成和鈣化、促進(jìn)皮膚細(xì)胞生長和分化、調(diào)節(jié)免疫功能等。維生素D的活性形式有25-羥維生素D3和1，25-二羥維生素D3，其中以1，25-二羥維生素D3為主要形式。許多研究報道了慢性肝病患者缺乏維生素D。嚴(yán)重維生素D缺乏可能是AIH或PBC的重要預(yù)后生物標(biāo)志物，與PBC熊去氧膽酸治療應(yīng)答不佳、進(jìn)展為肝硬化和肝臟相關(guān)死亡和需要肝移植密切相關(guān)。與健康對照組相比，PBC和AIH患者的25-羥維生素D3水平均有所下降。一項研究報告了10名PBC患者和對照組的血清1，25-二羥維生素D3變化，PBC患者的血清1，25-二羥維生素D3水平顯著降低。維生素E維生素E是一種不可或缺的脂溶性復(fù)合維生素，具有很強(qiáng)的抗氧化和抗衰老能力?；诩膊☆愋偷膩喗M分析顯示，PBC或PSC患者，血清維生素E含量降低了1.19倍。一項研究報告了AIH患者的血清維生素E變化，發(fā)現(xiàn)AIH患者的血清維生素E含量下降了0.72倍。維生素K維生素K是體內(nèi)重要的脂溶性維生素，在異源性物質(zhì)的解毒、凝血因子的合成和膽汁酸代謝中起著關(guān)鍵作用。維生素K參與肝臟中凝血因子II.、VII.、IX.、X.、抗凝蛋白C和抗凝血S的合成。因此，維生素K缺乏在各種肝病中很常見，尤其是膽汁淤積患者，并且與肝病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。一項研究討論了77名PBC患者和255名健康對照者維生素K1之間的差異，發(fā)現(xiàn)PBC患者的血漿維生素K1水平顯著降低?？偨Y(jié)：自身免疫性肝病普遍存在維生素缺乏。維生素（如A、E和25-羥維生素D3）在AIH和PBC及PSC患者中均減少。維生素C僅在PBC患者中減少，在AIH患者中沒有減少。PBC患者的維生素B6、B9、K1和1，25-二羥維生素D3也顯著降低。適當(dāng)補(bǔ)充缺乏的維生素可能對病情有益。同時，這些研究結(jié)果異質(zhì)性很大，未來還需要更大樣本量的臨床研究來證實(shí)。

很多原發(fā)性膽汁性膽管炎PBC患者就診時會說：“平時很容易累”“即使是做一些簡單的家務(wù)也覺得腰酸背痛”“白天老是犯困，晚上卻容易醒”“干什么事情都提不起精神”其實(shí)，這都是疲勞的表現(xiàn)。疲勞和瘙癢是PBC患者兩大主要癥狀。前面我們介紹過瘙癢相關(guān)的內(nèi)容（PBC合并瘙癢怎么辦？）。相對瘙癢來說，疲勞更容易被忽視。研究發(fā)現(xiàn)，約50-80%的PBC患者有疲勞癥狀，但疲勞嚴(yán)重程度與PBC病情輕重沒有相關(guān)性。PBC患者疲勞的機(jī)制疲勞可分為外周性疲勞和中樞性疲勞兩個部分。外周性疲勞的表現(xiàn)包括“平時很容易累”，“即使是做一些體力活也會覺得腰酸背痛”等。外周疲勞的實(shí)質(zhì)是肌無力。PBC患者存在抗丙酮酸脫氫酶抗體。丙酮酸脫氫酶是調(diào)節(jié)無氧代謝的關(guān)鍵酶，合并疲勞的PBC患者可能存在從有氧代謝到無氧代謝的過度偏離，導(dǎo)致運(yùn)動后乳酸過度積累，肌肉酸中毒增加，肌肉功能下降，恢復(fù)時間延長。中樞性疲勞的表現(xiàn)包括“白天犯困，晚上易醒”，“做任何事情都不太有動力”，“記性不好，容易忘事”等。中樞性疲勞的實(shí)質(zhì)是缺乏精神動力。研究發(fā)現(xiàn)PBC患者深層灰質(zhì)腦結(jié)構(gòu)的靜息態(tài)功能連接發(fā)生變化，中樞激活水平顯著降低，容易產(chǎn)生疲憊感，可能與肝臟向大腦的慢性免疫介導(dǎo)信號傳導(dǎo)有關(guān)。哪些因素會加重疲勞？其他一些合并疾病及用藥也會加重疲勞癥狀，如甲減、貧血、糖尿病、皮膚瘙癢（特別是夜間皮膚瘙癢）、自主神經(jīng)功能障礙、脫水、不寧腿綜合征、服用降壓藥物等。此外，有些PBC患者合并抑郁狀態(tài)也會加重疲勞。疲勞嚴(yán)重程度如何評估？有多個評價量表。其中，PBC-40量表是專為PBC患者開發(fā)的生活質(zhì)量調(diào)查量表。該量表涉及疾病在多個領(lǐng)域的影響，包括疲勞、瘙癢、社交、認(rèn)知和其他癥狀?；颊咭晕宸种茖?0個項目進(jìn)行評分，分?jǐn)?shù)越高表示生活質(zhì)量越差，是研究PBC相關(guān)疲勞的理想量表工具。哪些藥物或治療能夠改善疲勞？熊去氧膽酸（UDCA）熊去氧膽酸（UDCA）是PBC治療一線用藥，可減緩肝病進(jìn)展，提高無移植生存期并降低死亡率，但并不能改善疲勞。奧貝膽酸（OCA）奧貝膽酸（OCA）用于對UDCA應(yīng)答不佳或不耐受患者的二線治療。臨床研究發(fā)現(xiàn)OCA對改善疲勞無效。相反，服用OCA可能加重瘙癢，進(jìn)一步影響睡眠并加重疲勞。貝特類藥物貝特類藥物是PBC患者另一種二線藥物選擇。苯扎貝特是唯一對疲勞有改善作用的PBC二線藥物。在一項多中心、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗(yàn)中，100名對UDCA應(yīng)答不佳患者被隨機(jī)分配接受苯扎貝特或安慰劑治療，經(jīng)過24個月的治療，苯扎貝特組中15%的患者疲勞有所改善，明顯高于安慰劑組9%的比例。布地奈德布地奈德可改善合并界面肝炎PBC患者的肝臟組織學(xué)和生化，也常用于UDCA應(yīng)答不佳PBC患者。最近一項臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)布地奈德聯(lián)合UDCA未能緩解疲勞。SeladelparSeladelpar是一種在研新藥，在治療PBC的臨床研究中顯示出抗膽汁淤積和抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)Seladelpar治療1年后，約60%患者疲勞評分有所改善，同時瘙癢和睡眠障礙均有減少。S-腺苷蛋氨酸（SAMe）S-腺苷蛋氨酸（SAMe）是臨床常用的保肝藥物。研究發(fā)現(xiàn)，UDCA聯(lián)合SAMe可以改善非肝硬化PBC患者的膽汁淤積，同時疲勞有顯著改善。居家鍛煉由于害怕加劇疲勞，PBC患者傾向于久坐不動的生活方式。但當(dāng)體力活動減少時，肌肉疲勞性會增加，形成惡性循環(huán)。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PBC患者外周肌肉過度酸中毒和pH恢復(fù)延遲的情況，可以通過反復(fù)的單次運(yùn)動改善。因此，運(yùn)動療法是治療PBC患者外周疲勞的一種新方法。晨間光照療法PBC患者睡眠質(zhì)量差和睡眠-覺醒延遲有關(guān)，會加重疲勞?？茖W(xué)家評估了短期晨間光照療法對15例PBC患者、6例健康個體和7例肝硬化患者的睡眠-覺醒模式的療效，發(fā)現(xiàn)PBC患者經(jīng)過15天晨間光療，可改善主觀睡眠質(zhì)量并減少白天嗜睡，但沒有顯著改善疲勞?？偨Y(jié)：疲勞是原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）最常見的癥狀，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，且非常容易被忽視，亟需開發(fā)新的藥物和治療方案幫助應(yīng)對疲勞。參考文獻(xiàn)：LynchEN,CampaniC,InnocentiT,DragoniG,BiaginiMR,ForteP,GalliA.Understandingfatigueinprimarybiliarycholangitis:Frompathophysiologytotreatmentperspectives.WorldJHepatol.2022Jun27;14(6):1111-1119.