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疾?。? 骨髓增生性疾病
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全球最新數(shù)據(jù)：年輕人血小板增多怎么辦？骨髓增生性腫瘤（MPN）的特征是骨髓內(nèi)髓系細(xì)胞的克隆性增殖。經(jīng)典的BCR-ABL陰性MPN由真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥和原發(fā)性骨髓纖維化組成。從歷史上看，大多數(shù)MPN是在60歲以上的成年人中診斷出來(lái)的;然而，近年來(lái)，在青少年和年輕成人（AYA）人群中發(fā)現(xiàn)了MPN?；加蠱PN的AYA，通常定義為年齡在15至39歲之間，可能占診斷為MPN的患者的20%。它們表現(xiàn)出獨(dú)特的驅(qū)動(dòng)突變和血栓形成事件模式，并且仍然有進(jìn)展為更具侵襲性的疾病狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)。與老年MPN患者相比，患有骨髓增生性腫瘤（MPN）的AYA表現(xiàn)出顯著差異。該組中最常見(jiàn)的MPN是原發(fā)性血小板增多癥，患者以女性為主，CALR突變的發(fā)生率較高，并表現(xiàn)出內(nèi)臟靜脈血栓形成的傾向。雖然他們的總生存期優(yōu)于老年人，但他們?nèi)匀挥修D(zhuǎn)變?yōu)楦咔忠u性的疾病狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)，治療的重點(diǎn)不僅應(yīng)針對(duì)癥狀負(fù)擔(dān)和降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，還應(yīng)針對(duì)疾病改善。他們護(hù)理中的獨(dú)特考慮因素包括懷孕/生育相關(guān)問(wèn)題以及應(yīng)對(duì)社會(huì)心理負(fù)擔(dān)。鑒于AYA患者可能需要長(zhǎng)期與疾病共存，迫切需要尋找耐受性良好且有效的治療方案。流行病學(xué)（Epidemiology）關(guān)于AYAMPN的流行病學(xué)報(bào)告存在差異，部分研究顯示AYAMPN病例占比10%-20%。瑞典的一項(xiàng)研究表明，15至39歲患者中MPN的發(fā)病率為每10萬(wàn)人年0.67例。在經(jīng)典MPN中，ET是在AYA人群中最常被診斷的類(lèi)型，多個(gè)AYAMPN隊(duì)列報(bào)告稱ET占其人群的51%至72%。PV是第二常見(jiàn)的類(lèi)型，PMF則占少數(shù)。由于ET在AYA中最為常見(jiàn)且通常以女性為主，AYAMPN隊(duì)列中女性比例較高（65%至71%），而老年MPN隊(duì)列中女性比例為46%至58%。多個(gè)AYAMPN隊(duì)列的診斷中位年齡范圍為20至36歲。臨床特征（CLINICALCHARACTERISTICS）與老年MPN患者類(lèi)似，許多AYA患者在診斷時(shí)無(wú)癥狀。在一項(xiàng)包含120名40歲以下PV患者的研究中，有一半的患者是偶然被診斷的。然而，其他患者可能會(huì)因癥狀而進(jìn)行檢查，從而導(dǎo)致診斷。Sobas等人報(bào)告稱，超過(guò)三分之一的AYAMPN患者（25歲之前被診斷）在診斷時(shí)有黏滯癥狀。盡管按MPN亞型劃分的癥狀報(bào)告有限，但PV患者可能比ET患者更易出現(xiàn)癥狀，9.2%的PV患者在診斷時(shí)報(bào)告了全身癥狀，而ET患者僅為3.9%。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與60歲以上的患者相比，AYAPV和ET患者的脾腫大發(fā)生率更高（PV：57%vs.21%；ET：28%vs.13%）。這一現(xiàn)象值得關(guān)注，因?yàn)橐恍┭芯恳褜⑵⒛[大識(shí)別為AYA患者并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)因素，包括疾病轉(zhuǎn)化、出血和血栓形成。AYA患者在診斷前或診斷時(shí)的出血事件似乎較為罕見(jiàn)。相比之下，AYA患者在診斷時(shí)或之前的血栓事件發(fā)生率在PV中為14%至27%，在ET中為6%至13%，在PMF中為7%至16%。在基線血液學(xué)參數(shù)方面，多個(gè)研究組報(bào)告稱，AYAPV和ET患者的血小板計(jì)數(shù)比老年患者更高，但血紅蛋白水平相當(dāng)。這種較高的血小板計(jì)數(shù)可能是由于AYA患者中CALR突變的發(fā)病率更高，因?yàn)樵撏蛔兣c血小板水平升高有關(guān)。對(duì)于PMF患者，Boddu等人報(bào)告稱，AYA患者比老年患者更少出現(xiàn)貧血，并且白細(xì)胞增多的傾向更低。分子特征（MOLECULARPROFILE）與通常被定義為0至18歲的兒童MPN患者相比，AYA患者的分子特征更接近于老年患者。然而，仍有一些顯著的差異，尤其是在CALR突變和三陰性（TN）表型的發(fā)病率方面。Szuber等人描述了在他們的AYAET人群中，CALR突變比老年患者更為常見(jiàn)（35%vs.19%），這一發(fā)現(xiàn)在他們的MF人群中也得到了證實(shí)（AYA為48%，老年為13%）。Harris等人也報(bào)告稱，在他們小于40歲的MPNAYA患者中，CALR外顯子9突變比老年患者更為常見(jiàn)（20.5%vs.10.5%）。TN表型（定義為缺乏JAK2、CALR和MPL突變）也可能出現(xiàn)在AYA人群中，盡管其發(fā)病率通常低于兒童MPN，后者的比例可能高達(dá)73%。Harris等人報(bào)告稱，與老年患者相比，AYA患者的三陰性更為常見(jiàn)（13.3%vs.4.5%），盡管作者也指出，大多數(shù)TNMPN患者屬于他們的兒童患者群體。與在老年患者中觀察到的情況類(lèi)似，JAK2仍然是AYA患者的主要驅(qū)動(dòng)突變，超過(guò)90%的PV患者以及40%至75%的ET患者中報(bào)告了JAK2V617F或JAK2外顯子12的存在。多項(xiàng)研究報(bào)告稱，與老年患者相比，AYA患者的PMF或PV中JAK2的可變等位基因頻率（VAF）較低。除非AYAPV患者有血栓事件史，否則根據(jù)ELN指南，他們屬于低風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別。低風(fēng)險(xiǎn)PV患者的管理包括將血細(xì)胞比容（Hct）控制在小于45%以及使用低劑量阿司匹林。在所有MPN患者中，應(yīng)注意放血可能引起的缺鐵問(wèn)題。在開(kāi)始抗血小板治療之前，可考慮檢測(cè)獲得性馮·維勒布蘭德綜合征（aVWS），以識(shí)別出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者。如果AYAPV患者因先前的血栓事件而處于高風(fēng)險(xiǎn)，則治療應(yīng)包括Hct控制、低劑量阿司匹林和細(xì)胞減少治療。盡管羥基脲（HU）在老年MPN患者中是標(biāo)準(zhǔn)用藥，但ELN和NCCN指南均建議在年輕患者中謹(jǐn)慎使用。如果AYAPV患者需要細(xì)胞減少治療，指南推薦干擾素α（IFN-α）作為一線治療。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)PV，IFN-α（包括聚乙二醇干擾素α-2a或羅培干擾素α-2b-njft）被認(rèn)為是首選藥物。值得注意的是，IFN-α與分子反應(yīng)的實(shí)現(xiàn)和骨髓纖維化的改善相關(guān)。在一項(xiàng)回顧性研究中，IFN-α改善了PV患者的無(wú)骨髓纖維化生存率（MFS）和總生存率（OS），即使在低風(fēng)險(xiǎn)患者中也觀察到了MFS的益處。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，對(duì)于可能長(zhǎng)期經(jīng)歷疾病過(guò)程的患者，應(yīng)考慮早期使用IFN-α。原發(fā)性血小板增多癥（ET）AYAET患者的管理基于風(fēng)險(xiǎn)分層指南，如修訂版ET血栓國(guó)際預(yù)后評(píng)分（IPSET-血栓）。如果他們沒(méi)有先前的血栓事件，大多數(shù)AYA患者將根據(jù)年齡小于60歲被歸為非常低風(fēng)險(xiǎn)或低風(fēng)險(xiǎn)亞組，這兩個(gè)組的區(qū)別在于是否存在JAK2V617F突變。盡管沒(méi)有針對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)ET患者的阿司匹林前瞻性研究，但回顧性研究表明，當(dāng)使用阿司匹林時(shí)，特別是在JAK2陽(yáng)性患者中，可降低血栓事件的發(fā)生率。對(duì)于AYAET患者，如果需要細(xì)胞減少治療，應(yīng)首先使用干擾素α（特別是聚乙二醇干擾素α-2a）。然而，盡管考慮到CALR突變ET患者可能有更高的進(jìn)展為PMF的風(fēng)險(xiǎn)，但干擾素α在誘導(dǎo)分子反應(yīng)方面的效果尚不明確。原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）與ET和PV一樣，可使用預(yù)后模型指導(dǎo)PMF患者的危險(xiǎn)分層管理。這些模型根據(jù)年齡、核型、高危突變的存在、臨床癥狀和血液學(xué)參數(shù)等因素，將患者分為高危、中危或低危。動(dòng)態(tài)國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（DIPSS）和突變?cè)鰪?qiáng)型國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（MIPSS）是常用的模型，后者將高危分子突變（ASXL1、EZH2、SRSF2和IDH1/2）納入風(fēng)險(xiǎn)分層。在DIPSS中危-2和高危MF患者中，建議進(jìn)行異基因干細(xì)胞移植（allo-SCT），因?yàn)榕c標(biāo)準(zhǔn)治療相比，allo-SCT可改善生存率，并且是目前唯一的治愈選擇。然而，allo-SCT存在早期移植相關(guān)死亡率和發(fā)病率的風(fēng)險(xiǎn)。在加拿大一個(gè)包含609名AYAMPN患者的隊(duì)列中，56名接受allo-SCT治療MF或MPN后白血病的患者中，有14%死于移植并發(fā)癥。結(jié)論青少年和年輕成人患者構(gòu)成了MPN中一個(gè)獨(dú)特的群體，表現(xiàn)出與老年患者不同的關(guān)鍵特征。特別是，CALR突變的發(fā)病率更高，這可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的血小板增多或出血事件。由于他們較年輕的診斷年齡和因此更長(zhǎng)的疾病持續(xù)時(shí)間，他們存在較高的血栓事件風(fēng)險(xiǎn)，尤其是脾靜脈血栓形成，以及進(jìn)展為更嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)。必須注意識(shí)別有效、耐受性良好且風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)的治療策略。隨著疾病修飾成為可能，必須讓AYA患者參與臨床試驗(yàn)，并考慮這些治療方案。癥狀負(fù)擔(dān)和疾病對(duì)心理健康的影響對(duì)這些患者來(lái)說(shuō)極為重要，因?yàn)樗鼈兛赡軐?duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響。
骨髓增殖性腫瘤（MPN）概述骨髓增殖性腫瘤（MyeloproliferativeNeoplasms，MPNs）是一組起源于造血干細(xì)胞的克隆增殖性髓系腫瘤，表現(xiàn)為骨髓中髓系（粒系/紅系/巨核系）一系或多系細(xì)胞增殖失控，外周血一系或多系細(xì)胞增多，病程緩慢，可伴脾大，易并發(fā)血栓事件，終末期可能骨髓纖維化、造血衰竭或向白血病轉(zhuǎn)化。（一）MPN分類(lèi)：第五版WHO分類(lèi)（WHO-HAEM5）將其分為慢性髓系白血病（Chronicmyeloidleukaemia，CML）、真性紅細(xì)胞增多癥（PolycythemiaVera，PV）、原發(fā)性血小板增多癥（Essentialthrombocythaemia，ET）、原發(fā)性骨髓纖維化（Primarymyelofibrosis，PMF）、慢性中性粒細(xì)胞白血病（Chronicneutrophilicleukemia，CNL）、慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血?。–hroniceosinophilicleukemia，CEL）、骨髓增殖性腫瘤非特指型（Myeloproliferativeneoplasmnototherwisespecified，MPN-NOS）。本文講述的MPN特指PV、ET和PMF三種。（二）發(fā)病機(jī)制：JAK2、CALR和MPL基因突變導(dǎo)致JAK/STAT信號(hào)通路持續(xù)激活，是MPN發(fā)生的主要分子學(xué)機(jī)制。在三陰性MPN中，也可能有JAK/STAT通路其它基因（如SH2B3/LNK、CBL）異常。約50%MPN可檢出乘客突變（Passengermutations），主要涉及表觀修飾（DNNT3A/IDH1-2/ASXL1/TET2/EZH2）、RNA剪切（SRSF2/SF3B1/U2AF1/ZRSR2）等相關(guān)基因，更易見(jiàn)于高齡、進(jìn)展期或PMF中，部分突變與疾病進(jìn)展和白血病轉(zhuǎn)化相關(guān)。（三）MPN診斷：主要依據(jù)血常規(guī)、骨髓活檢和基因檢測(cè)，詳見(jiàn)《BCR-ABL1陰性骨髓增殖性腫瘤病理診斷中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2023版）》等指南。值得注意的是：（1）骨髓活檢在PV、ET和PMF鑒別診斷中至關(guān)重要。（2）在＜20歲MPN中，JAK2、CALR和MPL基因突變陰性（即三陰性）極其常見(jiàn)（~65%）。（四）MPN危險(xiǎn)度分組（Riskstratification）：預(yù)后分組模型較多，MF有IPSS、DIPSS、DIPSS-plus、MIPSS70、MIPSS70-Plus、MYSEC-PM，PV有MIPSS-PV，ET有MIPSS-ET，主要參數(shù)涉及年齡、血常規(guī)、外周血幼稚細(xì)胞、高危分子突變、血栓事件等。（五）高危分子學(xué)突變（High-molecular-riskmutation，HMR）：某些基因突變與MPN的總生存率縮短和白血病轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)，稱之HMR突變。PMF中，HMR相關(guān)基因包括TP53、ASXL1、EZH2、SRSF2、IDH1/2、U2AF1Q157、RAS。ET中，影響預(yù)后基因主要有SRSF2、SF3B1、U2AF1、TP53。PV中，主要有SRSF2突變影響預(yù)后。（六）治療和全程管理：根據(jù)危險(xiǎn)度（Riskstratification）分組治療，主要是預(yù)防和治療血栓事件，處理并發(fā)癥（如脾大），將血細(xì)胞控制在安全范圍，預(yù)防疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)化等。（七）預(yù)后：MPN是一組慢性病，相對(duì)于其它血液腫瘤，MPN預(yù)后較好。2014年一項(xiàng)大樣本研究顯示：ET，中位生存約19年；PV，中位生存約13.5年；PMF，中位生存約4.8~14.5年。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，10年后的今天，上述結(jié)果進(jìn)一步改善。