藥品名稱(chēng)他克莫司膠囊藥品類(lèi)型處方藥用途分類(lèi)其他免疫抑制劑目錄1警示語(yǔ)2成份3性狀4適應(yīng)癥5規(guī)格6用法用量7不良反應(yīng)8禁忌9注意事項(xiàng)10孕婦及哺乳期婦女用藥11兒童用藥12老年用藥13藥物相互作用14藥物過(guò)量15臨床試驗(yàn)16藥理毒理17藥代動(dòng)力學(xué)18貯藏19包裝20有效期21執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)1警示語(yǔ)由于免疫抑制，發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)增加；對(duì)細(xì)菌、病毒、真菌和原蟲(chóng)感染包括機(jī)會(huì)感染在內(nèi)的易感性增加．本品應(yīng)由有免疫抑制治療和器官移植病人管理經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師處方。服用本品的患者應(yīng)由配備足夠?qū)嶒?yàn)室設(shè)備和醫(yī)護(hù)人員的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行隨訪。負(fù)責(zé)維持治療的醫(yī)師應(yīng)掌握進(jìn)行隨訪所需的全部信息。2成份本品主要成份為他克莫司，化學(xué)名稱(chēng)為：[3S-[3R[sup]*[/sup][E(1S[sup]*[/sup]，3S[sup]*[/sup]，4S[sup]*[/sup])]， 4S[sup]*[/sup]，5R[sup]*[/sup]，8S[sup]*[/sup]，9E， 12R[sup]*[/sup]，14R[sup]*[/sup]，15S[sup]*[/sup]，16R[sup]*[/sup]，18S[sup]*[/sup]，19S[sup]*[/sup]，26aR[sup]*[/sup]]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26a-六-癸氫-5，19-二羥基-3-[2-(4-羥-3-甲氧環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-14，16-二甲氧-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15，19-環(huán)氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4] 氧雜氮雜環(huán)二十三碳烯-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，一水合物?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C44H69NO12·H2O分子量：822.033性狀0.5mg：淺黃色硬質(zhì)膠囊，內(nèi)容物為白色粉末。1mg：白色硬質(zhì)膠囊，內(nèi)容物為白色粉末。5mg：灰紅色硬質(zhì)膠囊，內(nèi)容物為白色粉末。4適應(yīng)癥預(yù)防肝臟或腎臟移植術(shù)后的移植物排斥反應(yīng)。治療肝臟或腎臟移植術(shù)后應(yīng)用其他免疫抑制藥物無(wú)法控制的移植物排斥反應(yīng)。5規(guī)格0.5mg；1mg；5mg。6用法用量本品的治療需要在配備有充足實(shí)驗(yàn)設(shè)備和人員的條件下密切監(jiān)測(cè)。只有在免疫抑制治療和移植患者管理方面有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師才可處方本品和改變免疫抑制治療方案。不慎、無(wú)意或在無(wú)監(jiān)督下的他克莫司膠囊和他克莫司緩釋膠囊之間的轉(zhuǎn)換是不安全的。這可能導(dǎo)致移植物排斥或增加不良反應(yīng)發(fā)生．包括由于他克莫司全身暴露的臨床相關(guān)差異而導(dǎo)致的免疫抑制不足或過(guò)度。患者應(yīng)維持他克莫司單一劑型及相應(yīng)的日給藥方案進(jìn)行治療。改變劑型或調(diào)整劑量只能在移植專(zhuān)家嚴(yán)密的監(jiān)督下進(jìn)行。任何劑型轉(zhuǎn)換后，都需要監(jiān)測(cè)治療藥物，并調(diào)整劑量以保證他克莫司的全身暴露前后一致。以下推薦起始劑量?jī)H作一般指導(dǎo)。普樂(lè)可復(fù)給藥劑量主要基于對(duì)個(gè)體患者排斥反應(yīng)和耐受性的臨床評(píng)價(jià)輔以血藥濃度監(jiān)測(cè)(參見(jiàn)以下推薦目標(biāo)全血谷濃度)。如果排斥反應(yīng)臨床癥狀明顯，則應(yīng)考慮改變免疫抑制治療方案。普樂(lè)可復(fù)可通過(guò)靜脈或口服給藥。通常先口服給藥，必要時(shí)將膠囊內(nèi)容物懸浮于水中，鼻飼給藥。(一些移植研究機(jī)構(gòu)報(bào)告了鼻飼給藥。)在術(shù)后早期，普樂(lè)可復(fù)通常與其他免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，劑量依所選免疫抑制方案的不同而改變。給藥方法推薦每日服藥兩次(如早晨和晚上)。膠囊從泡罩中取出后應(yīng)立即用液體送服(最好用水)。切勿吞服干燥劑。建議空腹或餐前1小時(shí)或餐后2～3小時(shí)服用膠囊。以使藥物最大吸收。他克莫司與PVC不相容。用于本品內(nèi)容物混懸液制備和給藥的導(dǎo)管、注射器和其他設(shè)備不能含有PVC。給藥時(shí)限為抑制移植物排斥、患者需長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，因此本品口服給藥期限不能設(shè)定。劑量推薦成人術(shù)后接受口服本品治療的推薦起始劑量：對(duì)肝移植患者，口服初始劑量應(yīng)為按體重每日0.1～2mg/kg，分兩次口服，術(shù)后6小時(shí)開(kāi)始用藥。對(duì)腎移植患者，口服初始劑量應(yīng)為按體重每日0.15～0.3mg/kg，分兩次口服，術(shù)后24小時(shí)內(nèi)開(kāi)始用藥。移植術(shù)后的劑量調(diào)整通常在移植術(shù)后降低本品的給藥劑量。某些情況下可停止聯(lián)合免疫抑制治療而改用普樂(lè)可復(fù)單獨(dú)治療。移植后患者情況的改善可能改變他克莫司的藥代動(dòng)力學(xué)，可能需要進(jìn)一步調(diào)整劑量。治療排斥反應(yīng)增加本品的劑量、補(bǔ)充類(lèi)固醇激素治療、介入短期的單克隆或多克隆抗體都可用于控制排斥反應(yīng)。如果出現(xiàn)中毒征兆(如明顯的不良反應(yīng)一見(jiàn)不良反應(yīng))，可能需要減少本品的劑量。由其他治療轉(zhuǎn)換為普樂(lè)可復(fù)治療，應(yīng)以推薦的術(shù)后口服起始劑量開(kāi)始治療?；颊哂森h(huán)孢素轉(zhuǎn)換成本品，本品的首次給藥間隔時(shí)間不超過(guò)24小時(shí)。如果環(huán)孢素的血藥濃度過(guò)高，應(yīng)進(jìn)一步延緩給藥時(shí)間。特殊人群劑量調(diào)整肝損傷患者對(duì)于嚴(yán)重肝損傷患者可能需要降低劑量以維持全血谷濃度在推薦的目標(biāo)范圍內(nèi)。腎損傷患者他克莫司藥代動(dòng)力學(xué)不受腎功能影響，因此不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。然而由于他克莫司潛在的腎毒性，推薦對(duì)腎功能進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)(包括連續(xù)的血肌酐濃度、肌酐清除率計(jì)算和尿量監(jiān)測(cè))。兒童患者：參見(jiàn)“兒童用藥”項(xiàng)下。老年患者：參見(jiàn)“老年用藥”項(xiàng)下。推薦的目標(biāo)全血谷濃度給藥劑量主要基于對(duì)每位患者排斥反應(yīng)和耐受性的臨床評(píng)估。他克莫司屬于治療窗狹窄的藥物，治療劑量和中毒劑量相當(dāng)接近，且個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)差異大，因此，移植術(shù)后應(yīng)該監(jiān)測(cè)他克莫司的全血谷濃度。目前有一些免疫測(cè)定方法用于測(cè)定他克莫司全血濃度包括半自動(dòng)微粒酶免疫測(cè)定法(MEIA)，以?xún)?yōu)化給藥。將臨床測(cè)得的個(gè)體濃度值與文獻(xiàn)發(fā)表的濃度值比較時(shí)，應(yīng)慎重并考慮所選的測(cè)定方法。在目前臨床實(shí)踐中，用免疫測(cè)定方法來(lái)監(jiān)測(cè)全血濃度?？诜o藥時(shí)，應(yīng)在給藥后約12小時(shí)左右即在下次給藥前測(cè)定谷濃度。全血谷濃度監(jiān)測(cè)頻率根據(jù)臨床需要而定。由于普樂(lè)可復(fù)為低清除率藥物，調(diào)整劑量并維持?jǐn)?shù)日，直至血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)方可進(jìn)行下一次調(diào)整。肝移植患者：臨床實(shí)踐中理想的監(jiān)測(cè)時(shí)間為開(kāi)始服藥后的第2天或第3天，移植術(shù)后的前1～2周，每周平均監(jiān)測(cè)3次，以后逐漸減少，第3～4周每周2次，第5～6周每周1次，第7～12周每2周1次。維持治療期應(yīng)定期監(jiān)測(cè)。腎移植患者：移植術(shù)后的前1～2周，每周平均監(jiān)測(cè)1～2次，以后逐漸減少，第3～4周每周1次，第5～12周每2周1次。維持治療期應(yīng)定期監(jiān)測(cè)。特殊情況下，如肝功能改變、出現(xiàn)副作用、使用能改變他克莫司藥代動(dòng)力學(xué)的藥物等時(shí)，必須增加監(jiān)測(cè)頻率。應(yīng)在劑量調(diào)整、免疫抑制方案改變或與其他可能改變他克莫司全血谷濃度的藥物一同服用后監(jiān)測(cè)他克莫司全血谷濃度。臨床研究分析表明，他克莫司全血谷濃度維持在20ng/ml以下，大多數(shù)患者臨床狀況可控。因此當(dāng)說(shuō)明全血谷濃度時(shí)要考慮患者的臨床狀況。肝移植患者：術(shù)后1個(gè)月內(nèi)目標(biāo)全血谷濃度為10～15ng/ml，第2～3個(gè)月為7～11ng/ml，3個(gè)月后為5.0～8.0ng/ml并維持。腎移植患者：術(shù)后1個(gè)月內(nèi)目標(biāo)全血谷濃度為6～15ng/ml，第2～3個(gè)月為8～15ng/ml，第4～6個(gè)月為7～12ng/ml，6個(gè)月后為5～10ng/ml并維持。7不良反應(yīng)由于患者的基礎(chǔ)疾病和同時(shí)服用多種藥物，與免疫抑制藥物相關(guān)的不良反應(yīng)通常很難確立。下述藥物不良反應(yīng)均為可逆性的或降低劑量后可減輕或消失。與靜脈給藥相比，口服給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率更低。以下藥物不良反應(yīng)按照發(fā)生頻率山高到低列出：極常見(jiàn)(≥1/10)；常見(jiàn)(≥1/100；＜1/10)；少見(jiàn)(≥1/1,000；＜1/100)；罕見(jiàn)(≥1/10,000；＜1/1,000)；非常罕見(jiàn)(＜1/10,000)；未知(從已有的數(shù)據(jù)不能估算)。心臟異常常見(jiàn) 缺血性冠狀動(dòng)脈疾病、心動(dòng)過(guò)速少見(jiàn)：室性心律失常和心搏驟停、心力衰竭、心肌病、心室肥大、室上性心律失常、心悸、心電圖異常、心率和脈搏異常罕見(jiàn)：心包積液非常罕見(jiàn)：超聲心動(dòng)圖異常血液和淋巴系統(tǒng)異常常見(jiàn)：貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞增多、紅細(xì)胞分析異常少見(jiàn)：凝血病、凝血因子分析異常、全血細(xì)胞減少、嗜中性白血球減少罕見(jiàn)：血栓性血小板減少性紫癜、低凝血酶原血癥神經(jīng)系統(tǒng)異常極常見(jiàn)：震顫、頭痛常見(jiàn)：癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙、感覺(jué)異常和遲鈍、外周神經(jīng)病變、眩暈、書(shū)寫(xiě)障礙、神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)少見(jiàn)：昏迷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血和腦血管意外、癱瘓和局部麻痹、腦病、語(yǔ)言功能異常、健忘罕見(jiàn)：肌張力亢進(jìn)非常罕見(jiàn)：肌無(wú)力眼部異常常見(jiàn)：視力模糊、畏光、眼睛不適少見(jiàn)：白內(nèi)障罕見(jiàn)：失明耳及迷路異常常見(jiàn)：耳鳴少見(jiàn)：聽(tīng)覺(jué)遲鈍罕見(jiàn)：神經(jīng)性耳聾非常罕見(jiàn)：聽(tīng)力受損呼吸、胸部和縱膈異常常見(jiàn)：呼吸困難、肺實(shí)質(zhì)異常、胸腔積液、咽炎、咳嗽、鼻充血和炎癥少見(jiàn)：呼吸衰竭、呼吸道疾病、哮喘罕見(jiàn)：急性呼吸窘迫綜合征胃腸道異常極常見(jiàn)：腹瀉、惡心常見(jiàn)：胃腸道炎、胃腸道潰瘍和穿孔、胃腸道出血、口腔炎和潰瘍、腹水、嘔吐、胃腸道和腹部疼痛、消化不良體征和癥狀、便秘、胃脹、氣脹、便溏、胃腸道體征和癥狀少見(jiàn)：麻痹性腸梗阻、腹膜炎、急性和慢性胰腺炎、血淀粉酶升高、胃食管反流、胃排空異常罕見(jiàn)：腸梗阻、胰腺假性囊腫腎臟和泌尿異常極常見(jiàn)：腎損傷常見(jiàn)：腎衰竭、急性腎衰竭、少尿癥、腎小管壞死、中毒性腎病、泌尿系統(tǒng)異常、膀胱和尿道癥狀少見(jiàn)：無(wú)尿、溶血性尿毒綜合征非常罕見(jiàn)：腎病、出血性膀胱炎皮膚和皮下組織異常常見(jiàn)：瘙癢癥、皮疹、脫發(fā)、痤瘡、多汗少見(jiàn)：皮炎、光敏罕見(jiàn)：中毒性表皮壞死松解癥(Lyell's綜合征)非常罕見(jiàn)：斯-瓊綜合征骨骼肌和結(jié)締組織異常常見(jiàn)：關(guān)節(jié)痛、肌肉痙攣、肢體疼痛、背痛少見(jiàn)：關(guān)節(jié)紊亂內(nèi)分泌異常罕見(jiàn)：多毛癥代謝和營(yíng)養(yǎng)異常極常見(jiàn)：高血糖、糖尿病、高鉀血癥常見(jiàn)：低鎂血癥、低磷酸鹽血癥、低鉀血癥、低鈣血癥、低鈉血癥、體液潴留、高尿酸血癥、食欲減退、厭食、代謝性酸中毒、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、其他電解質(zhì)異常少見(jiàn)：脫水、低蛋白血癥、高磷酸鹽血癥、低血糖感染和侵染與其他強(qiáng)效免疫抑制劑一樣，服用他克莫司的患者感染的風(fēng)險(xiǎn)增加(病毒、細(xì)菌、真菌和原蟲(chóng))。已有的感染可能會(huì)加重，也可能發(fā)生全身感染或局部感染。接受免疫抑制劑包括本品治療的患者，已有報(bào)道與BK病毒相關(guān)的腎病和與JC病毒相關(guān)的進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)病(PML)。損傷、中毒和操作并發(fā)癥常見(jiàn)：原發(fā)性移植物功能障礙已觀察到用藥錯(cuò)誤，包括不慎、無(wú)意或無(wú)人監(jiān)管下本品與他克莫司緩釋膠囊之間的轉(zhuǎn)換。已經(jīng)報(bào)告一些病例發(fā)生了與此相關(guān)的移植排斥反應(yīng)(已有的數(shù)據(jù)無(wú)法估算其頻率)。良性、惡性和未明確的腫瘤(包括囊腫和息肉)接受免疫抑制治療的患者發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。已報(bào)道有良性和惡性腫瘤包括EBV相關(guān)的淋巴組織增生和皮膚惡性腫瘤．可能與他克莫司治療相關(guān)。血管異常極常見(jiàn)：高血壓常見(jiàn)：出血、血栓和局部缺血、外周血管異常、血管性低血壓少見(jiàn)：梗塞、肢體深靜脈血栓、休克一般異常和給藥部位癥狀常見(jiàn)：虛弱、發(fā)熱、水腫、疼痛和不適、血堿性磷酸酶升高、體重增加、體溫感覺(jué)障礙少見(jiàn)：多器官衰竭、流感樣疾病、溫度不耐受、胸壓迫感、緊張感、感覺(jué)異常、血乳酸脫氫酶升高、體重下降罕見(jiàn)：口渴、跌倒、胸部緊迫感、活動(dòng)減少、潰瘍非常罕見(jiàn)：脂肪組織增加免疫系統(tǒng)異常接受他克莫司治療的患者中觀察到過(guò)敏和過(guò)敏樣反應(yīng)。肝膽異常常見(jiàn)：肝酶和肝功能異常、膽汁淤積和黃疸、肝細(xì)胞損傷和肝炎、膽管炎罕見(jiàn)：肝動(dòng)脈血栓、靜脈閉塞性肝病非常罕見(jiàn)：肝衰竭、膽道狹窄生殖系統(tǒng)和乳房異常少見(jiàn)：痛經(jīng)和子宮出血精神異常極常見(jiàn)：失眠常見(jiàn)：焦慮、意識(shí)錯(cuò)亂和定向障礙、抑郁、情緒低落、情緒不穩(wěn)和障礙、惡夢(mèng)、幻覺(jué)、精神障礙少見(jiàn)：精神異常。8禁忌對(duì)他克莫司或其他大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物過(guò)敏者、對(duì)本品任何輔料過(guò)敏者。9注意事項(xiàng)本品應(yīng)由有免疫抑制治療和器官移植病人管理經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師處方。服用本品的患者應(yīng)由配備足夠?qū)嶒?yàn)室設(shè)備和醫(yī)護(hù)人員的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行隨訪。負(fù)責(zé)維持治療的醫(yī)師應(yīng)掌握進(jìn)行隨訪所需的全部信息。移植術(shù)后早期應(yīng)對(duì)下列參數(shù)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)：血壓、心電圖、神經(jīng)和視力狀態(tài)、空腹血糖、電解質(zhì)(特別是血鉀)、肝腎功能檢查、血液學(xué)參數(shù)、凝血值、血漿蛋白測(cè)定。如上述參數(shù)發(fā)生了臨床相關(guān)變化，應(yīng)考慮調(diào)整免疫抑制治療方案。已觀察到的用藥錯(cuò)誤，包括因不慎、無(wú)意或無(wú)監(jiān)督情況下轉(zhuǎn)換應(yīng)用他克莫司膠囊或他克莫司緩釋膠囊。這可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件，包括移植物排斥或其它因他克莫司暴露不足或過(guò)量而引起的副作用。患者應(yīng)維持他克莫司單一劑型及相應(yīng)的日給藥方案。改變劑型或調(diào)整劑量方案只能在移植專(zhuān)家嚴(yán)密的監(jiān)督下方可進(jìn)行。服用本品期間應(yīng)避免同時(shí)服用含貫葉連翹的草藥制劑或其他草藥制劑，相互作用的風(fēng)險(xiǎn)可能導(dǎo)致本品血濃度的下降和臨床療效的降低。腹瀉期間他克莫司的血濃度可能發(fā)生顯著的改變，推薦在腹瀉發(fā)作期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)他克莫司的血濃度。應(yīng)避免將他克莫司和環(huán)孢素一同服用，對(duì)于先前接受過(guò)環(huán)孢素治療的患者給予他克莫司時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。因本品含乳糖。應(yīng)特別注意患有半乳糖不耐癥、乳糖酵素缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收障礙等罕見(jiàn)遺傳疾病的患者。他克莫司可能引起視力和神經(jīng)系統(tǒng)障礙，如果本品與酒精同服，可能加劇這種作用。淋巴瘤和其他惡性瘤使用免疫抑制劑(包括普樂(lè)可復(fù))的患者發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。風(fēng)險(xiǎn)似乎與免疫抑制的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間有關(guān)，而與使用的藥物種類(lèi)無(wú)關(guān)。患皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)增加的患者平常應(yīng)穿著防護(hù)性衣物，使用保護(hù)系數(shù)高的防曬油，以限制陽(yáng)光和紫外線暴露。曾報(bào)道接受免疫抑制治療的器官移植受者中出現(xiàn)移植后淋巴增生性疾病(PTLD)。PTLD事件大多數(shù)與Epstein Barr病毒(EBV)感染有關(guān)。EBV血清學(xué)陰性的個(gè)體患PTLD的風(fēng)險(xiǎn)似乎最高，該人群包括很多年幼的兒童。嚴(yán)重感染使用免疫抑制劑(包括普樂(lè)可復(fù))的患者發(fā)生細(xì)菌、病毒、真菌和原蟲(chóng)感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括機(jī)會(huì)感染。這些感染可導(dǎo)致嚴(yán)重結(jié)果，包括死亡。由于免疫系統(tǒng)過(guò)度抑制的危險(xiǎn)，增加了感染的易感性，聯(lián)合免疫抑制劑治療應(yīng)謹(jǐn)慎。多瘤病毒感染使用免疫抑制劑(包括普樂(lè)可復(fù))的患者發(fā)生機(jī)會(huì)感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括多瘤病毒感染。移植患者的多瘤病毒感染可能產(chǎn)生嚴(yán)重后果，有時(shí)導(dǎo)致死亡。此類(lèi)感染包括大多由BK病毒感染引起的多瘤病毒相關(guān)性腎病(PVAN)，JC病毒相關(guān)性進(jìn)展性多病灶腦白質(zhì)病(PML)，曾在使用他克莫司的患者中見(jiàn)過(guò)該病。PVAN可導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，包括腎功能惡化和腎移植物丟失。對(duì)患者監(jiān)測(cè)有助于發(fā)現(xiàn)有PVAN風(fēng)險(xiǎn)的患者。曾報(bào)道接受普樂(lè)可復(fù)治療的患者中出現(xiàn)PML病例。PML有時(shí)致人死亡，常出現(xiàn)輕偏癱、冷漠、意識(shí)模糊、認(rèn)知缺陷和運(yùn)動(dòng)失調(diào)。PML的危險(xiǎn)因素包括接受免疫抑制劑治療和免疫功能損害。對(duì)于免疫抑制的患者，醫(yī)生在對(duì)報(bào)告神經(jīng)癥狀的患者進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，應(yīng)考慮PML，臨床上應(yīng)咨詢(xún)神經(jīng)科醫(yī)生。對(duì)于出現(xiàn)PVAN或PML跡象的患者．應(yīng)考慮降低免疫抑制。醫(yī)生還應(yīng)考慮降低免疫抑制對(duì)于正在發(fā)揮功能的同種異體移植物的風(fēng)險(xiǎn)。巨細(xì)胞病毒(CMV)感染使用免疫抑制劑(包括普樂(lè)可復(fù))的患者發(fā)生CMV病毒血癥和CMV疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。在移植時(shí)接受來(lái)自CMV血清學(xué)陽(yáng)性供體移植物的CMV血清學(xué)陰性移植受者中患CMV疾病的風(fēng)險(xiǎn)最高。應(yīng)常規(guī)提供現(xiàn)有限制CMV疾病的治療方法。對(duì)患者監(jiān)測(cè)有助于發(fā)現(xiàn)有CMV疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者。對(duì)于患CMV病毒血癥和/或CMV疾病的患者，應(yīng)考慮降低免疫抑制藥物的量。移植后新發(fā)糖尿病腎、肝和心臟移植的臨床試驗(yàn)表明普樂(lè)可復(fù)可引起新發(fā)糖尿病。有些患者的移植后新發(fā)糖尿病是可逆的。黑人和西班牙人腎移植患者的風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于使用普樂(lè)可復(fù)的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖濃度。腎毒性和其他鈣調(diào)磷酸酶抑制劑一樣，普樂(lè)可復(fù)可引起急性或慢性腎毒性，尤其是高劑量使用吋。急性腎毒性通常大多與入球小動(dòng)脈血管收縮有關(guān)，特征為血清肌酐升高、高鉀血癥和/或尿量減少，這種毒性一般可逆。慢性鈣調(diào)磷酸酶抑制劑腎毒性常常伴隨血清肌酐升高，腎移植物壽命縮短，腎活檢時(shí)可見(jiàn)特征性的組織學(xué)變化；慢性鈣調(diào)磷酸酶抑制劑腎毒性的變化一般呈進(jìn)展性。對(duì)腎功能損害的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，因?yàn)榭赡苄枰獪p少普樂(lè)可復(fù)的劑量。對(duì)于調(diào)整劑量沒(méi)反應(yīng)而血清肌酐持續(xù)性升高的患者，應(yīng)考慮改用另一種免疫抑制治療。根據(jù)報(bào)告的與腎功能降低有關(guān)的不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)，大約52％的腎移植患者報(bào)告了腎毒性，在美國(guó)和歐洲隨機(jī)試驗(yàn)中肝移植患者中大約分別有40％和36％的肝移植患者報(bào)告腎毒性、在一項(xiàng)歐洲隨機(jī)試驗(yàn)中有59％的心臟移植患者報(bào)告腎毒性。由于潛在的疊加或協(xié)同腎功能損害，普樂(lè)可復(fù)與可能引起腎功能損害的藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。這些藥物包括但不限于：氨基糖甘類(lèi)、更昔洛韋、兩性毒素B、順鉑、核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(如：泰諾福韋)和蛋白酶抑制劑(例如：利托那韋，茚地那韋)。同樣地，與CYP3A4抑制劑一起使用時(shí)也應(yīng)謹(jǐn)慎，如抗真菌藥(如：酮康唑)、鈣通道阻滯劑(如：地爾硫卓，維拉帕米)和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素(如：克拉霉素，紅霉素，醋竹桃霉素)，這些藥物可抑制他克莫司代謝而增加他克莫司全血濃度【見(jiàn)藥物相互作用】。神經(jīng)毒性普樂(lè)可復(fù)可引起廣泛的神經(jīng)毒性，尤其是高劑量使用時(shí)。最嚴(yán)重的神經(jīng)毒性包括可復(fù)性后部腦病綜合征(PRES)、譫妄和昏迷。已報(bào)道使用他克莫司治療的患者出現(xiàn)PRES。指示PRES的癥狀包括頭痛、精神狀態(tài)改變、癲癇發(fā)作、視覺(jué)障礙和高血壓。可通過(guò)放射檢查確診。如果疑似或確診PRES，應(yīng)維持血壓控制，建議立即減少免疫抑制藥物劑量。這種綜合征的特征是減少免疫抑制藥物劑量或停藥后癥狀立即恢復(fù)。無(wú)PRES時(shí)，他克莫司血漿濃度高時(shí)總會(huì)出現(xiàn)昏迷和譫妄。使用普樂(lè)可復(fù)治療的成人和兒童患者可見(jiàn)癲癇發(fā)作。嚴(yán)重性其次的神經(jīng)毒性包括震顫，感覺(jué)異常、頭痛，其他變化包括運(yùn)動(dòng)功能、精神狀態(tài)和感覺(jué)功能。他克莫司全血濃度高時(shí)會(huì)出現(xiàn)震顫和頭痛，調(diào)整劑量可能有效。高鉀血癥已報(bào)道使用他克莫司能導(dǎo)致高鉀血癥。應(yīng)監(jiān)測(cè)血鉀水平。在使用普樂(lè)可復(fù)的治療過(guò)程中，在使用導(dǎo)致高鉀血癥有關(guān)的其他藥物(保鉀利尿藥，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑)前應(yīng)慎重考慮。高血壓高血壓是使用普樂(lè)可復(fù)治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)，可能需要抗高血壓治療。盡管常用的抗高血壓藥物都能控制住血壓，但在使用與導(dǎo)致高鉀血癥有關(guān)的抗高血壓藥物(保鉀利尿藥，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑)前要慎重考慮。鈣通道阻滯劑可能會(huì)增加他克莫司的血藥濃度，因此應(yīng)減少本品的劑量【見(jiàn)藥物相互作用】。普樂(lè)可復(fù)注射液的過(guò)敏反應(yīng)少數(shù)患者(0.6％)在使用含蓖麻油衍生物的注射劑(包括普樂(lè)可復(fù))時(shí)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。此類(lèi)反應(yīng)的確切原因尚不明確。普樂(lè)可復(fù)注射液僅供不能口服普樂(lè)可復(fù)膠囊的患者使用。對(duì)于使用普樂(lè)可復(fù)注射液的患者，應(yīng)至少在開(kāi)始輸注后的前30分鐘內(nèi)進(jìn)行連續(xù)觀察，之后應(yīng)頻繁觀察。如果發(fā)生過(guò)敏癥狀或體征，應(yīng)停止輸注。床旁應(yīng)備有腎上腺素水溶液和氧氣源。與西羅莫司聯(lián)用尚未建立腎移植患者同時(shí)使用普樂(lè)可復(fù)與西羅莫司的安全性和有效性。在新發(fā)肝移植患者研究中同時(shí)使用西羅莫司和普樂(lè)可復(fù)出現(xiàn)了死亡率過(guò)高、移植失敗和肝動(dòng)脈血栓(HAT)，不推薦這種用法。在一項(xiàng)美國(guó)試驗(yàn)中，心臟移植患者同時(shí)使用西羅莫司(2mg/日)和普樂(lè)可復(fù)時(shí)發(fā)生腎功能損害、傷口愈合并發(fā)癥和胰島素依賴(lài)型移植后糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加，不推薦這種用法。與細(xì)胞色素P450 3A(CYP3A)強(qiáng)抑制劑和誘導(dǎo)劑聯(lián)用當(dāng)沒(méi)有密切監(jiān)測(cè)全血谷濃度時(shí)，不推薦與細(xì)胞色素P450 3A(CYP3A)強(qiáng)抑制劑(例如，利托那韋、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素)和強(qiáng)效誘導(dǎo)劑(例如，利福平、利福布汀)聯(lián)用【見(jiàn)藥物相互作用】。心肌肥厚已報(bào)道嬰兒、兒童和成人，尤其是他克莫司血谷濃度高的患者發(fā)生心肌肥厚，一般表現(xiàn)為超聲心動(dòng)圖證明左心室后壁和室間隔厚度同心增加。出現(xiàn)這種情況的多數(shù)病例在減少劑量或停止治療后恢復(fù)。對(duì)于使用普樂(lè)可復(fù)治療時(shí)出現(xiàn)腎衰或臨床表現(xiàn)心室功能障礙的患者，應(yīng)考慮超聲心動(dòng)評(píng)估。如果確診為心肌肥厚，應(yīng)考慮減少普樂(lè)可復(fù)劑量或停藥。免疫在接受他克莫司治療期間不應(yīng)使用活疫苗，包括(但不限于)：鼻內(nèi)用流感疫苗，麻疹，流行性腮腺炎，風(fēng)疹，口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗，卡介苗(BCG)，黃熱病，水痘和TY21a傷寒疫苗。單純紅細(xì)胞再生障礙接受他克莫司治療的患者已報(bào)道過(guò)幾例純紅細(xì)胞再生障礙(PRCA)。他克莫司導(dǎo)致PRCA機(jī)理仍不清楚。所有患者報(bào)道PRCA的可能危險(xiǎn)因素：例如細(xì)小病毒B19感染，基礎(chǔ)疾病和聯(lián)用與PRCA有關(guān)的藥物。假如診斷為PRCA，應(yīng)停用普樂(lè)可復(fù)。10孕婦及哺乳期婦女用藥臨床數(shù)據(jù)表明他克莫司能透過(guò)胎盤(pán)。來(lái)自接受器官移植的妊娠患者的有限數(shù)據(jù)表明，本品與其他免疫抑制藥物相比，并未增加妊娠過(guò)程和結(jié)局不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。到目前為止，還設(shè)有其他相關(guān)流行病學(xué)資料。孕婦因治療需要，如果沒(méi)有其他更安全的療法并且只有在母體潛在的益處大于對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才可以使用本品。如果在子宮內(nèi)有藥物暴露，建議監(jiān)測(cè)他克莫司對(duì)新生兒潛在的不良反應(yīng)(特別是對(duì)腎臟的作用)。新生兒可能發(fā)生早產(chǎn)(＜37周)和高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)，但高鉀血癥能自行恢復(fù)正常。在大鼠和兔的實(shí)驗(yàn)中，他克莫司在母體毒性劑量下引起了胚胎毒性。他克莫司可影響雄性大鼠的生殖能力。臨床數(shù)據(jù)表明、他克莫司能分泌入乳汁。因不能排除對(duì)新生兒的不利影響。服用本品的婦女不應(yīng)哺乳。11兒童用藥對(duì)兒童患者，通常需用成人推薦劑量的1.5～2倍才能達(dá)到與成人相同的血藥濃度(肝功能、腎功能受損者情況除外)。兒童患者的起始口服療法的經(jīng)驗(yàn)較少。對(duì)于肝腎移植的兒童服用劑量為按體重計(jì)算一日0.3mg/kg，如不能口服給藥，則應(yīng)給予連續(xù)24小時(shí)的靜脈滴注。肝腎移植的維持治療階段，必須持續(xù)使用本品來(lái)維持移植物功能。推薦需根據(jù)患者個(gè)體差異來(lái)定。在維持治療期間有本品用量逐漸減少的趨勢(shì)。劑量調(diào)整主要根據(jù)對(duì)排斥反應(yīng)的臨床治療效果和患者的耐受性判斷。12老年用藥目前尚無(wú)證據(jù)表明需要調(diào)整老年患者的劑量。13藥物相互作用代謝相互作用他克莫司經(jīng)肝臟CYP3A4酶代謝。也有證據(jù)表明通過(guò)腸壁中的CYP3A4酶進(jìn)行胃腸代謝。與其他已知能抑制或誘導(dǎo)CYP3A4酶的藥物或草藥合用可能影響他克莫司的代謝，從而增加或降低他克莫司的血濃度。因此，若與能潛在改變CYP3A4酶代謝的藥物合用時(shí)，推薦監(jiān)測(cè)他克莫司的血藥濃度，調(diào)整他克莫司的劑量以維持相似的他克莫司暴露量。代謝抑制劑臨床上表明下述藥物能增加他克莫司血藥濃度：與抗真菌藥物如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)紅霉素或HIV蛋白酶抑制劑(如利托那韋)發(fā)生較強(qiáng)的相互作用。與這些藥物合用時(shí)，幾乎所有的患者都需要降低他克莫司的劑量。與克霉唑、克拉霉素、交沙霉素、硝苯地平、尼卡地平、地爾硫卓、維拉帕米、達(dá)那唑、炔雌醇、奧美拉唑和萘法唑酮發(fā)生較弱的相互作用。體外實(shí)驗(yàn)表明以下藥物是他克莫司代謝的潛在抑制劑：溴隱亭、可的松、氨苯砜，麥角胺、孕二烯酮、利多卡因、美芬妥英、咪康唑，咪達(dá)唑侖、尼伐地平、炔諾酮、奎尼定、他莫昔芬、醋竹桃霉素。葡萄柚汁能增加他克莫司血藥濃度，應(yīng)避免同時(shí)服用。蘭索拉唑和環(huán)孢素能潛在抑制由CYP3A4介導(dǎo)的他克莫司代謝，使其全血濃度升高。代謝誘導(dǎo)劑臨床表明以下藥物能降低他克莫司血藥濃度：與利福平、苯妥英或貫葉連翹發(fā)生較強(qiáng)的相互作用，幾乎所有患者可能都需要增加他克莫司的劑量。與苯巴比妥發(fā)生有臨床意義的相互作用。維持劑量的激素表明能降低他克莫司血藥濃度。給予高劑量潑尼松龍或甲潑尼龍治療急性排斥能潛在增加或降低他克莫司血藥濃度?？R西平、安乃近和異煙肼能潛在降低他克莫司濃度。他克莫司對(duì)其他藥物代謝的影響他克莫司是已知的CYP3A4酶抑制劑，因此，他克莫司與已知經(jīng)CYP3A4代謝的藥物合用時(shí)，可能影響這類(lèi)藥物的代謝。當(dāng)他克莫司與環(huán)孢素合用時(shí)可使環(huán)孢素的半衰期延長(zhǎng)，并可能發(fā)生協(xié)同/累加的腎毒性作用。因此不建議他克莫司與環(huán)孢素合用，對(duì)之前接受環(huán)孢素治療的患者給予他克莫司治療時(shí)應(yīng)注意。他克莫司能增加苯妥英的血濃度。他克莫司能降低激素類(lèi)避孕藥的清除率，導(dǎo)致激素暴露增加，因此在選擇避孕措施時(shí)需特別注意。對(duì)他克莫司和他汀類(lèi)藥物之間相互作用的了解有限。已有數(shù)據(jù)表明他汀類(lèi)藥物與他克莫司合用時(shí)，其藥代動(dòng)力學(xué)基本不變。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明他克莫司可能降低苯巴比妥和安替比林的清除率，延長(zhǎng)其半衰期。其他有臨床不利影響的相互作用將他克莫司與已知有腎毒性或神經(jīng)毒性的藥物同時(shí)服用，會(huì)增加這些毒性作用(例如，氨基糖甙類(lèi)、旋轉(zhuǎn)酶抑制劑、萬(wàn)古霉素、復(fù)方新諾明、非甾體類(lèi)抗炎藥、更昔洛韋或阿昔洛韋)。兩性霉素B和布洛芬與他克莫司合用增強(qiáng)腎臟毒性。他克莫司治療可能引起高鉀血癥，或使原有的高鉀血癥加重，因此應(yīng)避免高鉀攝入或使用保鉀利尿劑(例如，阿米洛利、氨苯蝶啶、安體舒通)。免疫抑制劑可影響對(duì)疫苗的應(yīng)答，他克莫司治療期間接種疫苗可能是無(wú)效的。因此應(yīng)避免使用減毒活疫苗。對(duì)蛋白結(jié)合的影響他克莫司與血漿蛋白高度結(jié)合。因此應(yīng)考慮其與其他血漿蛋白結(jié)合率高的藥物可能的相互作用(例如非甾體類(lèi)抗炎藥、口服抗凝血?jiǎng)┗蚩诜笛撬?。14藥物過(guò)量藥物過(guò)量的經(jīng)驗(yàn)有限。已報(bào)告幾例偶發(fā)的約物過(guò)量事件，癥狀包括震顫、頭痛、惡心利嘔吐、感染、風(fēng)疹、昏睡、血尿素氮升高和血清肌酐濃度升高、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高。本品尚無(wú)特定的解毒劑。若發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)采取一般支持療法和對(duì)癥治療。由于他克莫司的分子量較大，水溶性較差，且與紅細(xì)胞和血漿蛋白廣泛結(jié)合，他克莫司不能經(jīng)透析除去。對(duì)于個(gè)別血漿濃度極高的患者，血液過(guò)濾或滲濾能有效降低毒性濃度。對(duì)于口服中毒者，在服藥后短時(shí)間內(nèi)洗胃和使用吸附劑(如活性炭)可能會(huì)有所幫助。15臨床試驗(yàn)1.腎移植普樂(lè)可復(fù)/硫唑嘌呤(AZA)一項(xiàng)隨機(jī)、多小心、非盲、前瞻性試驗(yàn)評(píng)估了腎移植患者術(shù)后以普樂(lè)可復(fù)為主聯(lián)用硫唑嘌吟和激素的免疫抑制作用。該試驗(yàn)在美國(guó)19個(gè)臨床研究中心入選了412例腎移植患者。于腎功能穩(wěn)定后，即血清肌酸酐≤4mg/dl(中位數(shù)為移植后4天，范圍1～14天)，開(kāi)始研究治療。年齡不足6歲的患者不予入選本試驗(yàn)。205例患者隨機(jī)進(jìn)入普樂(lè)可復(fù)為主的免疫抑制治療組，207例患者隨機(jī)進(jìn)入以環(huán)孢素為主的免疫抑制治療組。所有患者接受包括抗淋巴細(xì)胞抗體制劑、激素和硫唑嘌呤的預(yù)防性誘導(dǎo)治療?；颊吆鸵浦参锟傮w1年存活率分別為96.1％和89.6％。此試驗(yàn)中普樂(lè)可復(fù)與硫唑嘿呤聯(lián)用的數(shù)據(jù)表明，試驗(yàn)的前三個(gè)月，80％患者的血谷濃度維持在7～20ng/ml，1年內(nèi)維持在5～15ng/ml。昔樂(lè)可復(fù)/麥考酚酸酯(MMF)對(duì)以普樂(lè)可復(fù)為主聯(lián)用MMF、激素并進(jìn)行誘導(dǎo)治療的免疫抑制作用進(jìn)行了研究。在一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放、多中心試驗(yàn)中(研究1)，1589例腎移植患者接受普樂(lè)可復(fù)(C組，n=401)、西羅莫司(D組，n=399)或兩種環(huán)孢素(CsA)方案中的一種(A組、n=390和B組，n=399)與MMF和激素聯(lián)用：除了一組環(huán)孢素組的患者外，其他所有患者還接受了達(dá)克珠單抗的誘導(dǎo)治療。該試驗(yàn)在美國(guó)之外進(jìn)行，93％的試驗(yàn)人群為高加索人。試驗(yàn)中，接受普樂(lè)可復(fù)/MMF、環(huán)抱素/MMF或西羅莫司/MMF的患者在12個(gè)月的死亡率相似，分別為3％；3％和2％；3％。與其他三組中的任一組相比，普樂(lè)可復(fù)組患者使用Cockcroft-Gault公式估計(jì)的肌酐清除率(eCLcr)(表1)更高，且無(wú)效病例更少，無(wú)效是指活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)(BPAR)、移植物丟失、死亡、和/或失訪(表2)。與隨機(jī)接受環(huán)孢素/MMF方案的患者相比，隨機(jī)接受普樂(lè)可復(fù)/MMF的患者在移植后更可能出現(xiàn)腹瀉和糖尿病，而出現(xiàn)感染的幾率相似。a)所有死亡/移植物丟失(A、B、C和D組中患者數(shù)n分別為41、27、23和42)和最后一次肌酐值在第3個(gè)月訪視前記錄的患者(A、B、C和D組中患者數(shù)n分別為10、9、7和9)，腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)記為10ml/min；對(duì)于第12個(gè)月肌酐值缺失的其他受試者用從第3個(gè)月起最后一次觀察的肌酐值(A、B、C和D組中患者數(shù)n分別為11、12、15和19)代替。如果數(shù)據(jù)丟失，則要輸入體重?cái)?shù)據(jù)以計(jì)算估計(jì)的GFR值。b)用Bonferroni校正調(diào)整多個(gè)(6)配對(duì)比較。表2.第12個(gè)月的BPAR、移植物丟失、死亡或失訪的發(fā)生率(研究1)a)使用Bonferroni校正調(diào)整多個(gè)(6)配對(duì)比較。方案規(guī)定的目標(biāo)他克莫司谷濃度(Ctrough，Tac)為3～7ng/ml；但在12個(gè)月試驗(yàn)中觀察到Ctrough，Tac中位值約為7ng/ml(表3)。大約有80％的患者在移植后1年內(nèi)他克莫司全血濃度維持在4～11ng/ml范圍內(nèi)。a)第10到90百分位數(shù)：Ctrough，Tac(的范圍除去Ctrough，Tac最低的10％和最高的10％。方案規(guī)定B組的目標(biāo)環(huán)孢素谷濃度(Ctrough，CsA)為50～100ng/ml；在12個(gè)月試驗(yàn)中觀察到的Ctrough,CsA中位值約為100ng／ml。方案規(guī)定A組的目標(biāo)Ctrough,csA在前3個(gè)月為150～300ng/ml，從第4個(gè)月至第12個(gè)月為100～200ng/ml；前3個(gè)月觀察的Ctrough,CsA中位值為225ng/ml，第4個(gè)月到第12個(gè)月為140ng/ml。所有研究組的患者M(jìn)MF開(kāi)始劑量為一日兩次，每次1克；到第12個(gè)月，他克莫司治療組中63％的患者M(jìn)MF劑量降至每日2克以下(表4)；約有50％的MMF劑量減少是由不良反應(yīng)所致。經(jīng)比較，到第12個(gè)月兩個(gè)環(huán)孢素治療組中(A組和B組)分別有49％和45％的患者M(jìn)MF劑量降至每日2g以下，大約有40％的MMF劑量減少是由不良反應(yīng)所致。a)不同治療階段中每個(gè)按時(shí)間平均的MMF劑量范圍的患者百分?jǐn)?shù)。每日2g的按時(shí)間平均的MMF劑量是指在治療時(shí)間段中MMF劑量在這些患者設(shè)有減少。在第二項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放、多中心試驗(yàn)(研究2)中，424例腎移植患者接受普樂(lè)可復(fù)(N=212)或環(huán)孢素(N=212)聯(lián)合MMF(每日兩次，每次1克)、巴利昔單抗誘導(dǎo)治療和激素治療。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，第12個(gè)月時(shí)普樂(lè)可復(fù)/MMF治療組與環(huán)孢素/MMF組相比，達(dá)到BPAR、移植物丟失、死亡和或失訪的復(fù)合終點(diǎn)的比率相似，但是，在12個(gè)月普樂(lè)可復(fù)/MMF(4％)組患者的死亡率與環(huán)孢素/MMF組相比存在失衡情況(表5)，包括由于過(guò)度免疫抑制引起的死亡病例。a)使用Fishcr精確檢驗(yàn)計(jì)算95％置信區(qū)間研究2中方案規(guī)定的目標(biāo)他克莫司全血谷濃度(Ctrough,Tac)在前3個(gè)月為7～16ng/ml，之后為5～15ng/ml。前3個(gè)月觀察到的Ctrough,Tac中位值約為10ng/ml，4～12月為8ng/ml(表6)。約有80％的患者在第1到3個(gè)月他克莫司全血谷濃度維持在6～16ng/ml范圍內(nèi)，在第4到第12個(gè)月間維持在5～12ng/ml范圍內(nèi)。a)第10到90百分位數(shù)：Ctrough，Tac的范圍除去Ctrough，Tac撮低的10％和最高的10％方案規(guī)定的環(huán)抱素目標(biāo)全血谷濃度(Ctrough，CsA)在前3個(gè)月)為125～400ng/ml，之后為100～300ng/ml。前3個(gè)月觀察到的Ctrough，CsA中位值約為280ng/ml，從第4到第12個(gè)月為190ng/ml。兩組患者M(jìn)MF開(kāi)始劑量為每日兩次，每次1克。到第12月，普樂(lè)可復(fù)/MMF治療組和環(huán)孢素/MMF治療組中分別有62％和47％患者的MMF劑量降至每日2克以下(表7)。普樂(lè)可復(fù)/MMF治療組和環(huán)孢素/MMF治療組中分別約有63％和55％患者的MMF劑量減少是由不良反應(yīng)所致。經(jīng)比較，到第12個(gè)月兩種環(huán)孢素治療組中(A組和B組)分別有49％和45％的患者M(jìn)MF劑量減少至每天2g以下，并且大約有40％的MMF劑量減少是由不良反應(yīng)所致。a)不同治療階段中每個(gè)按時(shí)間平均的MMF劑量范圍的患者百分?jǐn)?shù)。2g/日按時(shí)間平均的MMF劑量是指在治療時(shí)間段MMF劑量在這些患者中沒(méi)有減少。2.肝移植在兩項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、非盲、多中心試驗(yàn)中對(duì)原位肝移植后以普樂(lè)可復(fù)為主的免疫抑制治療方案的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)估。陽(yáng)性對(duì)照組使用環(huán)孢素為主的免疫抑制方案(CsA/AZA)。兩項(xiàng)試驗(yàn)的免疫抑制方案都合用了腎上腺皮質(zhì)激素。這些試驗(yàn)比較了移植后第12個(gè)月患者和移植物存活率。在美國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)試驗(yàn)中12個(gè)臨床研究中心共入組了529例患者；手術(shù)前，263例患者隨機(jī)進(jìn)入普樂(lè)可復(fù)為主的免疫抑制方案組，266例進(jìn)入CsA/AZA組。12個(gè)臨床研究中心中有10個(gè)使用了相同的CsA/AZA方案，另2個(gè)中心使用了不同的對(duì)照方案。該試驗(yàn)排除了腎功能不全、暴發(fā)性肝衰竭Ⅳ期腦病、癌癥患者。兒童患者(年齡小于12歲)可入組。在第二項(xiàng)試驗(yàn)中，8個(gè)臨床研究中心隨機(jī)入組了545例患者；手術(shù)前，270例患者隨機(jī)進(jìn)入普樂(lè)可復(fù)為主的免疫抑制方案組，275例進(jìn)入CsA/AZA方案組。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，各中心的陽(yáng)性對(duì)照組使用了當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)的CsA/AZA方案。該試驗(yàn)排除兒童患者，但允許入組腎功能不全、暴發(fā)性肝衰竭Ⅳ期腦病、原發(fā)性肝轉(zhuǎn)移以外的癌癥患者。兩項(xiàng)試驗(yàn)中普樂(lè)可復(fù)為主的治療組與CsA/AZA治療組的一年患者生存率和移植物存活率相似。美國(guó)試驗(yàn)中總體1年患者生存率(CsA/AZA和普樂(lè)可復(fù)為主的治療組)為88％，歐洲試驗(yàn)中為78％。美國(guó)試驗(yàn)中總體1年移植物存活率(CsA/AZA和普樂(lè)可復(fù)為主的治療組結(jié)合)為81％，歐洲試驗(yàn)為73％。兩項(xiàng)試驗(yàn)中，普樂(lè)可復(fù)從靜脈給藥轉(zhuǎn)為口服的中位時(shí)間為2天。盡管他克莫司濃度和藥物療效之間缺乏直接的相關(guān)性，肝移植患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明隨著血谷濃度升高，不良反應(yīng)發(fā)生率升高。全血谷濃度維持在5～20ng/ml時(shí)，多數(shù)患者的情況穩(wěn)定。移植后患者的長(zhǎng)期血谷濃度通常維持在目標(biāo)范圍的下限值。美國(guó)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，從移植后第2周到1年內(nèi)定期測(cè)量的全血谷濃度中位值變化范圍為9.8ng/ml～19.4ng/ml。16藥理毒理藥物治療學(xué)分類(lèi)：鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。作用機(jī)制和藥效學(xué)作用在分子水平，他克莫司的作用通過(guò)其與胞漿蛋白(FKBP12)的結(jié)合介導(dǎo)，胞漿蛋白的作用是使他克莫司在細(xì)胞內(nèi)聚集。FKBP12-他克莫司復(fù)合物可特異性和競(jìng)爭(zhēng)性的與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶結(jié)合并抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，導(dǎo)致T細(xì)胞內(nèi)鈣依賴(lài)性信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制，從而阻止一系列淋巴因子的基因轉(zhuǎn)錄。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證明他克莫司是一種強(qiáng)效的免疫抑制劑。特別是他克莫司能抑制細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞的形成，后者是引起移植物排斥反應(yīng)的主要因素。他克莫司抑制T細(xì)胞的活化和T輔助細(xì)胞依賴(lài)型B細(xì)胞的增殖并抑制淋巴因子的形成(如白介素-2，白介素-3及γ-干擾素)和白介素-2受體的表達(dá)。臨床前安全性數(shù)據(jù)大鼠和狒狒的毒性研究顯示，腎臟和胰腺是上要受影響的器官。另對(duì)大鼠的研究顯示，他克莫司對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)和眼產(chǎn)生毒性。家兔靜脈給予他克莫司后發(fā)生了可逆的心臟毒性。在大鼠和兔的生殖毒性實(shí)驗(yàn)中，在母體出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)的劑量下均觀察到了胚胎毒性。在大鼠中，給予毒性劑量后雌性大鼠生殖功能包括分娩受到損害，幼崽出生時(shí)的體重、存活和發(fā)育能力均降低。他克莫司對(duì)雄性大鼠生殖力的影響表現(xiàn)為精子數(shù)減少、精子活動(dòng)性下降。致突變性體內(nèi)及體外相關(guān)試驗(yàn)表明，本品投有任何潛在的致突變性。致癌性在為期一年的慢性毒性研究(大鼠和狒狒)，以及長(zhǎng)期致癌性研究中(小鼠18個(gè)月，大鼠24個(gè)月，最大耐受日劑量2.5-5mg/kg)，本品未顯示出任何直接致瘤潛力。根據(jù)用藥經(jīng)驗(yàn)，使用免疫抑制劑可能會(huì)發(fā)生惡性腫瘤如淋巴瘤及皮膚癌，但在使用本品的患者中極少發(fā)生。17藥代動(dòng)力學(xué)吸收研究表明他克莫司在男性體內(nèi)整個(gè)胃腸道內(nèi)均可吸收。口服本品后約1～3小時(shí)他克莫司血藥濃度達(dá)峰值。在有些患者中，他克莫司的吸收持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，因而呈現(xiàn)出一種相對(duì)平緩的吸收曲線。他克莫司平均口服生物利用度的范圍為20～25％。肝移植患者口服本品(0.30mg/kg/日)后，大多數(shù)患者在3天內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。在健康受試者中，普樂(lè)可復(fù)0.5mg，1mg和5mg膠囊按同等劑量給藥時(shí)是生物等效的。在空腹時(shí)他克莫司吸收速率和程度最大。飲食可降低他克莫司的吸收速率和程度，食用高脂肪食物后這種作用最為明顯。含高碳水化合物的食物產(chǎn)生的影響較輕。在穩(wěn)定的肝移植患者中，在進(jìn)食中等脂肪含量的食物(34％卡路里)后，口服本品的生物利用度降低，全血的AUC和Cmax分別降低27％和50％，tmax延長(zhǎng)173％。穩(wěn)定的腎移植患者進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)的歐式早餐后立即服用本品，對(duì)口服生物利用度的影響不太明顯，全血的AUC下降2～12％，Cmax下降15～38％，tmax延長(zhǎng)38～80％。膽汁不影響本品的吸收。穩(wěn)態(tài)時(shí)，藥時(shí)曲線下面積(AUC)與全血谷濃度具有良好的相關(guān)性。因此監(jiān)測(cè)全血谷濃度能夠很好地預(yù)測(cè)全身暴露。分布和消除男性受試者靜脈輸注他克莫司后呈雙相分布。體循環(huán)中，他克莫司與紅細(xì)胞高度結(jié)合。全血/血漿濃度分布比率約為20:1。血漿中，他克莫司與血漿蛋白高度結(jié)合(＞98.8％)，主要是與血清白蛋白和α-1-酸性醣蛋白結(jié)合。他克莫司在體內(nèi)分布廣泛。以血漿濃度計(jì)算，他克莫司穩(wěn)態(tài)分布容積約為1300L(健康受試者)。以全血濃度計(jì)算，則為47.6L。他克莫司是低清除率藥物。以全血濃度估算，健康受試者平均總機(jī)體清除率(TBC)為2.25L/h。成人肝、腎和心臟移植患者中，平均總機(jī)體消除率分別為4.1L/h、6.7L/h和3.9L/h。兒童肝移植患者總機(jī)體消除率約為成人肝移植患者的兩倍。低血細(xì)胞比容和低蛋白水平導(dǎo)致的游離他克莫司增加，或激素誘導(dǎo)的代謝增加，都是導(dǎo)致移植后他克莫司清除率較高的原因。他克莫司半衰期長(zhǎng)，個(gè)體差異大。健康受試者全血平均半衰期約為43小時(shí)。成人和兒童肝移植患者，平均半衰期分別為11.7小時(shí)和12.4小時(shí)，而成人腎移植患者為15.6小時(shí)。在移植患者中觀察到的半衰期縮短是由于清除率增加。代謝和生物轉(zhuǎn)化他克莫司普遍在肝臟中代謝，主要代謝酶為P450-3A4。他克莫司也有相當(dāng)一部分在腸壁代謝。他克莫司有幾種確定的代謝物，其中只有一種代謝物在體外顯現(xiàn)出了與他克莫司相似的免疫抑制活性。其他代謝物只有微弱或沒(méi)有免疫抑制活性。只有一種無(wú)活性代謝物在全身循環(huán)中以低濃度存在。因此，代謝物對(duì)他克莫司的藥理活性沒(méi)有影響。排泄靜脈和口服給予14C標(biāo)記的他克莫司后，絕大部分放射活性經(jīng)糞便排泄．約2％的放射活性經(jīng)尿液排泄。不到1％的他克莫司原型藥物在尿和糞便中檢出，表明他克莫司在消除前幾乎完全被代謝：膽汁是主要的消除途徑。18貯藏0.5mg：本品應(yīng)保持完整包裝，25℃以下保存。1mg、5mg：本品應(yīng)保持完整包裝，室溫(15～30℃)保存。19包裝鋁塑包裝 0.5mg：50粒/盒 1mg、5mg：50粒/盒；100粒/盒20有效期完整包裝有效期為36個(gè)月。打開(kāi)鋁箔袋后應(yīng)在12個(gè)月內(nèi)用完。21執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)0.5mg：JX20010230 1mg、5mg：JX200L0481詞條圖冊(cè)更多圖冊(cè)來(lái)源：他克莫司膠囊_百度百科 http://baike.baidu.com/link?url=ldS7vJBNDmJ1K5kZymZH-InfsfKFNUgX1dZ5DTu9IaVVCUR2JKymP1C39cwMnPdQxdD9NzA3FsDUmjtRLVQ6Da

POEMS綜合征的診治新進(jìn)展李劍 周道斌作者單位：100730北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科通信作者：周道斌POEMS綜合征是一種以多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病變(P)、臟器腫大(O)、內(nèi)分泌病變(E)、M蛋白(M)和皮膚改變(S)為主要特征的克隆性漿細(xì)胞病。POEMS綜合征的發(fā)病率低，致殘率高，患者中位生存期約為5—7年。我們將對(duì)近年來(lái)在POEMS綜合征診治方面取得的新進(jìn)展進(jìn)行綜述。一、POEMS綜合征是否為一種獨(dú)立的疾病?既往很多人都認(rèn)為POEMS綜合征僅為一種臨床綜合征，或者僅為一種繼發(fā)于惡性腫瘤(包括各種實(shí)體瘤)或者自身免疫性疾病的副腫瘤綜合征。但是，近年的研究?jī)A向于POEMS綜合征可能是一種有著獨(dú)特發(fā)病機(jī)制、病理生理表現(xiàn)和臨床表現(xiàn)的獨(dú)立疾病。1．POEMS綜合征有著獨(dú)特的癥狀組合：除了經(jīng)典的五聯(lián)征外，POEMS綜合征患者往往還合并有水腫、多漿膜腔積液、視乳頭水腫、肺動(dòng)脈高壓、限制性或彌散性通氣功能障礙、膜增生性腎小球。腎炎和硬化性骨病等表現(xiàn)…。而在其他疾病中很難看到如此繁多的癥狀組合。2．POEMS綜合征有著獨(dú)特的M蛋白：臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，與其他漿細(xì)胞疾病，如多發(fā)性骨髓瘤(MM)和意義不明的單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)等有所不同的是，POEMS綜合征患者M(jìn)蛋白中的輕鏈幾乎均為x輕鏈，14．輕鏈極為罕見(jiàn)…。另外，針對(duì)免疫球蛋白入輕鏈可變區(qū)(IgLV)基因的限制性表達(dá)研究發(fā)現(xiàn)，POEMS中的IgLV基因均為30多種IgLV種系基因中的兩種種系基因(IgLV 1_40和1-44）。而在MM、輕鏈型淀粉樣變性(AL)和MGUS中都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種IgLV基因限制性表達(dá)的現(xiàn)象。3．POEMS綜合征有著特殊的血清標(biāo)志物：POEMS綜合征患者有著異常增高的血清及血漿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平，而且VEGF水平的變化與疾病活動(dòng)度的改善或加重顯著相關(guān)。血清VEGF水平可能是檢測(cè)患者疾病活動(dòng)度和早期預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)的血清學(xué)指標(biāo)。基于以上理由，我們認(rèn)為POEMS綜合征可能是一種獨(dú)立的克隆性漿細(xì)胞病。同樣，在2008年的WHO淋巴及造血組織腫瘤分類(lèi)中將其單獨(dú)列為一種與MM和AL并列的疾病。二、診斷標(biāo)準(zhǔn)2003年，Dispenzieri等M1最先提出POEMS綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)(簡(jiǎn)稱(chēng)03標(biāo)準(zhǔn))。2007年，在發(fā)現(xiàn)VEGF在該病中的重要作用之后，Dispenzieri等又提出了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)(簡(jiǎn)稱(chēng)07標(biāo)準(zhǔn))。盡管07標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了POEMS綜合征的特征性表現(xiàn)，如入輕鏈型M蛋白、硬化性骨病、Castleman病和高水平的血清VEGF，但由于VEGF的測(cè)定目前尚未標(biāo)準(zhǔn)化，各個(gè)實(shí)驗(yàn)室的VEGF測(cè)定值差異很大，正常值也不統(tǒng)一，而且國(guó)內(nèi)很少有單位開(kāi)展VEGF測(cè)定，因此現(xiàn)階段還是推薦以03標(biāo)準(zhǔn)為主。但是需要在03標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)上述幾條特征性臨床表現(xiàn)對(duì)于診斷的意義。另外，皮膚的腎小球樣血管瘤也是POEMS綜合征的特征性體征，幾乎很少見(jiàn)于其他疾病。(一)POEMS綜合征2003診斷標(biāo)準(zhǔn)1．主要標(biāo)準(zhǔn)：①多發(fā)性神經(jīng)病變；②單克隆漿細(xì)胞增殖性異常。2．次要標(biāo)準(zhǔn)：①硬化性骨??；@Castleman病；③臟器腫大(脾、肝或淋巴結(jié)腫大)；④水腫(肢體水腫、胸腔積液或腹水)；⑤內(nèi)分泌病變(腎上腺、甲狀腺、垂體、性腺、甲狀旁腺或胰腺)；⑥皮膚改變(色素沉著、多毛癥、血管瘤、多血癥、白甲)；⑦視乳頭水腫。診斷需要滿足兩條主要標(biāo)準(zhǔn)及至少1條次要標(biāo)準(zhǔn)。(二)POEMS綜合征2007診斷標(biāo)準(zhǔn)1．強(qiáng)制性主要標(biāo)準(zhǔn)：①多發(fā)性神經(jīng)病變；②單克隆漿細(xì)胞增殖性異常。2．主要標(biāo)準(zhǔn)：①硬化性骨??；②Castleman??；③血VEGF水平升高。3．次要標(biāo)準(zhǔn)：①臟器腫大(脾、肝或淋巴結(jié)腫大)；②水腫(肢體水腫、胸腔積液或腹水)；③內(nèi)分泌病變(腎上腺、甲狀腺、垂體、性腺、甲狀旁腺或胰腺)；④皮膚改變(色素沉著、多毛癥、血管瘤、多血癥、白甲)；⑤視乳頭水腫；⑥血小板增多癥。診斷需要滿足2條強(qiáng)制性主要標(biāo)準(zhǔn)、至少1條主要標(biāo)準(zhǔn)以及至少1條次要標(biāo)準(zhǔn)。雖然近年來(lái)大家對(duì)POEMS綜合征的認(rèn)識(shí)已經(jīng)明顯提高。但是，由于其罕見(jiàn)性，POEMS綜合征仍有著較高的誤診率，我院患者的中位發(fā)病至診斷時(shí)間為18(3～123)個(gè)月。依照其發(fā)病表現(xiàn)，多數(shù)患者在病程中都曾被誤診為慢性格林巴利綜合征、周?chē)窠?jīng)病、結(jié)核性腹膜炎、原發(fā)性甲狀腺功能 減低、特發(fā)勝男性乳腺發(fā)育、糖尿病及糖尿病周?chē)窠?jīng)病變等。因此，在遇到原因不明的周?chē)窠?jīng)病變、腹水、臟器腫大和男性乳腺發(fā)育等患者時(shí)，要考慮到POEMS綜合征的可能性。重視M蛋白的篩選檢查(包括血清和尿液標(biāo)本的免疫固定電泳)是確診的關(guān)鍵。多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病變(“P”)和M蛋白(“M”)是診斷POEMS綜合征的基本要素。但是，在臨床實(shí)踐中，我們確實(shí)可以看到少數(shù)患者以水腫和漿膜腔積液起病，有M蛋白和硬化性骨病，也符合診斷的絕大多數(shù)次要標(biāo)準(zhǔn)，基于馬法蘭的治療也很有效，唯獨(dú)沒(méi)有“P”。那么這些患者是否是無(wú) “P”的POEMS呢?答案并不清楚。這些患者可能是處于疾 病的發(fā)展過(guò)程中，也許隨著時(shí)間推移慢慢會(huì)出現(xiàn)“P”；也可能是一種與經(jīng)典POEMS綜合征有所不同的特殊變異型POEMS。 與‘P’有所不同的是，我們認(rèn)為“M”是POEMS綜合征的核心所在，作為一種“克隆性漿細(xì)胞疾病”就一定要有“M”。但是，“M”不僅僅指血清或尿的免疫固定電泳陽(yáng)性，只要能通過(guò)輕鏈免疫組化染色或者流式細(xì)胞術(shù)證實(shí)骨髓內(nèi)存在輕鏈限制性漿細(xì)胞、或者存在血清游離輕鏈比異常、或者經(jīng)骨骼病灶活檢證實(shí)為漿細(xì)胞瘤，這些都表示存在“M”，同樣可以作為POEMS的診斷依據(jù)。Castleman病是一種少見(jiàn)的淋巴增殖性疾病，其發(fā)病可能與HHV一8病毒感染、IL-6水平升高等有關(guān)。Castleman病與POEMS綜合征往往存在著交集。在我院接受過(guò)淋巴結(jié)活檢的43例POEMS綜合征患者中，近60％患者均為Castleman病，且絕大多數(shù)病理檢查結(jié)果顯示為透明血管型。目前較為普遍的觀點(diǎn)是，只要患者符合POEMS綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，那么其Castleman病就應(yīng)作為POEMS綜合征臨床表現(xiàn)的一部分，相應(yīng)治療也應(yīng)遵循POEMS綜合征的治療原則。三、療效標(biāo)準(zhǔn)目前，尚無(wú)統(tǒng)一的POEMS綜合征療效標(biāo)準(zhǔn)。全面準(zhǔn)確地定義POEMS綜合征的療效標(biāo)準(zhǔn)非常困難，因?yàn)镻OEMS綜合征幾乎累及了體內(nèi)所有系統(tǒng)。如果將各個(gè)系統(tǒng)的病變療效分別進(jìn)行定義，可能會(huì)有25種以上的病變療效標(biāo)準(zhǔn)。在此，我們重點(diǎn)論述血液學(xué)、血清VEGF和神經(jīng)系統(tǒng)三方面的療效標(biāo)準(zhǔn)。1．血液學(xué)療效：與MM不同，POEMS綜合征患者往往只有很少量的M蛋白，常規(guī)的血清蛋白電泳很少能夠獲得M蛋白定量。因此，與AL一樣，我們往往采用游離輕鏈定量的方法來(lái)確定POEMS綜合征的血液學(xué)療效。其療效標(biāo)準(zhǔn)可參照2004年修訂的AL血液學(xué)療效標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解定義為血清免疫電泳陰性，血清游離輕鏈水平正常，骨髓漿細(xì)胞小于5％；部分緩解定義為血清游離輕鏈較治療前下降了50％以上；疾病進(jìn)展定義為血清游離輕鏈較前增加了50％以上；其他均定義為疾病穩(wěn)定。但是，值得注意的是，血液學(xué)療效可能與患者的受損臟器療效(例如神經(jīng)病變恢復(fù))并不平行。2．血清VEGF療效：作為POEMS綜合征的血清標(biāo)志物，血清VEGF水平作為療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)是有價(jià)值的。但是，如前所述，VEGF檢測(cè)尚未標(biāo)準(zhǔn)化，無(wú)法實(shí)現(xiàn)不同實(shí)驗(yàn)室之間的橫向比較；而且樣品處理也會(huì)在很大程度上影響到血清VEGF水平。另外，最重要的一點(diǎn)是，血清VEGF的下降并不一定代表臨床癥狀的改善。例如，部分患者在接受抗VEGF單克隆抗體治療后，其血清VEGF水平快速地降至正常，但是臨床癥狀改善卻不明顯。因此，目前血清VEGF動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可以作為臨床研究的一部分，但是其水平變化本身可能并不足以決定治療決策。3．神經(jīng)系統(tǒng)療效：目前我們中心采用總體神經(jīng)病變限制性量表(ONLS)來(lái)評(píng)價(jià)神經(jīng)病變，以O(shè)NLS總分下降1分作為神經(jīng)病變有效的標(biāo)準(zhǔn)。ONLS總分12分，包括上肢評(píng)分和下肢評(píng)分。上肢評(píng)分(0～5)：0分：無(wú)癥狀；1分：上肢輕微癥狀，不影響功能；2分：影響至少一項(xiàng)功能，但不阻礙；3分：阻礙至少一項(xiàng)功能；4分：阻礙所有功能；5分：不能完成任何指令活動(dòng)；相關(guān)功能包括洗頭、開(kāi)鎖、用勺、系扣和穿衣。下肢評(píng)分(O一7)：0分：無(wú)癥狀；1分：不能跑步或獨(dú)立上樓梯；2 分：獨(dú)立步行10 m以上，但步態(tài)異常；3分：?jiǎn)蝹?cè)支撐步行10m以上；4分：雙側(cè)支撐步行10 m以上；5分：需輪椅，但在1 人幫助下能站立并行走1 m；6分：完全依賴(lài)輪椅；7分：不能完成任何指令性動(dòng)作。盡管ONLS評(píng)分有一定的主觀性，沒(méi)有肌電圖和神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測(cè)那么客觀。但是，ONLS評(píng)分非常簡(jiǎn)單實(shí)用，便于在門(mén)診快速評(píng)估。因此，我們建議使用ONLS評(píng)分來(lái)評(píng)價(jià)神經(jīng)病變療效。當(dāng)然，有條件的中心還可以采用肌電圖和神經(jīng)傳導(dǎo)速度來(lái)更客觀地評(píng)價(jià)神經(jīng)病變療效。四、治療1．支持治療：物理治療是POEMS綜合征患者治療的重要組成部分，包括康復(fù)鍛煉、踝部助力器的使用、以及防止足下垂措施等。對(duì)于有內(nèi)分泌功能異常的患者，應(yīng)給予有效的激素(包括甲狀腺素和糖皮質(zhì)激素)替代治療。另外，積極利尿治療也能顯著提高水腫和(或)漿膜腔積液患者的生活質(zhì)量。2．局部放療：雖然放療可顯著改善具有孤立性病灶(硬化性骨病)患者的臨床癥狀，少數(shù)患者甚至可能治愈，但是絕大多數(shù)患者均會(huì)在2～3年后復(fù)發(fā)。因此，對(duì)于采用局部放療策略的患者來(lái)說(shuō)，最為重要的是要明確其病灶的孤立性。與MM骨病評(píng)價(jià)一樣，單純的骨骼x線評(píng)估可能是不夠的，至少應(yīng)該包括MRI評(píng)價(jià)椎體和骨盆。全身PET—CT檢查可能是更好的選擇。目前美國(guó)Mayo Clinic是通過(guò)雙側(cè)髂骨骨髓活檢結(jié)果來(lái)判斷是否采用局部放療策略。只要一側(cè)髂骨骨髓中存在克隆性漿細(xì)胞或者x線檢查有3處以上病灶，則不再采取局部放療Ⅲ1。而我們中心的做法一般是，如果患者經(jīng)x線和MRI評(píng)估后僅有單個(gè)病灶，且患者對(duì)全身化療比較顧慮，則采用局部放療；而其他患者均采用全身化療。另外，我們也對(duì)部分具有巨大型(>5 cm)漿細(xì)胞瘤的POEMS綜合征患者在足療程全身治療后給予局部放療鞏固治療。3．馬法蘭聯(lián)合地塞米松(MDex)治療：我們先前一項(xiàng)單 中心前瞻勝研究入選31例初治POEMS綜合征患者，均接受12個(gè)療程的MDex方案化療。1“。在中位隨診21個(gè)月后，結(jié)果顯示80．6％患者獲得血液學(xué)緩解(38．7％完全緩解)。100％患者均獲得神經(jīng)病變緩解(ONLS評(píng)分至少降低1分)，而且起效比較快，77．4％患者的神經(jīng)病變?cè)谥委?個(gè)月后開(kāi)始改善，達(dá)最大療效時(shí)間為12個(gè)月。此外，MDex方案也顯著改善了POEMS綜合征患者水腫、臟器腫大和肺動(dòng)脈高壓等臨床癥狀。僅有19．3％患者有3級(jí)不良事件，無(wú)治療相關(guān)死亡。4．自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)：基于大劑量馬法蘭的ASCT已成為初治POEMS綜合征患者的一線治療選擇。多個(gè)中心報(bào)道了ASCT治療POEMS綜合征患者的療效，神經(jīng)系統(tǒng)改善率均超過(guò)95％，對(duì)于其他臨床癥狀(如水腫、臟器腫大、皮膚改善、血清VEGF等)改善也很明顯。ASCT后患者復(fù)發(fā)率低，隨診5年以上，復(fù)發(fā)率不足5％。但是， ASCT有著昂貴的費(fèi)用以及較高的并發(fā)癥。Dispenzieri等報(bào)道約50％POEMS綜合征患者會(huì)發(fā)生植入綜合征，37％的患者需入住重癥監(jiān)護(hù)病房并接受機(jī)械通氣治療，移植相關(guān)病死率約為8％。截至2012年1月我們中心采用ASCT治療POEMS綜合征患者45例，移植后1個(gè)月內(nèi)死亡3例(6．7％)，近25％患者出現(xiàn)了植入綜合征。在可評(píng)價(jià)的34例患者中，神經(jīng)系統(tǒng)改善率100％，水腫和臟器腫大的改善率也在80％以上。因此，我們認(rèn)為ASCT應(yīng)該成為無(wú)嚴(yán)重臟器功能不全的POEMS綜合征患者的一線治療選擇。5．新藥治療：來(lái)那度胺作為第二代免疫調(diào)節(jié)劑，由于其良好的抗骨髓瘤療效以及無(wú)神經(jīng)毒性的特點(diǎn)使其適于治療POEMS綜合征。Jaccard等報(bào)道9例POEMS綜合征患者接受來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松治療的結(jié)果，在8例可評(píng)價(jià)療效的患者中，3例獲得血液學(xué)完全緩解，3例部分緩解，同時(shí)該6例患者的神經(jīng)癥狀均獲得明顯改善。Tomas等報(bào)道10例患者在接受來(lái)那度胺二線治療后，神經(jīng)系統(tǒng)改善率為100％，5例患者的免疫固定電泳轉(zhuǎn)陰。盡管有著較高的神經(jīng)毒性，也有少數(shù)將沙利度胺和硼替佐米用于治療POEMS綜合征的報(bào)道。Kuwabara等報(bào)道9例POEMS綜合征患者接受150～200 mg／d劑量沙利度胺的治療，6例獲得臨床改善，3例保持穩(wěn)定，所有患者的VEGF水平均較治療前下降，并有5例下降至正常。除3例患者出現(xiàn)皮損外，所有患者均未觀察到沙利度胺導(dǎo)致的神經(jīng)病變加重。另外，3例經(jīng)常規(guī)化療無(wú)效的患者在經(jīng)基于硼替佐米的方案治療后臨床癥狀也得到明顯改善，血清VEGF水平下降，其神經(jīng)病變不僅沒(méi)有加重反而得到改善。由于VEGF在POEMS綜合征發(fā)病中的重要作用，人們也嘗試應(yīng)用抗VEGF的單克隆抗體(貝伐單抗)治療POEMS綜合征。但是，結(jié)果并不十分理想。綜上，POEMS綜合征是一種罕見(jiàn)的克隆性漿細(xì)胞疾病，臨床醫(yī)師應(yīng)該了解POEMS綜合征發(fā)病的特征性臨床表現(xiàn)，減少誤診率和漏診率。ASCT應(yīng)該成為POEMS綜合征治療的一線選擇，MDex方案可以作為不適合ASCT者的治療選擇。對(duì)于部分難治復(fù)發(fā)患者，可以嘗試采用新藥(包括沙利度胺、來(lái)那度胺或硼替佐米)治療。參考文獻(xiàn)[1]Li J，Zhou DB，Huang Z，et a1．Clinical characteristics and long— term outcome of patients with POEMS syndrome in China．Ann Hematol，201 1，90：819-826．[2] Abe D，Nakaseko C，Takeuchi M，et a1．Restrictive usage of monoclonal immunoglobulin light chain germline in POEMS syndrome．Blood，2008，112：836—839．[3] Watanabe O，Arimura K，Kitajima I，et a1．Greatly raised vascularendothelial growth factor(VEGF)in POEMS syndrome．Lancet，1996，347：702．[4]DSouza A，Hayman SR，Buadi F，et a1．ne utility of 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有些人自覺(jué)身體一向健康，但當(dāng)他們出現(xiàn)明顯的不適癥狀時(shí)，到醫(yī)院一檢查，竟被診斷為尿毒癥，還伴有嚴(yán)重的并發(fā)癥，就覺(jué)得患病突然。事實(shí)上，慢性腎臟病分為1到5期，1期為早期，5期為晚期，大多數(shù)尿毒癥患者都是由早期慢性腎臟病發(fā)展而來(lái)的，只是早期慢性腎臟病起病隱匿，不易被人察覺(jué)。慢性腎病之所以難以早期發(fā)現(xiàn)，與腎臟具有超強(qiáng)‘忍耐力’有很大關(guān)系。腎臟的一小部分損傷時(shí)，其他部分就會(huì)擔(dān)負(fù)起受損部分的工作，使腎臟的各種功能不會(huì)因這一小部分損傷而受到影響，這種正常部分代替受損部分工作的功能叫做“代償功能”。由于腎臟“忍耐力”極強(qiáng)，使腎功能損傷早期癥狀不明顯。目前臨床腎臟檢測(cè)是以血肌酐水平為重要依據(jù)的，但血肌酐水平的缺點(diǎn)是在腎功能損傷較輕時(shí)“視而不見(jiàn)”。大多數(shù)情況下，腎功能損傷到50%時(shí)血肌酐才會(huì)升高。除了代償能力巨大外，高血壓、糖尿病、尿路感染等疾病也常常會(huì)掩蓋腎臟病變的癥狀。慢性腎病早期往往表現(xiàn)為乏力、惡心、嘔吐、面色蒼白、血壓升高等，容易被誤診為胃炎、高血壓、貧血、骨質(zhì)疏松等。盡管目前尿毒癥患者有可能通過(guò)透析和腎移植獲得長(zhǎng)期生存，但其巨額醫(yī)療費(fèi)用卻是家庭和社會(huì)沉重負(fù)擔(dān)。慢性腎臟病是可以早期發(fā)現(xiàn)和治療的，關(guān)鍵需要人們提高防范意識(shí)，因?yàn)槎ㄆ跈z查尿常規(guī)就可能發(fā)現(xiàn)腎臟有無(wú)損害。而慢性腎臟病發(fā)展下去最嚴(yán)重的后果就是腎臟纖維化，最終導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)完全毀損而引發(fā)尿毒癥。腎臟纖維化是各種原因引起的慢性腎臟病進(jìn)展的共同后果，最終B超上表現(xiàn)為雙腎縮小，導(dǎo)致尿毒癥。腎臟病現(xiàn)在逐年增加，成為一個(gè)公共的問(wèn)題，據(jù)北京、上海、廣州調(diào)查，腎臟病發(fā)病率在11%左右，所以腎臟病不是過(guò)去想象的那樣是一個(gè)少見(jiàn)病，實(shí)際上它是一個(gè)常見(jiàn)病、多發(fā)病。慢性腎臟病的常見(jiàn)早期臨床表現(xiàn)1、水腫：晨起時(shí)眼瞼、顏面、腳踝內(nèi)側(cè)水腫。嚴(yán)重時(shí)，雙下肢、腰骶部等都會(huì)水腫。通常，這些癥狀在勞累時(shí)加重，在休息時(shí)減輕，午后大都會(huì)消退。2、小便異常：1）小便泡沫多且長(zhǎng)久不消失，這表明尿液中含的蛋白質(zhì)較多，也就是有蛋白尿。2）尿色改變：正常尿液為淡黃色，透明。如果尿液呈濃茶色、醬油色等，可能有血尿。3）尿量過(guò)多或過(guò)少。正常人的平均尿量是1500毫升/日，每天小便4~8次，如果沒(méi)有出現(xiàn)發(fā)熱、大量出汗、大量飲水等情況，而尿量驟減或驟增，須及時(shí)就診。4）夜尿。60歲以下者，一般不應(yīng)該有夜尿，如果年輕人夜尿增加，可能是腎臟功能不良的早期征兆。若夜尿量達(dá)750毫升，或超過(guò)全天尿量的三分之一時(shí)，應(yīng)及時(shí)到腎臟病專(zhuān)科就診。3、血壓升高：有些人長(zhǎng)期血壓高，已經(jīng)不會(huì)感覺(jué)到頭暈、頭痛等癥狀，通過(guò)測(cè)量血壓才能判斷出血壓的高低。怎樣才能早期發(fā)現(xiàn)慢性腎臟病呢？1、充分重視定期的健康體檢：臨床上相當(dāng)一部分無(wú)癥狀性血尿、蛋白尿及腎功能輕度降低的患者，都是在定期的健康體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。一般腎臟檢查主要包括四項(xiàng)：尿常規(guī)、腎功能、血壓以及腎臟超聲波檢查。最好每半到一年做一次尿常規(guī)和腎功能檢查，必要時(shí)進(jìn)行腎臟超聲波檢查。平時(shí)，經(jīng)常監(jiān)測(cè)血壓。高危人群則要增加尿監(jiān)測(cè)的頻率。對(duì)于高血壓和糖尿病等引起的腎臟病，必須做一些特殊的尿液檢查如尿微量白蛋白等，才能發(fā)現(xiàn)早期腎損害。尿液檢查是早期發(fā)現(xiàn)慢性腎臟病的既方便又便宜的方法，尿常規(guī)檢查可以幫助了解患者是否存在血尿、蛋白尿、管型尿、低滲尿等情況，尿微量白蛋白檢查有助于更早地發(fā)現(xiàn)腎損傷。2、及時(shí)發(fā)現(xiàn)慢性腎臟病的可疑信號(hào)：如上所述，晨起雙眼瞼浮腫、雙下肢浮腫、尿中泡沫增多(尤其是長(zhǎng)時(shí)間不消退者)、夜尿增多、血壓增高，都提示慢性腎臟病的可能，應(yīng)盡早到正規(guī)醫(yī)院腎內(nèi)科就診，盡快完善相關(guān)化驗(yàn)檢查。需要特別指出的是，在新診斷出的高血壓患者中，腎臟情況應(yīng)作常規(guī)檢查，因?yàn)椴簧俾阅I臟病是以血壓增高為首發(fā)表現(xiàn)的。3、定期對(duì)高危人群進(jìn)行篩查：平時(shí)應(yīng)加強(qiáng)高危人群腎臟情況的評(píng)價(jià)。腎臟病家族史、急性腎炎病史、慢性扁桃體炎、肥胖、高血壓病、糖尿病、心血管疾病患者、風(fēng)濕病或長(zhǎng)期使用藥物史者等，均是罹患慢性腎臟病的高危因素，此類(lèi)患者除需定期行尿常規(guī)及腎功能檢查(如1～3月)外，尿微量白蛋白、尿白蛋白/肌酐比值等更敏感、更精確的指標(biāo)亦應(yīng)在考慮之列，這對(duì)更早期地發(fā)現(xiàn)腎臟受損至關(guān)重要。另外患有紅斑狼瘡、腫瘤，中風(fēng)，孤立腎等的患者，亦應(yīng)該定期做腎臟的檢查。慢性腎臟病的自我調(diào)理得了腎臟病以后，有的人控制得很好，一輩子不會(huì)進(jìn)展至尿毒癥，但是有一部分人發(fā)展到尿毒癥。哪一部分人容易得到尿毒癥？如何配合醫(yī)生的治療延緩腎臟病的進(jìn)展？把以下這些“幾高”現(xiàn)象控制好，配合其他方面的調(diào)理，就會(huì)延緩慢性腎臟病的進(jìn)展，甚至做到一生都不需要透析了。一、控制高血壓：血壓通常應(yīng)控制在130/80mmHg左右。如沒(méi)有得到很好的控制，腎功能的損害就會(huì)較快。二、控制蛋白尿：大量蛋白尿，也是腎臟病進(jìn)展的罪魁禍?zhǔn)字?，?yīng)積極配合醫(yī)生治療。三、控制糖尿?。簯?yīng)配合內(nèi)分泌科醫(yī)生盡量控制好血糖。四、健康的生活方式：勞逸結(jié)合，注意休息，晚上11點(diǎn)之前睡覺(jué)。適當(dāng)?shù)捏w力活動(dòng)。戒煙酒等。五、合理飲食，保護(hù)腎臟 慢性腎臟病患者不宜吃過(guò)咸的食物，比正常人的鹽攝入量應(yīng)稍低。慢性腎臟病很多是一種免疫相關(guān)性疾病，魚(yú)、蝦及海鮮等容易引起過(guò)敏的食物盡量少吃，口味宜清淡，避免血脂過(guò)高。適量攝入優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)，如瘦豬肉、雞、鴨肉、魚(yú)肉及雞蛋白，但量不宜太多，以免加重腎臟負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，高蛋白飲食，造成腎小球的高灌注、高濾過(guò)，腎小球內(nèi)高壓，進(jìn)而加重其代謝負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致腎小球硬化、纖維化，腎單位喪失，腎功能減退，病情會(huì)進(jìn)一步發(fā)展。因此，患了慢性腎臟病后，切忌一昧的增加營(yíng)養(yǎng)，攝入過(guò)多的優(yōu)質(zhì)蛋白食物，不但不利于病情的恢復(fù)，反而會(huì)加重病情。要注意不要吃損害腎臟的藥，女同志很多要苗條，吃減肥藥，或者說(shuō)夏天火太旺了，吃中藥來(lái)消化，不要多吃藥，有些藥，特別我們過(guò)去認(rèn)為中藥是安全的，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)中藥有很多的藥里面含有損害腎臟的藥物存在。無(wú)論是西藥還是中藥不要亂吃，是藥三分毒，要么損害肝臟，要么損害腎臟。六、有些不正規(guī)美容增白制品，會(huì)造成和加重腎臟損害，應(yīng)注意避免。七、合理使用中草藥中醫(yī)藥是我國(guó)珍貴的科學(xué)遺產(chǎn)，但在腎臟病的治療過(guò)程中，一定要慎用。一般來(lái)說(shuō)在正規(guī)的醫(yī)院里面的開(kāi)的中藥還是比較好的，他們知道哪些是對(duì)腎臟有損害的，就怕民間配方，那些是不清楚有什么成分。1、濫用中草藥的誤區(qū) 1）多年來(lái)，人們常認(rèn)為中草藥吃不壞、副作用少，使人們對(duì)某些中草藥的腎毒性缺乏足夠的認(rèn)識(shí)和重視。最新的研究已證實(shí)，有些中成藥如龍膽泄肝丸、排石顆粒、排石沖劑，長(zhǎng)期盲目濫用，數(shù)月或半年后就危害腎臟，甚至造成尿毒癥需要透析治療了。研究表明，中藥木通、厚撲、粉防已、細(xì)辛中含有馬兜鈴酸，導(dǎo)致腎小管及間質(zhì)損傷、近端腎小管酸中毒與低滲尿。此類(lèi)患者臨床初期出現(xiàn)少尿型急性腎衰，隨著時(shí)間的推移，轉(zhuǎn)變成慢性小管間質(zhì)性腎炎。這些患者的治療極為困難，往往逐步走向終末期衰竭。 2）目前許多江湖醫(yī)生打著"偏方" 、"驗(yàn)方" 的旗號(hào)，濫用中草藥治療各種腎臟疾病。如原發(fā)性腎臟病中，40%都是IgA腎病。IgA腎病患者有的可能一輩子只是有輕微的血尿或蛋白尿而并不影響生活。若濫用"偏方" 、"驗(yàn)方" 等中草藥進(jìn)行治療，時(shí)有加重IgA患者病情甚至導(dǎo)致尿毒癥。對(duì)此，必須提高警惕。 3）盲目補(bǔ)腎。一些年輕人盲目認(rèn)為應(yīng)盡早用中草藥"補(bǔ)腎虧" ,未經(jīng)辨證循醫(yī)，隨意亂補(bǔ)一通后，引起各種腎病。另外，腎病并非虛弱，也不需要大補(bǔ)。中醫(yī)藥是治療腎臟疾病的一大方法，但并非萬(wàn)能。特別是慢性腎衰尿毒癥患者，盲目吃中草藥"補(bǔ)腎" ,不僅治不好病，反而加重腎臟負(fù)擔(dān)，致使病情惡化危害性命。2、損害腎臟的中草藥 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，有50多種中草藥對(duì)腎臟有毒性，可引起急、慢性腎臟損害和腎功能衰竭。舉例如下(注意：這不是完整的名單。其毒性作用及大小與用量用法相關(guān))： 1）植物類(lèi)中草藥∶雷公藤、草烏、木通、使君子、益母草、蒼耳子、苦柬皮、天花粉、牽牛子、金櫻根、土貝母、馬兒鈴、土荊芥、巴豆、蘆薈、鐵腳威靈仙、大楓子、山慈菇、曼佗羅花、鉆地風(fēng)、夾竹桃、大青葉、澤瀉、防已、甘遂、千里光、丁香、銘藤、補(bǔ)骨脂、白頭翁、矮地茶、苦參、土牛膝、望江南子、棉花子、臘梅根、厚撲等等。 2）動(dòng)物類(lèi)中藥∶魚(yú)膽、海馬、蜈蚣、蛇毒等等。 3）礦物類(lèi)中藥∶含砷類(lèi)(砒石、砒霜、雄黃、紅礬)、含汞類(lèi)(朱砂、升汞、輕粉)、含鉛類(lèi)(鉛丹)和其他礦物類(lèi)(明礬)等等。