2.１ 適應(yīng)證 阿帕替尼適用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者三線及三線以上治療，且患者接受阿帕替尼治療時(shí)一般狀況良好。2.２ 推薦劑量用法 阿帕替尼 ８５０ ｍｇ ｑｄ，口服，餐后半小時(shí)以溫開(kāi)水送服。2.３ 注意事項(xiàng) 重視患者教育，履行全面告知。 對(duì)于體力狀態(tài)評(píng)分 ＥＣＯＧ≥２、四線化療以后、胃部原發(fā)癌灶沒(méi)有切除、骨髓功能儲(chǔ)備差、年老體弱或瘦小的女性患者，為了確?；颊叩陌踩院吞岣咭缽男裕梢赃m當(dāng)降低起始劑量，先從 500ｍｇ ｑｄ 開(kāi)始服藥，服用 １～２ 周后再酌情增加劑量。

胡伏蓮 北京大學(xué)第一醫(yī)院 100034幽門(mén)螺桿菌根除失敗原因分析及防治策略（一）避免幽門(mén)螺桿菌耐藥菌株的產(chǎn)生H. pylori 耐藥菌株的產(chǎn)生是H. pylori 根除失敗的重要原因，因此在初次治療時(shí)應(yīng)爭(zhēng)取成功地根治 H. pylori，盡量避免 H. pylori耐藥菌菌株的產(chǎn)生。為了減少 H. pylori繼發(fā)耐藥性，可考慮采取以下措施：1．嚴(yán)格掌握 H. pylori根除治療的適應(yīng)癥 哪些人需要治療應(yīng)根據(jù) 2008 年關(guān)于 H.pylori 感染處理若干問(wèn)題共識(shí)意見(jiàn)的要求來(lái)進(jìn)行處理[9]。2．治療規(guī)范化 關(guān)于治方案及療程，應(yīng)盡量按照我國(guó) H. pylori感染處理共識(shí)意見(jiàn)中推薦的方案及療程進(jìn)行[9]，當(dāng)然也要結(jié)合每一個(gè)病人的具體情進(jìn)行個(gè)體化處理。3．聯(lián)合用藥，避免使用單一抗生素治療。任何單一抗生素都很難達(dá)到根除效果，而且容易使 H. pylori產(chǎn)生耐藥性?？股嘏c鉍制劑或 PPI 聯(lián)合應(yīng)用不僅能減少 H. pylori耐藥菌株的產(chǎn)生，而且還能增加抗生素的活性以及增大抗生素在胃內(nèi)的藥物濃度，尤其對(duì)受胃酸影響的藥如阿莫西林和克拉霉素等與 PPI 聯(lián)用比與鉍劑聯(lián)用更有效。4．如有條件在治療前做藥物敏感試驗(yàn)，這不僅能指導(dǎo)對(duì)抗生素的選擇，而且能減少 H.pylori 耐藥菌株的產(chǎn)生。（二）尋找根治幽門(mén)螺桿菌的新藥和新方法1．鉍制劑在 H. pylori耐藥株中的作用 我們對(duì)耐藥 H. pylori菌株的體外 MIC 研究結(jié)果表明[10]：對(duì)甲硝唑或克拉霉素耐藥的 H. pylori菌株，當(dāng)加上鉍劑之后，其 MIC 濃度明顯降低, H. pylori從耐藥變成敏感，其研究結(jié)果不僅證實(shí)了鉍制劑對(duì)抗生素敏感的 H.pylori 菌株有殺菌作用,而且對(duì)甲硝唑和克拉霉素耐藥的H. pylori 菌株也有殺菌作用，同時(shí)也揭示了 PPI 三聯(lián)加上鉍制劑組成的四聯(lián)療法可以作為一線治療失敗后的補(bǔ)救治療的理論依據(jù)。由于鉍劑顆粒能在 H. pylori細(xì)胞壁周圍聚集并形成較高濃度，所以鉍劑對(duì)降低 H.pylori 負(fù)荷量有效，因而在H. pylori 治療失敗時(shí)PPI三聯(lián)+鉍劑的四聯(lián)療法可以作為首選的補(bǔ)救治方案，也可以作為一線治療方案[11]。2．序貫療法[12]序貫療法又叫 10d 療法，前 5d 為 PPI+阿莫西林：后 5d 為 PPI+克拉霉素+甲硝性/替硝唑，均為 2 次/d，國(guó)外已有不少這方面研究報(bào)道關(guān)于序貫療法和復(fù)合療法國(guó)內(nèi)還沒(méi)有前瞻性的大樣本多中心的臨床研究，尚缺少這方面經(jīng)驗(yàn)，有待今后作進(jìn)一步符合循證醫(yī)學(xué)的多中心臨床研究來(lái)論證。目前尚不推薦，在試用時(shí)特別要注意藥物副作用。3．個(gè)體化治療（1）對(duì)有 H. pylori表型耐藥者可再次使用相同抗生素治療，但應(yīng)適當(dāng)拖長(zhǎng)抗生素治療時(shí)間，其療程可以 10 天或 14 天。表型耐藥是二聯(lián)療法（PPI+阿莫西林）的特征性表現(xiàn)，但也可見(jiàn)于其它療法。（2）為了提高 H. pylori根除率，減少 H. pylori繼發(fā)耐藥，四聯(lián)療法也可以作為首次治療，有研究表明：四聯(lián)療法的 H. pylori根除率明里高于 PPI 三聯(lián)方法。（3）當(dāng)對(duì)常用抗生素（甲硝唑、克拉霉素和阿莫西林）耐藥時(shí)可以斟情選用四環(huán)素、阿莫西林、呋喃唑酮及喹諾酮類（如左氧沙星或莫西沙星）等，但必須注意藥物副作用。最近報(bào)道一項(xiàng)含左氧沙星的三聯(lián)療法與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)對(duì)照的多中心臨床研究顯示 Hp 根除率前者稍高于后者，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[13]（4）對(duì)于連續(xù)治療失敗者宜間隔 2-3 個(gè)月之后再行 H. pylori根除治療，因反復(fù)治療后會(huì)使 H. pylori發(fā)生球形變而對(duì)抗生素失去敏感性。（5）為增強(qiáng)病人的依從性，醫(yī)生應(yīng)對(duì)患者詳細(xì)交代用藥方法（三）治療規(guī)范化，提高臨床醫(yī)生對(duì)幽門(mén)螺桿菌診治水平如前所述，在 H. pylori感染處理中存在某些臨床問(wèn)題，如何正確認(rèn)識(shí)和處理這些問(wèn)題對(duì)臨床醫(yī)生很重要，要強(qiáng)調(diào)對(duì) H. pylori感染治療規(guī)范化，尤其是要提高社區(qū)醫(yī)生對(duì) H.pylori 的診治水平。四，胃黏膜保護(hù)劑以及中醫(yī)中藥在幽門(mén)螺桿菌感染治療中的作用抗生素是治療 H. pylori感染的主要藥物，而目前 H. pylori對(duì)抗生素的耐藥性成為了H. pylori 感染治療失敗的主要原因。除抗生素之外，是否還存在抗生素以外的藥物可以治療 H. pylori感染呢？眾所周知，鉍制劑不是抗生素，是一種黏膜保護(hù)劑，但卻有殺火 H.pylori 的作用，更重要是鉍劑能提高耐藥菌株對(duì)抗生素的抗菌活性。體外殺菌實(shí)驗(yàn)證實(shí)，鉍劑可明顯提高 H. pylori耐藥菌珠對(duì)甲硝唑和克拉霉素抗菌活性[10]，為了提高首次治療的 H. pylori根除率，防止繼發(fā)耐藥，所以現(xiàn)在也推薦含鉍的四聯(lián)療法作為 H. pylori根除一線治療方案，有研究表明四聯(lián)療法根除率明顯高于三聯(lián)療法[11]。新近有關(guān)于某些抗?jié)兯幬锘蛭葛つけＷo(hù)劑可以提高 H. pylori根除率的研究報(bào)道，其治療機(jī)制可能與此類藥物有抑制 H. pylori尿素酶活性或影響 H. pylori的黏附附機(jī)制有關(guān)[14]。有些胃黏膜保護(hù)劑雖然不能殺死 H. pylori一但卻能影響 H. pylori在胃黏膜上的黏附和定植。1994 年日本學(xué)者首次發(fā)現(xiàn)一種叫依卡倍特鈉的胃黏膜保護(hù)劑可以清除在日本猴胃黏膜內(nèi)的定植的 H. pylori，隨后大量的臨床研究證實(shí)在人類依卡倍特鈉也可根除 H. pylori并可提高二聯(lián)和三聯(lián)抗 H.pylori 治療的H. pylori 根除率。對(duì)抗H. pylori 的黏附機(jī)制和保護(hù)胃黏膜可能是治療H. pylori 感染的新思路，但今天的新思路也許成為明天治療H. pylori 感染的新手段。關(guān)于這類藥物抑制 Hp和影響 Hp黏附定植的機(jī)制及其在抗 H. pylori感染中的作用還有待作更多的深入細(xì)致的基礎(chǔ)與臨床研究，其治療結(jié)果有待更多的符合循證醫(yī)學(xué)要求的多中心臨床研究來(lái)證實(shí)。關(guān)于中醫(yī)中藥對(duì)感染的治療新近有過(guò)許多報(bào)道[15]，我們?cè)?jīng)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí) Hp毒素可以引起小鼠胃黏膜損傷，而胃黏膜保護(hù)劑（包括中藥在內(nèi)）可以減輕或預(yù)防 H. pylori毒素所致的胃黏膜損傷[16].;最近由中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)科研資金資助課題“溫胃舒/養(yǎng)胃舒治療幽門(mén)螺桿菌相關(guān)性慢性胃炎和消化性潰瘍的全國(guó)多中心臨床研究”，其研究結(jié)果表明[17]：溫胃舒或養(yǎng)胃舒聯(lián)合 PPI 標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)其 H. pylori的根除率高于單用 PPI 標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)，雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但前者卻能明顯提高胃潰瘍愈合率及癥狀緩解率。最近在全國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)含中藥的荊花胃康四聯(lián)與含鉍的標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)對(duì) H. pylori的療效大致相仿，提示中藥在 H.pylori 根除中起重要作用。所以中醫(yī)中藥和胃黏膜保護(hù)劑以及中西醫(yī)結(jié)合治療H. pylori 感染也可能成為 H. pylori感染治療失敗的新方法或補(bǔ)救治療的方法之一。還有研究證實(shí)某些微生態(tài)賦制劑如乳桿菌也有抑制或殺滅 H. pylori的作用[18]。這些都是 H. pylori根除治療的新思路 ，但這些新思路有待更多符合循證醫(yī)學(xué)要求的全國(guó)多中心臨床研究來(lái)證實(shí)。今天的新思路也許成為明天治療 H. pylori感染的新手段。

上皮內(nèi)瘤變（intraepithelial neoplasia,IN）是一種形態(tài)學(xué)異常改變?yōu)樘卣鞯纳掀ば圆∽?，包括組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)的異常。組織結(jié)構(gòu)異常包括細(xì)胞密度增加、排列紊亂，極向消失；細(xì)胞學(xué)異常指細(xì)胞核大、深染，細(xì)胞核/漿比增高和核分裂增加，這種病變有基因的克隆性改變，并有進(jìn)展為浸潤(rùn)性病變的傾向。本質(zhì)上，上皮內(nèi)瘤變與以往所稱的異型增生（dysplais）應(yīng)為同義，根據(jù)程度的不同將上皮內(nèi)瘤變分為 2 級(jí), 即低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(lowgrade，LIN)和高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(high grade，HIN)。低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的異常改變僅限于上皮的下半部，包括輕度和中度異型增生；高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的異常改變常累及上皮的上半部甚至全層，包括重度異型增生、原位癌和黏膜內(nèi)癌。3.2 結(jié)直腸上皮內(nèi)瘤變和癌的病理診斷3.2.1在結(jié)直腸腫瘤診斷中對(duì)于那些組織學(xué)上已具有癌的特征，但沒(méi)有侵犯到粘膜下層的結(jié)直腸腫瘤性病變均歸為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。如果腫瘤突破腺體基底膜侵入固有膜則稱為黏膜內(nèi)瘤變（intramucosal neoplasia），而不稱為黏膜內(nèi)癌，當(dāng)腫瘤組織突破黏膜肌層侵入黏膜下層時(shí)才能診斷為癌，黏膜下層浸潤(rùn)與否是區(qū)分浸潤(rùn)性癌和高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的重要標(biāo)志，目前我國(guó)在結(jié)直腸腫瘤的病理診斷中都采用這一診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。3.2.2新分類在病理診斷中所遇到的問(wèn)題 高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變這一診斷術(shù)語(yǔ)的應(yīng)用可以避免結(jié)直腸腫瘤的過(guò)度診斷，但也不能排除同時(shí)存在癌的可能，在活檢組織切片中，經(jīng)?？床坏金つぜ雍宛つは聦?。主要有以下兩個(gè)方面的原因。3.2.3取材方面的原因 內(nèi)鏡活檢一般都采用多點(diǎn)取材，但仍然無(wú)法避免取材過(guò)淺或活檢中多為正常或壞死組織等問(wèn)題，這是導(dǎo)致無(wú)法發(fā)現(xiàn)黏膜下層是否存在浸潤(rùn)的最主要原因。按WHO（2000）認(rèn)為只有見(jiàn)到粘膜肌侵潤(rùn)并突破到粘膜下層才確定為癌這一新標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)活檢切片標(biāo)本與手術(shù)標(biāo)本對(duì)照發(fā)現(xiàn)，本組有17例原診斷為腺瘤惡變的病例在手術(shù)標(biāo)本切片中見(jiàn)腫瘤未突破黏膜肌層侵入到黏膜下層，這屬于過(guò)度診斷，應(yīng)更正為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。3.2.4 癌組織對(duì)粘膜肌的破壞 研究表明，結(jié)直腸粘膜的平均厚度為 0.7-0.8mm，而腸鏡活檢深度一般在2-3mm，虞積耀等認(rèn)為在結(jié)直腸活檢標(biāo)本中未發(fā)現(xiàn)粘黏膜肌層的最合理解釋是腫瘤破壞了黏膜肌層[3]。3.3.結(jié)直腸腫瘤活檢3.3.1由于取材表淺、局限，病理診斷為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變時(shí)并不能排浸潤(rùn)性癌的可能性。資料顯示，腸鏡活檢診斷為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的病例中，有近 70%是浸潤(rùn)性癌，提示腸鏡活檢高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變病理診斷的局限性。3.3.2在結(jié)直腸活檢標(biāo)本病理診斷中，如病變符合"粘膜內(nèi)癌"伴顯著結(jié)締組織間質(zhì)反應(yīng)，高度可疑浸潤(rùn)癌，或粘膜固有層內(nèi)見(jiàn)浸潤(rùn)但未見(jiàn)粘膜下層，不能確定浸潤(rùn)深度時(shí)，不要輕易診斷"高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變"。診斷時(shí)可寫(xiě)"高度疑癌，因未見(jiàn)粘膜肌層，無(wú)法確定浸潤(rùn)深度"，而事實(shí)上這些病例絕大部分都是浸潤(rùn)性癌。3.3.3對(duì)疑有"高分化腺癌"時(shí)，在病理報(bào)告上可寫(xiě)"高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，因組織少，高分化腺癌不能排除"。3.3.4結(jié)直腸腺瘤惡變：診斷腺瘤惡變的標(biāo)準(zhǔn)同樣須要觀察息肉狀腺瘤的蒂根部粘膜肌層及其下方是否有癌浸潤(rùn)，這對(duì)診斷腺瘤惡變至關(guān)重要。尤其對(duì)于HIN 腺瘤、絨毛狀腺瘤、廣基腺瘤、3 個(gè)以上的多發(fā)性腺瘤等都為高風(fēng)險(xiǎn)腺瘤，更要注意是否有粘膜肌層的浸潤(rùn)，因?yàn)槠浒l(fā)生癌變的可能性更大[6]。3.4結(jié)直腸上皮內(nèi)瘤變和癌的外科處理3.4.1低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌的危險(xiǎn)性很低，在內(nèi)窺鏡下切除即可，有部分病例可進(jìn)展為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，因此需隨訪。3.4.2高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變臨床上作內(nèi)窺鏡切除或外科局部切除，若術(shù)后病檢提示分化不良，應(yīng)及時(shí)追加外科根治手術(shù)。3.4.3對(duì)于臨床高度疑癌，經(jīng)反復(fù)活檢又未能證實(shí)為癌者，如果病變直徑逸50px，絨毛狀，廣基或潰瘍型，組織脆易出血，基底有浸潤(rùn)感，活動(dòng)度低等特征時(shí)，可以先行腫塊全部切除，經(jīng)證實(shí)為癌后方可行根治性切除術(shù)[7]。3.4.4結(jié)直腸腺瘤伴高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和粘膜下浸潤(rùn)癌，僅侵及息肉狀腺瘤的莖部而未侵及肌層者，作腺瘤蒂根部切除即可，不再需要進(jìn)一步處理，僅隨訪觀察。3.4.5 對(duì)結(jié)直腸息肉樣癌（包括結(jié)直腸腺瘤的惡變）伴有蒂根部粘膜下層浸潤(rùn)，但無(wú)脈管侵犯者，也可作局部擴(kuò)大切除術(shù)。3.4.6對(duì)結(jié)直腸息肉樣癌伴蒂根部粘膜下浸潤(rùn)伴有淋巴或血管浸潤(rùn)的，則通常應(yīng)考慮作根治性切除術(shù)。3.4.7對(duì)非息肉狀的高、中分化腺癌，若只有粘膜下層浸潤(rùn)，而無(wú)淋巴管侵犯的，可采用局部擴(kuò)大切除術(shù)。