雷帕霉素治療淋巴管肌瘤病(LAM)的有效性和安全性----MILES臨床研究最終結(jié)果解讀徐凱峰 胡曉文一、MILES研究簡(jiǎn)介：MILES研究是國(guó)際多中心西羅莫司（雷帕霉素）治療LAM病療效研究的英文縮寫。它是由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院資助、組織并得到美國(guó)LAM基金會(huì)、TSC聯(lián)盟、輝瑞公司等機(jī)構(gòu)支持的合作研究。這個(gè)研究隨機(jī)安排、設(shè)立安慰劑對(duì)照、雙盲應(yīng)用西羅莫司治療LAM病患者。在2006年12月到2010年9月共有111例患者同意參加研究，其中89例符合條件。該研究的入組條件如下：大于18歲的女性LAM病患者、肺功能異常（使用支氣管擴(kuò)張劑后第一秒呼出氣量占個(gè)人預(yù)計(jì)值百分比FEV1%<70%)、確診或符合診斷LAM病患者。排除標(biāo)準(zhǔn)是：目前已經(jīng)或者計(jì)劃妊娠；大量乳糜漿膜腔積液；或近期準(zhǔn)備肺移植。隨機(jī)分成治療組46例和安慰劑組43例。兩組間患者基線情況相似，比如年齡、氣胸病史、氧療情況、肺功能、健康狀況評(píng)分以及血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子D（VEGF-D）水平，最重要的指標(biāo)FEV1%分別是49.3±13.3%、47.7±14.4%。所有患者按計(jì)劃在前12月治療階段分組服用雷帕霉素或者安慰劑，然后停藥持續(xù)觀察12月。分別在入組后3周、3月、6月、9月、12月、18月和24月隨訪，監(jiān)測(cè)患者肺功能、血VEGF-D、六分鐘步行試驗(yàn)、生活質(zhì)量和呼吸困難量表評(píng)分等情況以評(píng)估療效。同時(shí)觀察感染易感性、口腔潰瘍、膽固醇升高、少見的非感染引起的肺部炎癥等藥物副作用。二、最終結(jié)果簡(jiǎn)報(bào)：在治療階段，安慰劑對(duì)照組的FEV1平均每個(gè)月下降12±2ml，提示與肺功能下降符合的趨勢(shì)。而雷帕霉素治療組，F(xiàn)EV1每月增加了1±2ml。兩者差別顯著，說明雷帕霉素在治療期間可以穩(wěn)定LAM患者的肺功能，在前12個(gè)月中，雷帕霉素治療組的FEV1平均改善比對(duì)照組高出153ml，相當(dāng)于入組時(shí)肺功能的11%。在其他肺功能指標(biāo)方面，雷帕霉素治療可以有效改善用力呼出氣量（FVC）和功能殘氣量。同時(shí)雷帕霉素可有改善患者的生命質(zhì)量和減少血清中VEGF-D的含量。肺彌散功能和6分鐘步行距離則沒有改善。在停用雷帕霉素12月觀察階段，治療效果會(huì)逐漸消失。其中FEV1均呈降低趨勢(shì)（安慰劑組每月降低8±2ml，治療組每月降低14±3ml）。研究結(jié)束時(shí)FEV1與入組基線資料改變數(shù)值兩組間沒有顯著改變。FVC情況與此類似，但VEGF-D水平在治療組仍保持降低趨勢(shì)。治療期間，最常見的不良反應(yīng)是粘膜炎，腹瀉，惡心，高膽固醇血癥，唑瘡樣皮疹和雙下肢水腫。雷帕霉素組更多的副作用主要在八個(gè)方面：血液或骨髓事件、胃腸道事件、皮膚問題、代謝異常、骨骼肌肉軟組織、疼痛、神經(jīng)事件、視覺問題。嚴(yán)重的肺部或上呼吸道事件只發(fā)生在治療階段，而且在安慰劑組更顯著。在觀察階段，不良反應(yīng)明顯減少，嚴(yán)重不良反應(yīng)也同樣更多見于安慰劑組?？傊诓涣挤磻?yīng)方面，雷帕霉素治療帶來了更多的不良反應(yīng)，但嚴(yán)重不良反應(yīng)沒有增加，而且停藥觀察不良反應(yīng)顯著減少。研究結(jié)果顯示，雷帕霉素能夠穩(wěn)定肺功能，減少血清中VEGF-D的含量，減輕患者癥狀和改善患者的生命質(zhì)量。雷帕霉素對(duì)于經(jīng)過選擇的患者有可能獲得治療效果。三、常見問題問答問： MILES研究最終結(jié)果對(duì)女性LAM病患者意味著什么？答：最終結(jié)果意味著在經(jīng)過選擇的中重度肺功能異常的女性LAM病友，雷帕霉素能夠有效穩(wěn)定肺功能。但雷帕霉素帶來了更多的不良反應(yīng)。這是首次有隨機(jī)、對(duì)照研究證實(shí)藥物對(duì)LAM病有治療作用，開啟了成功治療LAM病的新階段，是基礎(chǔ)研究與臨床研究相結(jié)合轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的成功典范。問：是否最終結(jié)果意味著所有的LAM病患者都應(yīng)該服用雷帕霉素？答：不，不是每一位LAM病友都應(yīng)該服用雷帕霉素。這是一種能帶來明顯副作用的藥物。病友應(yīng)該跟有經(jīng)驗(yàn)LAM相關(guān)專家討論雷帕霉素的使用可能帶來的利弊關(guān)系慎重決定。問：是否越早使用雷帕霉素越好？答：目前只是在肺功能損害明顯的LAM病友初步有效，觀察時(shí)間短，而且存在一定副作用。是否早期LAM病患者用藥有效，還缺乏證據(jù)，需要慎重，這也是以后研究需要解決的問題。問：雷帕霉素治療長(zhǎng)期有效嗎?答：在MILES研究中，雷帕霉素的療效只持續(xù)于藥物治療期間。一旦藥物停止，在研究中LAM病患者的肺功能下降速度與安慰劑組相似。 在LAM病患者雷帕霉素能持續(xù)使用多久？由于MILES研究治療階段只有一年，我們無法回答。這一問題有待于將來的研究解決。問：是否雷帕霉素治療后還有其它作用？答：是的，雷帕霉素治療的LAM病患者在研究中已顯示出生活質(zhì)量和身體狀況的改善。但在步行距離、彌散功能方面沒有顯著變化。血清VEGF-D也在治療期間顯示出降低趨勢(shì)。這是一種存在于絕大部分LAM病患者中的蛋白質(zhì)，有助于LAM病診斷，但尚不清楚VEGF-D的水平是否與疾病進(jìn)展或者治療反應(yīng)有關(guān)。問：雷帕霉素最常見的不良反應(yīng)是什么？答：在研究中雷帕霉素組比安慰劑組有更多的不良反應(yīng)。最常見的不良反應(yīng)是：口腔潰瘍，腹瀉，惡心，高膽固醇血癥，唑瘡樣皮疹和下肢水腫。兩組間嚴(yán)重不良反應(yīng)沒有差別。通常，雷帕霉素的不良反應(yīng)只存在于藥物治療期間。問：雷帕霉素每天的劑量是多少?答：雷帕霉素的每天劑量平均大約2mg。有些患者需要更大劑量，而有些患者相反。需要根據(jù)血液雷帕霉素濃度水平調(diào)節(jié)藥物劑量維持血液濃度在5-15ng/ml治療水平。問：LAM病患者何時(shí)選用雷帕霉素？答：這個(gè)問題在歐洲LAM病指南上已經(jīng)明確指出，如果患者的肺功能持續(xù)惡化，可以個(gè)體化考慮使用雷帕霉素。MILES研究確認(rèn)了這一點(diǎn)，其中的關(guān)鍵是如何個(gè)體化考慮。由于這個(gè)藥物的副作用還是比較多的，而且可能需要長(zhǎng)期使用，并不是所有LAM病患者需要使用雷帕霉素，尤其是病情穩(wěn)定的患者并不需要使用。同時(shí)需要注意，雷帕霉素并沒有被批準(zhǔn)用于治療LAM病，醫(yī)生和醫(yī)院未必同意給LAM病患者處方或發(fā)放這種藥。問：是否可以郵購(gòu)雷帕霉素？答：LAM病患者希望有更便捷的方式來使用雷帕霉素。但其中潛在的問題很多，并不推薦患者自己去郵購(gòu)藥品。更有患者自己決定使用雷帕霉素，國(guó)家為了保護(hù)患者的利益，對(duì)于藥品使用有嚴(yán)格的規(guī)定，所有處方藥均需要得到醫(yī)生的處方才可以使用。使用雷帕霉素的正確方法是：在有LAM病治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心充分評(píng)估病情，討論治療的必要性，并建立治療、藥物濃度監(jiān)測(cè)、療效和不良反應(yīng)的觀察計(jì)劃、以及隨診計(jì)劃后，個(gè)體化決定是否選擇這一新的治療方案。其他方法，如：遠(yuǎn)程咨詢、自行購(gòu)藥、或隨便找一個(gè)醫(yī)生開處方，都會(huì)給本來就患病的病友帶來新的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)國(guó)務(wù)院印發(fā)的《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》和《關(guān)于印發(fā)“十三五”衛(wèi)生與健康規(guī)劃的通知》的要求，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委于今年在全國(guó)開展提升肺癌診斷和治療能力計(jì)劃，成立60家肺癌規(guī)范化診療中心，以點(diǎn)帶面，提升基層肺癌診療能力。11月10日，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院副院長(zhǎng)韓寶惠教授、我院黨委書記劉同柱教授共同為國(guó)家衛(wèi)計(jì)委安徽省立醫(yī)院呼吸內(nèi)科“肺癌診斷與治療示范基地”揭牌并致辭。會(huì)上，黨委書記劉同柱代表醫(yī)院感謝韓寶惠院長(zhǎng)等一行代表國(guó)家衛(wèi)計(jì)委來我院揭牌并傳經(jīng)送寶。同時(shí)指出，基層醫(yī)院肺癌診治水平的提高需要規(guī)范化的培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)累積，此次中心掛牌及相應(yīng)學(xué)術(shù)交流在我院的順利開展，切實(shí)有助于我院肺癌診療中心對(duì)基層合作醫(yī)院的幫扶力度，提升肺癌多學(xué)科診治能力。我院副院長(zhǎng)徐曉玲教授對(duì)韓寶惠院長(zhǎng)的到來表示了感謝，堅(jiān)信此次授牌必將促進(jìn)我院呼吸內(nèi)科肺癌亞專科的發(fā)展。來自安徽安慶、六安、淮南、巢湖及山東等地的呼吸肺癌領(lǐng)域?qū)＜?0余人參會(huì)。我院副院長(zhǎng)徐曉玲教授和呼吸內(nèi)科操樂杰教授共同擔(dān)任主持。上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院副院長(zhǎng)韓寶惠教授就《EGFR突變患者的全程管理》作專題報(bào)告。他指出，EGFR-TKIs是EGFR突變型晚期NSCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。但大部分患者都不可避免的產(chǎn)生耐藥，其中T790M突變是第一/二代EGFR-TKI產(chǎn)生獲得性耐藥最常見的機(jī)制。第三代EGFR-TKI主要針對(duì)EGFR敏感突變和T790M耐藥突變，已成為EGFR-TKI治療進(jìn)展后T790M陽(yáng)性患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。青島市立醫(yī)院東院呼吸內(nèi)科診療中心主任唐華平教授就《從一代TKI耐藥看二次活檢的意義》作專題報(bào)告。他指出，所有NSCLC患者都應(yīng)進(jìn)行EGFR基因突變檢測(cè)，對(duì)于EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者更應(yīng)進(jìn)行二次活檢，其中組織活檢是金標(biāo)準(zhǔn)，血液檢測(cè)可作為有效補(bǔ)充。我院呼吸內(nèi)科胡曉文、徐飛副主任針對(duì)肺癌小標(biāo)本取樣專家共識(shí)，病理科李傳應(yīng)主任就肺癌小活檢標(biāo)本處理與基因檢測(cè)進(jìn)展等內(nèi)容進(jìn)行了詳細(xì)解讀。在MDT病例討論環(huán)節(jié)，夏淮玲主任積極引導(dǎo)專家們結(jié)合病例與自身的診療經(jīng)驗(yàn)，就具體病例在診療期間的標(biāo)本檢測(cè)、治療方案及藥物選擇上進(jìn)行了深入地探討與交流。隨后，與會(huì)人員觀摩了介入科季德林主任示范的肺結(jié)節(jié)經(jīng)皮肺穿刺操作手術(shù)并參觀了病理科分子實(shí)驗(yàn)室，與會(huì)人員紛紛表示受益匪淺。(南區(qū)呼吸內(nèi)科)

2017年7月10日，麻醉科、內(nèi)鏡中心多科室協(xié)同，我院南區(qū)呼吸內(nèi)科在有創(chuàng)通氣支持下床旁無痛支氣管鏡下腔內(nèi)圈套切除右主腫瘤，成功挽救極高危晚期肺鱗癌患者伴雙側(cè)主支氣管重度阻塞、呼吸衰竭1例。患者時(shí)某某，男，64歲，淮南人。因“左肺鱗癌術(shù)后26個(gè)月，咳嗽、痰中帶血、氣喘加重10天”于2017年6月27日入院。患者于26月前在我院胸外科行左肺下葉切除術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)為肺鱗癌，術(shù)后給予DL方案化療4次。此次肺部CT示左主、右主新生物重度阻塞，輾轉(zhuǎn)省內(nèi)多家三甲醫(yī)院，均難以改善患者病情。出于對(duì)于我院醫(yī)療能力的信任，轉(zhuǎn)入我院。入科后，給予抗炎、平喘治療，患者氣喘仍進(jìn)行性加重，面罩吸氧難以維持血氧飽和度，無創(chuàng)呼吸機(jī)應(yīng)用雖可勉強(qiáng)維持血氧飽和度，但不能脫機(jī)，進(jìn)食、飲水等，患者生命危在旦夕。解決患者痛苦的最佳方法是給予氣管鏡下右主腫瘤切除，暢通右側(cè)主支氣管。但患者病情危重，不能脫離無創(chuàng)呼吸機(jī)，合并頻發(fā)室性早搏、呼吸衰竭、肝腎功能不全、營(yíng)養(yǎng)不良等致操作風(fēng)險(xiǎn)大、死亡率高。同時(shí)，如此危重患者介入操作需麻醉科、呼吸科、內(nèi)鏡中心多科室協(xié)同才能完成，在我院呼吸內(nèi)鏡介入操作方面屬于首次。經(jīng)南區(qū)呼吸內(nèi)科全體人員集體討論后，請(qǐng)麻醉科李娟主任會(huì)診獲得了很好的支持。同時(shí)，充分評(píng)估患者病情后，作為風(fēng)險(xiǎn)極高內(nèi)鏡介入治療，上報(bào)醫(yī)務(wù)處備案。為保證安全，先給予患者氣管切開、有創(chuàng)機(jī)械通氣改善患者呼吸衰竭及便于清除呼吸道分泌物，并置入鼻胃管鼻飼改善營(yíng)養(yǎng)，同時(shí)注意保肝、護(hù)腎、抗心律失常、改善心功能、維持水電解質(zhì)平衡治療。上述處理，使患者精神狀態(tài)改善，人機(jī)配合良好，生命體征平穩(wěn)，心律失常、心功能、肝腎功能好轉(zhuǎn)，為氣管鏡下介入治療贏得寶貴時(shí)機(jī)。2017年7月10日上午11點(diǎn)，呼吸科全體醫(yī)護(hù)人員、麻醉科康芳主任、內(nèi)鏡室吳麗萍、張燕護(hù)師等來到病人床邊，先由麻醉科康芳主任給予靜推丙泊酚鎮(zhèn)靜，患者逐漸進(jìn)入麻醉狀態(tài)（圖1）。呼吸內(nèi)科操樂杰主任持氣管鏡由氣管切開套管操作孔進(jìn)入氣管，鏡下見隆突附近左右主支氣管新生物阻塞管腔超過95%（圖2），局部可見痰液，予以吸除。隨后在內(nèi)鏡護(hù)士吳麗萍協(xié)助下，順利放置圈套器將右主支氣管新生物完整切除（圖3），取出3塊共約3×2cm大小肉紅色組織塊，右主支氣管阻塞明顯解除（圖4，5）。隨后將右上、中、下支氣管阻塞膿液徹底清除，退出支氣管鏡。操作過程中，患者心率、血壓、血氧飽和度呈一過性明顯下降，呼吸科黃文娟護(hù)士長(zhǎng)、夏大慶及紀(jì)子梅主治醫(yī)師輪流給予患者心肺復(fù)蘇及腎上腺素、阿托品、平衡液等應(yīng)用，使患者化險(xiǎn)為夷。介入操作結(jié)束后，患者神志逐漸轉(zhuǎn)清，主訴胸悶、氣喘癥狀明顯好轉(zhuǎn)，生命體征平穩(wěn)，當(dāng)日下午停用升壓藥物，第二天中午撤除呼吸機(jī)，逐漸過渡至經(jīng)口進(jìn)食?；颊叩那闆r逐漸改善，患者家屬激動(dòng)心情難以平復(fù)，盛贊呼吸內(nèi)科、麻醉科及內(nèi)鏡中心技藝高超，衷心感謝多學(xué)科成功挽救患者的生命。南區(qū)呼吸內(nèi)科在麻醉科、內(nèi)鏡中心協(xié)助下，無痛氣管鏡下介入治療開展非常順利。對(duì)于晚期肺癌腔內(nèi)治療雖屬于姑息性治療，但可明顯延長(zhǎng)患者生存期，極大改善患者生活質(zhì)量。這一例危重患者氣管鏡下治療的順利進(jìn)行，離不開患者家屬對(duì)我院高超醫(yī)療技術(shù)的信任，也和呼吸科、麻醉科、內(nèi)鏡室長(zhǎng)期嫻熟、高水平的合作能力顯著提高有關(guān)（南區(qū)呼吸內(nèi)科冷再君）。