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疾?。? 早產
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妊娠中期宮頸長度與早產（二）：為什么妊娠24周前宮頸長度≤25mm如此重要？此為第二篇需向患友們分享的關于妊娠中期宮頸長度與早產關系的研究。????在上一次的分享中，我們重點關注了中國女性妊娠18--22周正常的宮頸管長度情況及其與早產的關系，這一次分享的是1996年由JDIams教授發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學雜志的一個多中心的研究，這個研究的結果之一“宮頸長度不超過25毫米的婦女與宮頸長度超過25毫米的婦女在妊娠持續(xù)時間上的差異顯著，并且隨著妊娠的進展而繼續(xù)擴大”被包括美國婦產科醫(yī)師學會(ACOG)、英國皇家婦產科學會（RCOG）及國際婦產科聯盟(FIGO)等國內外許多組織制定早產、宮頸機能不全及宮頸環(huán)扎相關指南或專家共識所參考、引用。????我們一步步來剖析一下這項研究的結果。????這是一項在美國10家大學附屬醫(yī)院進行的研究，研究的人群是單胎、妊娠約24周和28周時采用經陰道超聲測量宮頸長度的女性，研究的主要結果評價指標是35周前早產（圖1）。????在這項研究中，2915名女性在妊娠約24周時接受了經陰道超聲測量宮頸長度，其中2531名女性在大約28周時再次接受了檢查。在24周時接受檢查的婦女中，有126例（4.3%）發(fā)生了35周前的自發(fā)性早產。宮頸長度在24周時平均為35.2mm，28周時平均為33.7mm，早產的相對風險隨著宮頸長度的縮短而增加。??我們發(fā)現，與上一篇中國女性人群18--22周平均宮頸管長度相比，美國女性人群24周的平均宮頸長度要更短、并且5%分位及10%分位的孕婦宮頸管長度也更短。這兩個研究在24周前宮頸長度之間的差異可能得原因也許是香港學者的研究中孕婦測量宮頸管長度孕周更小所致。另外，可以發(fā)現初產婦的宮頸相對經產婦更短（圖2）。????????當與24周時宮頸長度≥40mm的孕婦相比時，宮頸長度越短，其35周前早產的風險比越高（即早產風險更高），詳見（圖3）。????24周時，宮頸長度＞25mm的患者與宮頸長度≤25mm的患者繼續(xù)妊娠情況比例及比較結果見（圖4）。從圖中可以看到，宮頸長度≤25mm的患者繼續(xù)妊娠的比例明顯低于宮頸長度＞25mm的患者。另外，研究發(fā)現宮頸長度每增加1mm，早產風險降低約10%。此外，28周時宮頸短于24周的患者早產比例為4.2%，而兩次測量無縮短的患者早產比例僅為2.1%。????從（圖5）展示24周及28周時，不同宮頸長度在預測35周前早產的敏感性、特異性、陽性預測值及陰性預測值情況。從中我們可知道：（1）所有孕婦35周前早產比例為4.3%。（2）24周時宮頸長度≤25mm的患者35周前早產的陽性預測值為17.8%，陰性預測值為97.0%。（3）從表中我們也可以看到進行宮頸長度檢測中，觀察到宮頸漏斗形成的在預測35周前早產的陽性預測值和陰性預測值與宮頸長度≤25mm相當。這個研究同樣提示我們除關注宮頸長度外，同時關注宮頸漏斗形成的情況亦十分重要。
歐洲圍產醫(yī)學會《早產風險孕婦糖皮質激素應用指南（2023）》要點解讀今日圍產聯合《中國實用婦科與產科雜志》微信平臺共同發(fā)布本文刊登于《中國實用婦科與產科雜志》2023年8月第39卷第8期作者姓名：周術衛(wèi)，王嵐，漆洪波通訊作者：漆洪波作者單位：重慶市婦幼保健院/重慶醫(yī)科大學附屬婦女兒童醫(yī)院婦產科基金項目：重慶市科衛(wèi)聯合醫(yī)學科研項目（2023GGXM005）早產與新生兒病率、死亡率以及巨大的經濟負擔顯著相關。對有早產風險的孕婦使用糖皮質激素已被證明可以有效降低新生兒死亡率，減少呼吸和神經系統(tǒng)不成熟引起的并發(fā)癥［1-2］，是產前最有價值的干預措施之一。然而，一些研究表明，產前暴露于糖皮質激素可使正常胎兒環(huán)境遭到破壞引起神經內分泌系統(tǒng)發(fā)育改變，可能與遠期神經發(fā)育障礙、精神障礙、行為障礙以及高血壓、糖尿病等慢性疾病之間存在關聯［3-4］。因此，必須謹慎使用產前糖皮質激素（antenatalcorticosteroid，ACS）。2023年1月歐洲圍產醫(yī)學會首次發(fā)布了《早產風險孕婦糖皮質激素應用指南（2023）》［5］，旨在幫助產科醫(yī)生為早產孕婦提供最佳的糖皮質激素治療方案。本文將對該指南給出的7個方面建議進行解讀。?01使用ACS孕周及時機?1.1妊娠24+0～33+6周預計未來7d內會發(fā)生早產的孕婦????應給予ACS（高質量證據，強烈推薦）。解讀：多項隨機對照試驗證明了ACS在降低新生兒病率和死亡率方面的益處。2020年一項CochraneMeta分析評估了30項隨機對照試驗，發(fā)現與安慰劑或未治療相比，妊娠34周前使用ACS可降低約20%的圍產期和新生兒期死亡率，降低約30%的新生兒呼吸窘迫綜合征（respiratorydistresssyndrome，RDS）發(fā)生率，并可能降低腦室內出血（intraventricularhaemorrhage，IVH）及兒童期神經發(fā)育遲緩的風險，并且對產婦結局（如產后敗血癥、子宮內膜炎和產婦死亡）沒有顯著影響［1］。1.2在ACS給藥后7d內分娩的新生兒獲益最大????即將早產的孕婦，即使只能給予單劑量ACS，也會改善胎兒神經發(fā)育（中等質量證據，有條件的推薦）。解讀：多項研究表明，使用首劑ACS后1～7d分娩的新生兒獲益最顯著，間隔時間太短藥效發(fā)揮不夠充分，間隔時間太長藥效下降［6］。觀察性研究報道，即使胎兒在ACS給藥后6h內分娩，新生兒死亡率和IVH/腦室周圍白質軟化（periventricularleukomalacia，PVL）也會有所改善，當超過7d時，作用會降低［7］。Meta分析也表明，34孕周前早產風險高的孕婦，接受完全或不完全療程的ACS均可改善神經發(fā)育結局［8］。因此，對于即將早產不能接受全療程ACS的孕婦，也建議使用單劑量。若情況允許，最好在分娩前1～7d給予ACS以獲得最大療效，但臨床實踐中往往難以準確預測何時分娩，特別是對于自發(fā)性早產的孕婦，只有20%～40%的孕婦在接受ACS治療后7d內分娩［6］。?02ACS用法用量ACS給藥均為肌肉注射，方案有3種：（1）倍他米松：每次12mg，每24h1次，共2次。（2）地塞米松：每次6mg，每12h1次，共4次。（3）地塞米松：每次12mg，每24h1次，共2次（中等質量證據，強烈推薦）。2次“全”劑量的給藥被稱為1個“ACS療程”。解讀：肌肉注射倍他米松（每次12mg，每24h1次，共2次）和地塞米松（每次6mg，每12h1次，共4次）是目前應用最廣泛的ACS給藥方案［9］。大多數倍他米松試驗中使用的制劑是由倍他米松磷酸鈉（短效型）與醋酸倍他米松（長效型）等量混合制成［10］，但這種倍他米松復合制劑尚未在我國臨床中廣泛使用。一項網絡Meta分析發(fā)現，產前使用倍他米松和地塞米松在預防新生兒死亡、神經發(fā)育障礙和IVH方面療效相當，在預防絨毛膜羊膜炎、胎兒死亡、產褥期敗血癥和新生兒RDS方面也無統(tǒng)計學差異。地塞米松比倍他米松更能減少絨毛膜羊膜炎和胎兒死亡，但可能增加產褥期敗血癥和RDS［11］。2022年一項CochraneMeta分析評估了11項試驗，發(fā)現倍他米松與地塞米松對于大多數嬰兒和早期兒童的結果無差異，但對于絨毛膜羊膜炎、嬰兒壞死性小腸結腸炎和兒童視力損害這幾個重要結果，證據是不確定的，不排除其中一種藥物有顯著的益處或危害［12］?？傮w而言，關于不同ACS給藥方案的證據較少，倍他米松和地塞米松對大多數母體及胎兒近遠期結局影響相似，在某些方面僅存在微小差異，目前尚不足以判斷兩種藥物孰優(yōu)孰劣。尚無有力證據證實非標準ACS給藥方案的安全性和有效性，如增加藥物劑量［9］、減少藥物劑量［13］、縮短給藥間隔［9］、使用靜脈或口服給藥途徑［10］。03妊娠24周前ACS的使用妊娠22+0～23+6周預計7d內早產的孕婦，綜合家屬意愿后，如果計劃積極的新生兒生命支持，可考慮給予ACS。在這些病例中已觀察到明顯的生存益處，但對短期神經和呼吸功能以及長期神經發(fā)育結局的影響仍不清楚（低/中等質量證據，弱推薦）。解讀：一項納入了9項高質量觀察性研究（13443例）的Meta分析顯示，妊娠22～24周暴露于ACS與死亡率顯著降低和IVH或PVL發(fā)生率降低相關。在分別分析妊娠22周和23周時，死亡率顯著降低，但IVH或PVL的獲益僅對妊娠23周的新生兒顯著［14］。在另一項對400多例22+0～23+6周出生新生兒的回顧性隊列研究中，接受ACS完整療程和未接受ACS的新生兒存活至出院的比例分別為53.9%和35.5%，矯正胎齡36周時無重大并發(fā)癥生存率分別為26.9%和10.0%，差異均有統(tǒng)計學意義［15］。不同國家對24孕周以下新生兒的生命支持能力及態(tài)度不同，這直接關系到活產新生兒的百分比、存活率和長期發(fā)病率。美國一項病例對照研究評估了妊娠22～23周分娩的病例（n=24379），對于妊娠22周、23周即將有分娩風險的孕婦，分別有7.7%、9.4%給予了ACS［16］。相比之下，瑞典一項基于全國人口的研究（1009例）報道，64%胎齡22孕周的活產兒和92%胎齡23孕周的活產兒接受了ACS治療［17］。在妊娠22+0～23+6周給予ACS的建議需要與為新生兒出生后提供積極生命支持的決定保持一致，在計劃進行積極新生兒救治的情況下才使用ACS，否則不應使用。雖然24孕周前給予ACS有益于生存，但對短期呼吸、神經系統(tǒng)以及長期神經發(fā)育結局的影響仍不清楚。即使給予ACS，24孕周前出生的新生兒死亡及幸存兒發(fā)生重大并發(fā)癥的風險仍然很高［18］。因此，對于妊娠22+0～23+6周預計7d內分娩的孕婦，在父母、產科醫(yī)生和兒科醫(yī)生充分討論及共同決策后，若計劃進行積極的新生兒救治，應給予ACS治療。04晚期早產ACS的使用針對晚期早產：（1）妊娠34+0～34+6周之間ACS給藥僅適合于少數經選擇的病例（專家意見）。（2）妊娠35+0～36+6周之間ACS給藥應僅限于前瞻性隨機對照試驗。目前的證據表明，盡管ACS降低了新生兒暫時性呼吸增快（transienttachypneaofthenewborn，TTN）的發(fā)生率，但不會影響RDS的發(fā)生，而且會增加新生兒低血糖的發(fā)生率。目前，缺乏ACS對晚期早產子代長期影響的數據（中等質量證據，有條件的推薦）。解讀：晚期早產指妊娠34+0～36+6周的分娩，占早產兒總數的75%。盡管晚期早產兒的新生兒病率相對較低，但這一群體的總體規(guī)模較大［19］。2016年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學雜志上的大型隨機對照試驗表明，晚期早產前使用倍他米松可顯著降低新生兒呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，減少肺表面活性物質的使用，并且不增加絨毛膜羊膜炎和新生兒敗血癥的發(fā)生風險［20］。然而，2022年多中心隨機對照試驗發(fā)現，晚期早產風險的孕婦使用地塞米松與安慰劑，兩組間新生兒死亡、圍產兒死亡、嚴重RDS、母體細菌感染的發(fā)生率相似，但地塞米松組新生兒出生時需要復蘇的較少。目前，還不能排除晚期早產使用ACS臨床獲益的可能性，但需進一步研究［21］。多項研究表明，晚期早產前給予ACS會增加新生兒低血糖風險［20，22］，其機制可能為ACS使母體血糖水平升高，過多的葡萄糖穿過胎盤導致胎兒高胰島素血癥，從而導致新生兒低血糖［22］。而新生兒低血糖恰恰是影響神經系統(tǒng)發(fā)育的獨立危險因素［2］，不過，由世界衛(wèi)生組織（WHO）組織進行的多中心、雙臂、平行、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗發(fā)現，晚期早產前使用地塞米松并未顯著增加新生兒低血糖的發(fā)生率［21］。最近的一篇納入30項觀察性研究的Meta分析表明，暴露于ACS的晚期早產兒童發(fā)生神經認知障礙可能性增加，但總體證據質量較低［23］。妊娠34周后使用ACS可使新生兒呼吸系統(tǒng)發(fā)病率略有降低，但死亡率無差異，且新生兒低血糖增加［5］。因此，本指南指出，晚期早產ACS的使用僅適合于少數經選擇的案例或應僅限于前瞻性隨機試驗。WHO認為，限制34孕周前使用ACS是防止不安全使用的保障［24］。世界圍產醫(yī)學協(xié)會不推薦晚期早產常規(guī)提供ACS［9］，不過昆士蘭臨床指南、英國皇家婦產科醫(yī)師學院的指南將妊娠34+6周作為常規(guī)使用ACS的孕周上限［10，25］，并且對于妊娠35+0～36+6周7d內行擇期剖宮產或懷疑胎肺不成熟者也可考慮提供單療程ACS［25］。綜上所述，晚期早產ACS的使用存在爭議，在前瞻性研究數據獲得之前，謹慎使用ACS。05擇期剖宮產ACS的使用即使行擇期剖宮產，超過37+0周的妊娠也不應給予ACS。因為目前的證據沒有顯示益處，而且長期影響仍然未知（低質量證據，有條件的推薦）。解讀：2018年的CochraneMeta分析表明，在妊娠≥37周計劃性剖宮產前使用ACS可顯著降低RDS、TTN以及因呼吸系統(tǒng)疾病入住新生兒重癥監(jiān)護室的風險，但因一些試驗存在可靠性問題而受到質疑［26］。作者在2021年對上述CochraneMeta分析進行了修正，結果顯示足月擇期剖宮產前給予ACS的獲益不確定，雖然低確定性證據表明可降低因呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥行新生兒特別治療的風險，但并未降低RDS、TTN的發(fā)生率及機械通氣的需求［27］。觀察性研究發(fā)現，早期足月擇期剖宮產前給予ACS會增加新生兒低血糖的風險，而不會影響RDS的發(fā)病率［28］。ACS對足月兒的遠期影響資料有限。一項回顧性隊列研究對足月分娩的兒童至少隨訪至5歲，發(fā)現暴露于ACS的兒童更有可能處于較低的生長百分位數，但哮喘、發(fā)育遲緩和注意力缺陷障礙等疾病的診斷率并無差異［29］。另有研究報道，暴露于ACS的足月產兒童遠期發(fā)生精神障礙和行為障礙的風險增加［23］，并且可能對心理發(fā)育和神經感覺有遠期損害［30］?？紤]到足月兒RDS的患病率低，ACS的長期影響未知，本指南指出，即使在擇期剖宮產前，足月妊娠也不應常規(guī)使用ACS［5］。鑒于ACS對后代長期影響存在不確定性，ACS的使用應嚴格遵守指南。06特殊情況ACS的使用（雙胎、糖尿?。?.1雙胎妊娠ACS給藥的適應證和劑量????現有證據表明，與單胎妊娠一樣，ACS只應用于7d內分娩風險高的雙胎孕婦（低質量證據，有條件的推薦）。解讀：ACS在多胎妊娠中應用的報道不多，有限的證據表明糖皮質激素可改善34孕周前分娩的雙胎妊娠的新生兒結局，降低新生兒死亡率及呼吸、神經系統(tǒng)疾病的發(fā)生率［31］。鑒于早產雙胎的嚴重疾病發(fā)生率似乎與單胎無區(qū)別，因此有理由假設雙胎與單胎ACS的使用應該是相同的。雖然雙胎是早產的高危因素，但沒有證據表明雙胎妊娠常規(guī)給予ACS有益，和單胎妊娠一樣，在7d內分娩風險高的雙胎孕婦才應使用ACS［10］。然而，雙胎妊娠晚期早產占很大比例，需要強有力的證據來證明雙胎晚期早產使用ACS的效果。到目前為止，尚無有關隨機對照試驗發(fā)表，但一項大型試驗正在韓國進行［32］。6.2糖尿病????孕婦糖尿病不是使用ACS的禁忌證（中等質量證據，強烈推薦）。解讀：有限的證據表明，ACS對34孕周前糖尿病的有益作用似乎與非糖尿病人群相似［33］。糖皮質激素會引起母體血糖升高，但糖尿病不是使用ACS的禁忌證，不過為了防止嚴重高血糖，在ACS治療期間及治療后的幾天內應密切監(jiān)測血糖以調整胰島素用量［10］。關于糖尿病孕婦晚期早產使用ACS的證據相互矛盾，一方面早產及母體糖尿病雙重增加新生兒呼吸系統(tǒng)疾病風險，昆士蘭臨床指南及WHO指出，對于糖尿病懷疑胎肺不成熟孕婦，即使超過34孕周也可考慮使用單療程ACS［24-25］；另一方面，母體糖尿病及晚期早產使用ACS會雙重增加新生兒發(fā)生低血糖風險，由于晚期早產較不容易發(fā)生嚴重的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，為了防止惡化新生兒低血糖，美國母胎醫(yī)學會不建議糖尿病孕婦晚期早產前使用ACS［34］。若糖尿病孕婦分娩后能夠密切監(jiān)測新生兒血糖及頻繁喂養(yǎng)，對于7d內晚期早產風險高者可考慮給予ACS以促胎肺成熟。最近馬來西亞一項隨機對照試驗發(fā)現，在減少母體高血糖發(fā)作方面，地塞米松每次12mg，每24h1次，共2次給藥方案可能優(yōu)于每次6mg，每12h1次，共4次給藥方案，因為前者在用藥第2天高血糖發(fā)作次數更少，需要的注射次數更少，ACS療程完成得更快，但該研究樣本量小及試驗設計欠合理，需進一步研究［35］。07重復療程ACS的使用如果前一療程已超過7d以上，并且再次出現臨產風險，對于34+0孕周以下者，可考慮重復給予1個療程的ACS（低質量證據，有條件的推薦）。解讀：2022年一篇CochraneMeta分析納入了11項隨機對照試驗，得出結論，對于首次ACS療程后超過7d或更長時間仍有早產風險的孕婦，重復使用ACS可降低新生兒嚴重的短期發(fā)病率（包括RDS、嚴重肺疾?。?，未增加產褥期膿毒癥，2～8歲兒童無主要神經發(fā)育障礙、認知功能障礙的生存期也無差異［7］。2019年一篇針對重復ACS給藥試驗、使用個體患者數據進行的Meta分析顯示，重復給予ACS雖然減少了新生兒出生后對呼吸支持的需求，但新生兒出生體重、頭圍低于單療程用藥組［36］。?ACS重復療程的益處大于風險的孕周閾值仍然未知。大型隊列研究表明，在妊娠29周以前開始的重復療程ACS的益處可能大于風險［37-40］。昆士蘭臨床指南指出，32+6孕周前給予重復療程的ACS可能最有效，但不建議常規(guī)安排重復療程［25］。本指南、昆士蘭臨床指南及WHO建議在妊娠34+0孕周以下的妊娠中可考慮重復1療程ACS，條件是前一療程已超過7d以上，并且再次出現臨產風險［5，24-25］。08總結本指南基于最新證據提供了最佳使用ACS的建議，可促進ACS的及時給藥提供最大價值，并避免ACS的不必要使用以減少風險。目前證據支持妊娠22+0～33+6周7d內有早產高風險的孕婦使用單療程ACS。尚無證據支持晚期早產、早期足月擇期剖宮產常規(guī)使用ACS。ACS的給藥方案多年來一直未改變，特殊群體（如多胎妊娠、糖尿病）及重復療程ACS使用的有效性與安全性尚未得到有效證實。因此，關于最佳使用ACS的許多問題仍需進一步探索。參考文獻（略）