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福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院

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疾?。? 骨髓增生性疾病
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全球最新數據：年輕人血小板增多怎么辦？骨髓增生性腫瘤（MPN）的特征是骨髓內髓系細胞的克隆性增殖。經典的BCR-ABL陰性MPN由真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥和原發(fā)性骨髓纖維化組成。從歷史上看，大多數MPN是在60歲以上的成年人中診斷出來的;然而，近年來，在青少年和年輕成人（AYA）人群中發(fā)現了MPN。患有MPN的AYA，通常定義為年齡在15至39歲之間，可能占診斷為MPN的患者的20%。它們表現出獨特的驅動突變和血栓形成事件模式，并且仍然有進展為更具侵襲性的疾病狀態(tài)的風險。與老年MPN患者相比，患有骨髓增生性腫瘤（MPN）的AYA表現出顯著差異。該組中最常見的MPN是原發(fā)性血小板增多癥，患者以女性為主，CALR突變的發(fā)生率較高，并表現出內臟靜脈血栓形成的傾向。雖然他們的總生存期優(yōu)于老年人，但他們仍然有轉變?yōu)楦咔忠u性的疾病狀態(tài)的風險，治療的重點不僅應針對癥狀負擔和降低血栓形成風險，還應針對疾病改善。他們護理中的獨特考慮因素包括懷孕/生育相關問題以及應對社會心理負擔。鑒于AYA患者可能需要長期與疾病共存，迫切需要尋找耐受性良好且有效的治療方案。流行病學（Epidemiology）關于AYAMPN的流行病學報告存在差異，部分研究顯示AYAMPN病例占比10%-20%。瑞典的一項研究表明，15至39歲患者中MPN的發(fā)病率為每10萬人年0.67例。在經典MPN中，ET是在AYA人群中最常被診斷的類型，多個AYAMPN隊列報告稱ET占其人群的51%至72%。PV是第二常見的類型，PMF則占少數。由于ET在AYA中最為常見且通常以女性為主，AYAMPN隊列中女性比例較高（65%至71%），而老年MPN隊列中女性比例為46%至58%。多個AYAMPN隊列的診斷中位年齡范圍為20至36歲。臨床特征（CLINICALCHARACTERISTICS）與老年MPN患者類似，許多AYA患者在診斷時無癥狀。在一項包含120名40歲以下PV患者的研究中，有一半的患者是偶然被診斷的。然而，其他患者可能會因癥狀而進行檢查，從而導致診斷。Sobas等人報告稱，超過三分之一的AYAMPN患者（25歲之前被診斷）在診斷時有黏滯癥狀。盡管按MPN亞型劃分的癥狀報告有限，但PV患者可能比ET患者更易出現癥狀，9.2%的PV患者在診斷時報告了全身癥狀，而ET患者僅為3.9%。另一項研究發(fā)現，與60歲以上的患者相比，AYAPV和ET患者的脾腫大發(fā)生率更高（PV：57%vs.21%；ET：28%vs.13%）。這一現象值得關注，因為一些研究已將脾腫大識別為AYA患者并發(fā)癥的風險因素，包括疾病轉化、出血和血栓形成。AYA患者在診斷前或診斷時的出血事件似乎較為罕見。相比之下，AYA患者在診斷時或之前的血栓事件發(fā)生率在PV中為14%至27%，在ET中為6%至13%，在PMF中為7%至16%。在基線血液學參數方面，多個研究組報告稱，AYAPV和ET患者的血小板計數比老年患者更高，但血紅蛋白水平相當。這種較高的血小板計數可能是由于AYA患者中CALR突變的發(fā)病率更高，因為該突變與血小板水平升高有關。對于PMF患者，Boddu等人報告稱，AYA患者比老年患者更少出現貧血，并且白細胞增多的傾向更低。分子特征（MOLECULARPROFILE）與通常被定義為0至18歲的兒童MPN患者相比，AYA患者的分子特征更接近于老年患者。然而，仍有一些顯著的差異，尤其是在CALR突變和三陰性（TN）表型的發(fā)病率方面。Szuber等人描述了在他們的AYAET人群中，CALR突變比老年患者更為常見（35%vs.19%），這一發(fā)現在他們的MF人群中也得到了證實（AYA為48%，老年為13%）。Harris等人也報告稱，在他們小于40歲的MPNAYA患者中，CALR外顯子9突變比老年患者更為常見（20.5%vs.10.5%）。TN表型（定義為缺乏JAK2、CALR和MPL突變）也可能出現在AYA人群中，盡管其發(fā)病率通常低于兒童MPN，后者的比例可能高達73%。Harris等人報告稱，與老年患者相比，AYA患者的三陰性更為常見（13.3%vs.4.5%），盡管作者也指出，大多數TNMPN患者屬于他們的兒童患者群體。與在老年患者中觀察到的情況類似，JAK2仍然是AYA患者的主要驅動突變，超過90%的PV患者以及40%至75%的ET患者中報告了JAK2V617F或JAK2外顯子12的存在。多項研究報告稱，與老年患者相比，AYA患者的PMF或PV中JAK2的可變等位基因頻率（VAF）較低。除非AYAPV患者有血栓事件史，否則根據ELN指南，他們屬于低風險類別。低風險PV患者的管理包括將血細胞比容（Hct）控制在小于45%以及使用低劑量阿司匹林。在所有MPN患者中，應注意放血可能引起的缺鐵問題。在開始抗血小板治療之前，可考慮檢測獲得性馮·維勒布蘭德綜合征（aVWS），以識別出血風險較高的患者。如果AYAPV患者因先前的血栓事件而處于高風險，則治療應包括Hct控制、低劑量阿司匹林和細胞減少治療。盡管羥基脲（HU）在老年MPN患者中是標準用藥，但ELN和NCCN指南均建議在年輕患者中謹慎使用。如果AYAPV患者需要細胞減少治療，指南推薦干擾素α（IFN-α）作為一線治療。對于高風險PV，IFN-α（包括聚乙二醇干擾素α-2a或羅培干擾素α-2b-njft）被認為是首選藥物。值得注意的是，IFN-α與分子反應的實現和骨髓纖維化的改善相關。在一項回顧性研究中，IFN-α改善了PV患者的無骨髓纖維化生存率（MFS）和總生存率（OS），即使在低風險患者中也觀察到了MFS的益處。鑒于這些發(fā)現，對于可能長期經歷疾病過程的患者，應考慮早期使用IFN-α。原發(fā)性血小板增多癥（ET）AYAET患者的管理基于風險分層指南，如修訂版ET血栓國際預后評分（IPSET-血栓）。如果他們沒有先前的血栓事件，大多數AYA患者將根據年齡小于60歲被歸為非常低風險或低風險亞組，這兩個組的區(qū)別在于是否存在JAK2V617F突變。盡管沒有針對低風險ET患者的阿司匹林前瞻性研究，但回顧性研究表明，當使用阿司匹林時，特別是在JAK2陽性患者中，可降低血栓事件的發(fā)生率。對于AYAET患者，如果需要細胞減少治療，應首先使用干擾素α（特別是聚乙二醇干擾素α-2a）。然而，盡管考慮到CALR突變ET患者可能有更高的進展為PMF的風險，但干擾素α在誘導分子反應方面的效果尚不明確。原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）與ET和PV一樣，可使用預后模型指導PMF患者的危險分層管理。這些模型根據年齡、核型、高危突變的存在、臨床癥狀和血液學參數等因素，將患者分為高危、中危或低危。動態(tài)國際預后評分系統(tǒng)（DIPSS）和突變增強型國際預后評分系統(tǒng)（MIPSS）是常用的模型，后者將高危分子突變（ASXL1、EZH2、SRSF2和IDH1/2）納入風險分層。在DIPSS中危-2和高危MF患者中，建議進行異基因干細胞移植（allo-SCT），因為與標準治療相比，allo-SCT可改善生存率，并且是目前唯一的治愈選擇。然而，allo-SCT存在早期移植相關死亡率和發(fā)病率的風險。在加拿大一個包含609名AYAMPN患者的隊列中，56名接受allo-SCT治療MF或MPN后白血病的患者中，有14%死于移植并發(fā)癥。結論青少年和年輕成人患者構成了MPN中一個獨特的群體，表現出與老年患者不同的關鍵特征。特別是，CALR突變的發(fā)病率更高，這可能導致更嚴重的血小板增多或出血事件。由于他們較年輕的診斷年齡和因此更長的疾病持續(xù)時間，他們存在較高的血栓事件風險，尤其是脾靜脈血栓形成，以及進展為更嚴重疾病的風險。必須注意識別有效、耐受性良好且風險適應的治療策略。隨著疾病修飾成為可能，必須讓AYA患者參與臨床試驗，并考慮這些治療方案。癥狀負擔和疾病對心理健康的影響對這些患者來說極為重要，因為它們可能對生活質量產生顯著影響。
骨髓增殖性腫瘤（MPN）概述骨髓增殖性腫瘤（MyeloproliferativeNeoplasms，MPNs）是一組起源于造血干細胞的克隆增殖性髓系腫瘤，表現為骨髓中髓系（粒系/紅系/巨核系）一系或多系細胞增殖失控，外周血一系或多系細胞增多，病程緩慢，可伴脾大，易并發(fā)血栓事件，終末期可能骨髓纖維化、造血衰竭或向白血病轉化。（一）MPN分類：第五版WHO分類（WHO-HAEM5）將其分為慢性髓系白血?。–hronicmyeloidleukaemia，CML）、真性紅細胞增多癥（PolycythemiaVera，PV）、原發(fā)性血小板增多癥（Essentialthrombocythaemia，ET）、原發(fā)性骨髓纖維化（Primarymyelofibrosis，PMF）、慢性中性粒細胞白血?。–hronicneutrophilicleukemia，CNL）、慢性嗜酸性粒細胞白血病（Chroniceosinophilicleukemia，CEL）、骨髓增殖性腫瘤非特指型（Myeloproliferativeneoplasmnototherwisespecified，MPN-NOS）。本文講述的MPN特指PV、ET和PMF三種。（二）發(fā)病機制：JAK2、CALR和MPL基因突變導致JAK/STAT信號通路持續(xù)激活，是MPN發(fā)生的主要分子學機制。在三陰性MPN中，也可能有JAK/STAT通路其它基因（如SH2B3/LNK、CBL）異常。約50%MPN可檢出乘客突變（Passengermutations），主要涉及表觀修飾（DNNT3A/IDH1-2/ASXL1/TET2/EZH2）、RNA剪切（SRSF2/SF3B1/U2AF1/ZRSR2）等相關基因，更易見于高齡、進展期或PMF中，部分突變與疾病進展和白血病轉化相關。（三）MPN診斷：主要依據血常規(guī)、骨髓活檢和基因檢測，詳見《BCR-ABL1陰性骨髓增殖性腫瘤病理診斷中國專家共識（2023版）》等指南。值得注意的是：（1）骨髓活檢在PV、ET和PMF鑒別診斷中至關重要。（2）在＜20歲MPN中，JAK2、CALR和MPL基因突變陰性（即三陰性）極其常見（~65%）。（四）MPN危險度分組（Riskstratification）：預后分組模型較多，MF有IPSS、DIPSS、DIPSS-plus、MIPSS70、MIPSS70-Plus、MYSEC-PM，PV有MIPSS-PV，ET有MIPSS-ET，主要參數涉及年齡、血常規(guī)、外周血幼稚細胞、高危分子突變、血栓事件等。（五）高危分子學突變（High-molecular-riskmutation，HMR）：某些基因突變與MPN的總生存率縮短和白血病轉化風險增高相關，稱之HMR突變。PMF中，HMR相關基因包括TP53、ASXL1、EZH2、SRSF2、IDH1/2、U2AF1Q157、RAS。ET中，影響預后基因主要有SRSF2、SF3B1、U2AF1、TP53。PV中，主要有SRSF2突變影響預后。（六）治療和全程管理：根據危險度（Riskstratification）分組治療，主要是預防和治療血栓事件，處理并發(fā)癥（如脾大），將血細胞控制在安全范圍，預防疾病進展和轉化等。（七）預后：MPN是一組慢性病，相對于其它血液腫瘤，MPN預后較好。2014年一項大樣本研究顯示：ET，中位生存約19年；PV，中位生存約13.5年；PMF，中位生存約4.8~14.5年。隨著醫(yī)療技術的進步，10年后的今天，上述結果進一步改善。