摘要：論述腫瘤放射學(xué)中分子靶確認(rèn)的概念。闡明分子影像學(xué)、分子生物學(xué)、放射治療學(xué)等多學(xué)科的融合是實(shí)現(xiàn)這一理念的關(guān)鍵，指出實(shí)現(xiàn)這一理念過(guò)程中應(yīng)貫徹“3DS”原則。關(guān)鍵詞：診斷顯像；方法；分子生物學(xué)；腫瘤；放射療法、聚焦生物學(xué)分子生物學(xué)為疾病的診斷、治療和干預(yù)開拓了嶄新視野。影像醫(yī)學(xué)與放射腫瘤學(xué)在技術(shù)發(fā)展領(lǐng)域正面臨巨大機(jī)遇和挑戰(zhàn)。Robert W和 Richard K提出“分子靶確認(rèn)”（molecule target credentialing）的概念：對(duì)腫瘤特異的分子靶點(diǎn)成像，定義腫瘤細(xì)胞的這一分子標(biāo)記并給出治療方案，治療效果在影像上被發(fā)現(xiàn)、標(biāo)記、評(píng)估。這一嶄新的腫瘤治療理念已被用于腫瘤治療和干預(yù)中某些特定分子靶點(diǎn)的驗(yàn)證，這將為實(shí)現(xiàn)腫瘤的個(gè)體化治療提供可能[1]。這一理念被美國(guó)國(guó)家癌癥研究中心（national cancer institute , NCI）認(rèn)為是“研究領(lǐng)域的非凡機(jī)遇”。在此基礎(chǔ)上美國(guó)放射腫瘤學(xué)教授Coleman CN提出了“通過(guò)分子生物學(xué)實(shí)現(xiàn)腫瘤影像診斷與放射治療的融合”這一思想[1]。本文旨在闡述這一思想及腫瘤放射學(xué)中的一些最新概念。同時(shí)闡明實(shí)現(xiàn)這一理念過(guò)程中應(yīng)貫徹的“3DS”原則。一 放射腫瘤學(xué)進(jìn)展（一）、腫瘤放射治療的分子生物學(xué)基礎(chǔ)腫瘤放射治療中射線劑量分布不受藥理學(xué)屏障限制，其首要靶點(diǎn)是細(xì)胞DNA。細(xì)胞死亡主要由于射線引起細(xì)胞DNA雙螺旋不可修復(fù)性破壞所致。但放射治療靶點(diǎn)并不僅局限于細(xì)胞DNA。更多研究表明由于射線作用引起的細(xì)胞靶點(diǎn)改變還包括信號(hào)傳導(dǎo)通路改變、細(xì)胞膜改變、線粒體改變、程序性細(xì)胞死亡和細(xì)胞周期改變。盡管其中有些靶點(diǎn)改變是對(duì)DNA受不可修復(fù)性破壞后的反應(yīng)。進(jìn)一步研究表明有些非DNA靶點(diǎn)如細(xì)胞膜、線粒體可能也是細(xì)胞死亡的關(guān)鍵因素甚至可能是射線作用的首要靶點(diǎn)。在近距離放療中還會(huì)出現(xiàn)旁觀者效應(yīng)：射線照射細(xì)胞的分子可經(jīng)細(xì)胞膜連接間隙或細(xì)胞外微環(huán)境轉(zhuǎn)送至周圍未被照射細(xì)胞，從而影響周圍未被照射細(xì)胞。最近研究表明很低劑量射線照射（低至2―10cGy，僅有標(biāo)準(zhǔn)單次照射劑量―20cGy的1%―5%）可引起持續(xù)的分子壓力反應(yīng)或氧生產(chǎn)增高。這些改變將引起大量潛在效應(yīng)：1、可能對(duì)決定電離輻射的細(xì)胞組織命運(yùn)十分重要。2、可能會(huì)成為分子放療的重要靶點(diǎn)。3、可能有助于具有實(shí)質(zhì)意義新的放療技術(shù)的發(fā)展，從而設(shè)計(jì)優(yōu)化的可誘導(dǎo)靶點(diǎn)。（二）、腫瘤放射聚焦生物學(xué)（focused biology）聚焦生物學(xué)是指通過(guò)不同射線外照射、近距離放療、全身注射靶向放射同位素的方式實(shí)施照射使產(chǎn)生的分子事件最優(yōu)化的過(guò)程[1]。在腫瘤治療中，射線的生物學(xué)聚焦不僅包括直接的細(xì)胞殺傷，還包括聯(lián)合細(xì)胞毒性或細(xì)胞抑制性因子作為免疫治療的輔助治療，并且誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生生物學(xué)改變，使其成為分子治療的靶點(diǎn)。Kanazawa等在人NKO-1腫瘤細(xì)胞研究表明，γ射線照射能增加以重組腺相關(guān)病毒（rAAV）為載體的單純皰疹病毒-胸苷激酶（HSV-tk）/ganciclovir治療系統(tǒng)的效能[2]。Hiliman等報(bào)道[3]鼠前列腺癌（RM-9）基因治療前一天予射線照射可提高基因治療療效?；蛑委熡媚[瘤疫苗為γ干擾素主導(dǎo)的組織相容性DNA質(zhì)粒載體復(fù)合體（MHC）Ⅱ型轉(zhuǎn)移啟動(dòng)子和為L(zhǎng)i蛋白設(shè)計(jì)的反義反基因結(jié)構(gòu)（RUC）。結(jié)果表明57天時(shí)，治療前一天射線照射組有43.8%腫瘤消退；僅用基因治療組無(wú)一例腫瘤消退。最后治療前一天射線照射組有50%腫瘤消退，而僅用MHC治療組為37.5%，僅用Li -RUC治療組則為14%。Hiliman等認(rèn)為基因治療前一天射線照射有助于1、射線照射誘導(dǎo)瘤周出現(xiàn)的炎性細(xì)胞參加了基因治療誘發(fā)的免疫反應(yīng)。2、射線誘導(dǎo)的凋亡導(dǎo)致腫瘤蛋白和肽類(peptides)產(chǎn)生。3、治療前一天射線照射使MHC組瘤細(xì)胞在發(fā)生凋亡前有充分的時(shí)間產(chǎn)生腫瘤相關(guān)抗原（TAA），該抗原能使RM-9腫瘤表現(xiàn)出特異的CD8+T-細(xì)胞毒性活性。4、射線照射提高了基因的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率和質(zhì)粒投遞后表達(dá)的持久性。但射線照射改善基因治療效果的機(jī)制和優(yōu)化療效改善的射線照射條件尚需進(jìn)一步研究。對(duì)臨床和藥物開發(fā)來(lái)說(shuō)，射線將可能成為一個(gè)新的至關(guān)緊要的分子靶點(diǎn)治療工具——通過(guò)其不是殺滅細(xì)胞而是僅僅改變其生化途徑和細(xì)胞內(nèi)環(huán)境。放療劑量的概念將被重新定義——放療劑量根據(jù)需要產(chǎn)生的生物學(xué)改變來(lái)確定。這同時(shí)將對(duì)放療總投照劑量的決定和放療質(zhì)量保證產(chǎn)生潛在影響。另外通過(guò)射線照射調(diào)節(jié)正常組織在治療中或治療后的反應(yīng)也正在研究中。（三）腫瘤放療過(guò)程中的相關(guān)分子靶點(diǎn)腫瘤放射治療中有許多分子靶點(diǎn)可供確認(rèn)。許多新的分子治療因子可作為放射治療的敏感子和保護(hù)子作用于這些分子靶點(diǎn)。Shi等報(bào)道[4]通過(guò)重組腺相關(guān)病毒(rAAV)載體給予endostatin（一種抗血管生成因子）能提高人直腸結(jié)腸癌模型（HT29）的放療療效。單純放療組腫瘤從200mm3生長(zhǎng)到1000 mm3需34天，endostatin加放療組則需50天（P<0.05）。以rAAV載體給予的endostatin在體內(nèi)和體外表達(dá)均具生物學(xué)活性。除血管生成外，細(xì)胞周期、生長(zhǎng)因子受體、凋亡、蛋白降解、信號(hào)傳導(dǎo)通路、應(yīng)急反應(yīng)同樣可作為放療敏感子的分子通路確認(rèn)。進(jìn)一步認(rèn)識(shí)細(xì)胞損傷和組織纖維化的分子通路，還將有助于急慢性放射損傷的修復(fù)治療。但如何對(duì)這些相關(guān)靶點(diǎn)成像，通過(guò)影像進(jìn)行評(píng)估尚需進(jìn)一步研究。（四）分子靶點(diǎn)射線精確投照技術(shù)分子靶點(diǎn)射線精確投遞技術(shù)主要包括三維適形放療、調(diào)強(qiáng)放療、斷層放療、質(zhì)子放療、近距離放療、各種立體放療技術(shù)及放射免疫治療。放射免疫治療方法包括單純應(yīng)用放射同位素和將同位素附著于分子上進(jìn)行系統(tǒng)性放射治療兩種，用于同位素轉(zhuǎn)運(yùn)的分子可以是分子，也可能是非抗體的其他結(jié)構(gòu)如抗體片段、受體配體和微脂體。技術(shù)的進(jìn)步已使射線在體內(nèi)任意位置投照成為可能[1]。放療劑量投照的精確性還要求了解每天治療的靶點(diǎn)在哪里，這需要每天通過(guò)固定和（或）實(shí)時(shí)成像來(lái)收集信息。例如在對(duì)前列腺癌三維適形放療和調(diào)強(qiáng)放療的研究表明，放療不同靶區(qū)間或同一靶區(qū)內(nèi)部常會(huì)出現(xiàn)不同程度的移位。帶有基準(zhǔn)標(biāo)記的在線照射野成像和實(shí)時(shí)CT掃描有助于消除這一誤區(qū)，實(shí)現(xiàn)放療劑量的精確投遞[1]。（五）腫瘤乏氧區(qū)的確定 目前認(rèn)為，腫瘤內(nèi)細(xì)胞的氧合狀態(tài)能影響腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)性。腫瘤乏氧細(xì)胞的存在是影響腫瘤對(duì)射線反應(yīng)性的主要因素。如果能確定腫瘤內(nèi)乏氧區(qū)，則可對(duì)其標(biāo)記給予高劑量照射。許多技術(shù)用于乏氧區(qū)的標(biāo)定，如血氧水平依賴性MR、流量氧依賴性MR、PET、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MR以及電子順磁MR、overhauser增強(qiáng)MR。后兩種技術(shù)正在迅速發(fā)展，有潛在非侵入性確定活體乏氧區(qū)的能力。但現(xiàn)有的方法無(wú)論哪種均有其局限性[1]。目前放射腫瘤科學(xué)計(jì)劃（ROSP）的專家們已將尋找腫瘤富氧和乏氧分子標(biāo)記作為研究啟動(dòng)點(diǎn)。目前認(rèn)為乏氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）是腫瘤乏氧的主要調(diào)節(jié)因子，參與受不同水平乏氧調(diào)節(jié)的生理學(xué)途徑，并控制著多種靶基因。該類基因通過(guò)不同的“開關(guān)”模式產(chǎn)生不同的基因產(chǎn)物，準(zhǔn)確分析基因轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄蛋白的分子標(biāo)記可以確定腫瘤的乏氧狀態(tài)[1]。Loncaster等報(bào)道[5]在已知乏氧調(diào)控基因產(chǎn)物中以碳酸酐酶（carbonic anhydrase，CAⅨ）與腫瘤乏氧狀態(tài)最密切相關(guān)。與Eppendorf 氧分壓測(cè)量法對(duì)照，在宮頸癌中， CAⅨ的表達(dá)與細(xì)胞乏氧呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為0.5。Loncaster等認(rèn)為CAⅨ表達(dá)與細(xì)胞乏氧相關(guān)系數(shù)為0.5的原因之一是CAⅨ反映的是腫瘤慢性乏氧（由于氧彌散受限引起），而Eppendorf 氧分壓測(cè)量法反映的是腫瘤急性乏氧（由于氧探針插入，使氧灌注受限引起）。并且由于該基因產(chǎn)物廣泛存在于各種類型腫瘤細(xì)胞中，而不在正常細(xì)胞中出現(xiàn)，故有希望成為腫瘤乏氧的分子標(biāo)記。但同時(shí)也應(yīng)看到要尋找恰當(dāng)?shù)姆ρ醴肿訕?biāo)記的復(fù)雜性。如HIF-1在腫瘤乏氧、非乏氧的環(huán)境均可出現(xiàn)，在非乏氧環(huán)境里該因子大部分處于失調(diào)（misregulated）狀態(tài)，但在某些惡性轉(zhuǎn)移中可處于異常的“開啟”狀態(tài)[1]。二、通過(guò)分子影像學(xué)確認(rèn)分子靶點(diǎn)目前腫瘤放療技術(shù)如三維適形放射治療已能克服二維放療的大部分缺點(diǎn)，使放療高劑量分布的立體形態(tài)和靶區(qū)相適應(yīng)，有效地減少了腫瘤周圍正常組織的放射劑量。其主要是以對(duì)腫瘤和正常組織解剖知識(shí)為基礎(chǔ)。但腫瘤放療不僅需要射線投照的精確性，尚需要射線投照的準(zhǔn)確性[1]。影像學(xué)的發(fā)展為實(shí)現(xiàn)腫瘤放射治療射線投遞的準(zhǔn)確性帶來(lái)巨大機(jī)遇。分子影像學(xué)(molecular imaging)是隨著影像醫(yī)學(xué)與分子生物學(xué)等學(xué)科發(fā)展和相互融合形成的新興研究領(lǐng)域。可廣義地定義為在細(xì)胞和分子水平上生物進(jìn)程的體內(nèi)描述和測(cè)量。與一般的臨床影像比較，它探測(cè)的是疾病基礎(chǔ)上的分子異常，即從生理、生化水平認(rèn)識(shí)疾病，闡明病變組織生物過(guò)程的變化、病變細(xì)胞基因表達(dá)、代謝活性高低、病變細(xì)胞是否存活以及細(xì)胞內(nèi)生物活動(dòng)的狀態(tài)等，并以圖像的形式從分子水平描繪正常及病變組織結(jié)構(gòu)與功能變化信息的醫(yī)學(xué)影像學(xué)。目前分子成像方法包括CT、單光子發(fā)射體層成像（SPECT）、、MR、MR波譜、正電子體層發(fā)射成像（PET）、使用新型對(duì)比劑的超聲（US）、和其他新的成像方式如：光學(xué)成像、電子順磁成像、[U1] 增強(qiáng)MR [1]。其中以PET、MR成像研究最多，也最有前途。（一）PET分子成像：PET分子成像是把有明確生物學(xué)效應(yīng)的示蹤劑送入人體內(nèi)，讓它參加體內(nèi)生物活動(dòng)，再加以探測(cè)和顯示，由此反映體內(nèi)特定的生物活動(dòng)，了解體內(nèi)的生理、生化狀態(tài)及其改變。例如上文提及的HSV-tk，其結(jié)構(gòu)與胸苷類似的核苷酸磷酸化，經(jīng)核素標(biāo)記后，可通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入靶細(xì)胞中滯留，靶細(xì)胞內(nèi)滯留的放射性活性物質(zhì)可用來(lái)指示HSV-tk的存在，并能被PET探測(cè)到，從而可證明外源基因的轉(zhuǎn)染和表達(dá)[6]。Wells等報(bào)道利用2-[11C] 胸腺嘧啶PET在活體測(cè)得的胸腺嘧啶攝取分?jǐn)?shù)(FRT)與在體外利用Ki-67測(cè)得的細(xì)胞增殖指數(shù)明顯相關(guān)。表明2-[11C] 胸腺嘧啶PET可用于測(cè)量活體細(xì)胞增殖。Bos等利用18F脫氧葡萄糖PET掃描了解乳腺癌中乏氧誘導(dǎo)因子1α、己糖激酶、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子的生化途徑，認(rèn)識(shí)到其影像表現(xiàn)及生化、分子生物學(xué)機(jī)制之間異常復(fù)雜的聯(lián)系。由于PET空間分辯率低，對(duì)組織結(jié)構(gòu)顯示有局限性，而CT能提供卓越的解剖圖像，故采用圖像融合技術(shù)——CT-PET可對(duì)PET顯示出的生理、生化信息進(jìn)行精確定位，為臨床醫(yī)生提供更加全面和準(zhǔn)確的信息。（二）MR分子成像：MR分子成像因能同時(shí)提供優(yōu)異的解剖圖像和分子生物學(xué)信息，不需采用圖像融合技術(shù)，而成為影像醫(yī)學(xué)研究的又一熱點(diǎn)。目前，[U2] [U3] 。。典型的對(duì)比劑包括GDDTPA和氧化鐵微粒。Artemov等報(bào)道其發(fā)明一種包含兩種成分的釓基抗生素-生物素復(fù)合體用于HER-2/ neu受體MR成像，由于該對(duì)比劑是由兩個(gè)獨(dú)立的小分子組成，故較單獨(dú)的大分子成像更加容易。實(shí)驗(yàn)材料采用乳腺癌HER-2/ neu受體轉(zhuǎn)基因鼠，結(jié)果表明無(wú)論是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)腫瘤還是HER-2/ neu表達(dá)的腫瘤細(xì)胞系（lines）T1MR均表現(xiàn)為信號(hào)增高。目前認(rèn)為HER-2/ neu受體表達(dá)與乳腺癌及其他腫瘤預(yù)后相關(guān)，是免疫治療的重要靶點(diǎn)。故這一研究將為相關(guān)“分子靶確認(rèn)”研究奠定基礎(chǔ)[7]。Alfke等報(bào)道在四環(huán)素反應(yīng)因子的控制下通過(guò)MR成像鑒別同源細(xì)胞酪氨酸酶報(bào)告基因的表達(dá)取得成功，作者成功建立起兩組轉(zhuǎn)染細(xì)胞克隆。在四環(huán)素反應(yīng)因子的控制下，相對(duì)于報(bào)告基因關(guān)閉組，報(bào)告基因表達(dá)組由于基因表達(dá)產(chǎn)生的酪氨酸酶蛋白和黑色素可被MR探測(cè)而在T1WI表現(xiàn)為較高信號(hào)。這一研究進(jìn)一步證明了利用MR對(duì)基因靶點(diǎn)成像的可行性[8]。另外Frank等報(bào)道采用超順磁氧化鐵（SPIO）MR標(biāo)記人間葉組織干細(xì)胞、子宮癌細(xì)胞、鼠淋巴細(xì)胞、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、CG-4細(xì)胞取得成功，由于SPIO已得到FDA批準(zhǔn)，故該研究將有助于盡早在人體進(jìn)行MR分子成像和靶點(diǎn)標(biāo)記[9]。 21世紀(jì)影像醫(yī)學(xué)的發(fā)展將從解剖學(xué)或病理學(xué)的影像時(shí)代，逐步走向分子影像時(shí)期。分子影像學(xué)將對(duì)腫瘤放射治療產(chǎn)生長(zhǎng)期深遠(yuǎn)的影響。三 分子靶區(qū)概念放療靶區(qū)體積包括大體靶區(qū)、臨床靶區(qū)（包括顯微病灶）和計(jì)劃靶區(qū)。Ling 等建議增加生物靶區(qū)體積的概念以包括對(duì)腫瘤內(nèi)部乏氧、增殖、PH值改變和其他特性的認(rèn)識(shí)。 Coleman CN等建議增加分子靶點(diǎn)靶區(qū)體積(molecular-targted target volume)的概念以定義成像標(biāo)記、治療和實(shí)時(shí)評(píng)估的分子過(guò)程[1]。在這一過(guò)程中分子標(biāo)記的確定至關(guān)重要——因?yàn)槠溆兄诶斫鉃楹尾煌某上穹绞皆诓煌颊邥?huì)有不同的分子標(biāo)記，一種標(biāo)記在相同的部位一位患者是正常的而另一患者則為異常。四 相關(guān)分子生物學(xué)技術(shù)分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展為認(rèn)識(shí)腫瘤分子影像表現(xiàn)及生化、分子生物學(xué)機(jī)制之間的聯(lián)系提供有力武器。如傳統(tǒng)的基因表達(dá)、序列測(cè)定、突變和多態(tài)性分析等研究方法只適用于少量樣品的測(cè)定，操作步驟多且費(fèi)力。最新發(fā)展的微陣列技術(shù)由特異序列的基因連接在固相載體的特異位點(diǎn)上而成，能同時(shí)測(cè)量許多基因、蛋白，評(píng)估其生化狀態(tài)，從而認(rèn)識(shí)腫瘤惡變的動(dòng)力或諸如氧化壓力之類生物學(xué)反應(yīng)的基本過(guò)程，具有高通量、微型化和自動(dòng)化的特點(diǎn)。由于腫瘤異質(zhì)性的存在，有時(shí)需要對(duì)活檢樣本中的某個(gè)單個(gè)典型細(xì)胞進(jìn)行研究，一種稱為激光捕獲顯微分離技術(shù)可滿足這一要求。RNA 敲除技術(shù)則可通過(guò)人為抑制某個(gè)基因，觀察這個(gè)基因及其產(chǎn)物缺失后所發(fā)生的異常，以了解正?；虻墓δ?。故在放射腫瘤學(xué)“分子靶確認(rèn)” 研究中不僅是放射腫瘤學(xué)、影像學(xué)和核醫(yī)學(xué)的參與，更需要多學(xué)科研究小組的配合。五 “分子靶確認(rèn)”研究中的“三Ds”原則 “分子靶確認(rèn)”為腫瘤的抑制與治療帶來(lái)巨大機(jī)遇。其關(guān)鍵在于確認(rèn)作為治療靶點(diǎn)所需的特異的分子途徑。為優(yōu)化治療因子，必須理解該分子途徑的生物學(xué)機(jī)制。為指導(dǎo)靶向治療，必須對(duì)分子靶點(diǎn)成像。利用影像學(xué)發(fā)現(xiàn)進(jìn)行診斷，評(píng)估局部或系統(tǒng)性治療療效，為將影像學(xué)發(fā)現(xiàn)與治療聯(lián)系起來(lái)，還必須以對(duì)組織、腫瘤生物學(xué)機(jī)制的理解為基礎(chǔ)。這一概念使腫瘤治療擺脫了傳統(tǒng)治療模式中存在的或多或少的經(jīng)驗(yàn)主義，讓治療變得更加客觀。NCI中心主任Eschenbach指出在進(jìn)行該項(xiàng)研究時(shí)需要遵循“三Ds”原則：發(fā)現(xiàn)（discovery）、發(fā)掘(development)、實(shí)施(delivery)。用于放射腫瘤學(xué)的“分子靶確認(rèn)”研究，則分子靶點(diǎn)標(biāo)記類似于發(fā)現(xiàn)，分子成像類似于發(fā)掘，分子治療類似于實(shí)施，三者循環(huán)往復(fù)[1]。六 結(jié)語(yǔ)為在放射腫瘤學(xué)領(lǐng)域盡早實(shí)現(xiàn)這一治療理念，Coleman提出放射腫瘤醫(yī)師需要了解分子影像及其影像表現(xiàn)的生物學(xué)機(jī)制，影像診斷和核醫(yī)學(xué)醫(yī)師需要懂得怎樣使影像為放射腫瘤醫(yī)師所用。所有參加者均需要有堅(jiān)實(shí)的生物學(xué)基礎(chǔ)和先進(jìn)的分子生物學(xué)技術(shù)[1]。如Coleman所指出“目前放射學(xué)領(lǐng)域腫瘤診斷和治療是分離的，現(xiàn)在已是將兩者重新合二為一的時(shí)候了！” [1] 參考文獻(xiàn)：1. 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