【摘要】甲狀旁腺功能減退是甲狀腺手術(shù)最常見的并發(fā)癥之一。永久性甲狀旁腺功能減退會給患者帶來巨大的痛苦，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，成為醫(yī)療糾紛的主要因素。甲狀旁腺自體移植能有效減少術(shù)后永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生。但關(guān)于移植選擇、時機、數(shù)目、方法及部位尚存在一些爭議，需更進一步深人研究，不斷優(yōu)化自體移植方案，提高移植成功率?！娟P(guān)鍵詞】甲狀旁腺；移植，自體甲狀腺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率上升最快的實體惡性腫瘤。2012年，甲狀腺癌發(fā)病率在韓國已居女性惡性腫瘤的第1位，在我國居第4。目前，手術(shù)是甲狀腺癌的首選治療方式。甲狀腺手術(shù)主要的并發(fā)癥之一是甲狀旁腺損傷。甲狀旁腺損傷導(dǎo)致的術(shù)后甲狀旁腺功能減退一直是困擾甲狀腺外科醫(yī)師的難題。文獻報道，甲狀腺術(shù)后暫時性和永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率分別為19％。60％和4％～11％[3]。暫時性甲狀旁腺功能減退會造成一過性低鈣癥狀，但對患者生活質(zhì)量不會造成大的影響：而永久性甲狀旁腺功能減退則會造成永久性低鈣癥狀，多以手足麻木和四肢抽搐為主要表現(xiàn)．嚴重影響患者的生活質(zhì)量，病情嚴重時可伴有喉和膈肌痙攣，引起窒息死亡，成為醫(yī)療糾紛的主要原因。因此．如何有效降低甲狀腺術(shù)后永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率是甲狀腺外科領(lǐng)域研究的熱點及難點。甲狀旁腺自體移植是甲狀旁腺功能減退患者獲得生理性血鈣水平的理想途徑，在減少永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生方面起著重要作用。自1926年Laheyl4]首次報告甲狀旁腺自體移植并取得一定療效后，國內(nèi)外學(xué)者對其開展了廣泛的研究與探索。目前甲狀旁腺自體移植已廣泛應(yīng)用于臨床，但移植與原位保留、甲狀旁腺分型對于移植的判斷、移植時機、移植數(shù)目、移植方法、移植部位、效果評價等方面至今還存在一些爭議，尤其部分基層醫(yī)師對甲狀旁腺自體移植的認識尚存不足?，F(xiàn)根據(jù)文獻提出我們的觀點．供同道討論。一、甲狀旁腺自體移植與原位保留的選擇只要甲狀旁腺自體移植的方法正確，其能夠存活并發(fā)揮生理功能已經(jīng)是不爭的事實。然而目前的主流觀點是，只有當甲狀旁腺由于機械性損傷、血供受損等原因不能原位保留或被誤切時。才建議行甲狀旁腺自體移植，而不是常規(guī)行甲狀旁腺自體移植。一般情況下．原位保留至少1枚具有良好血供的甲狀旁腺．術(shù)后幾乎不會發(fā)生嚴重的永久性甲狀旁腺功能減退”]。隨著時間延長，甲狀旁腺自體移植后發(fā)揮的功能要遠低于其具有良好血供時原位保留所發(fā)揮的功能[6-71。因此，對于血供良好的甲狀旁腺．首選原位保留。但是大量研究結(jié)果也顯示，常規(guī)行1枚甲狀旁腺自體移植幾乎可避免術(shù)后發(fā)生嚴重的永久性甲狀旁腺功能減退[8]。行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃時，移植下位甲狀旁腺不僅能減少術(shù)后永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生，還能降低腫瘤復(fù)發(fā)風險[9]。結(jié)合上述研究結(jié)果，針對存在復(fù)發(fā)相關(guān)預(yù)后因素的甲狀腺癌患者，我們提出了“策略性甲狀旁腺自體移植(1+x+1)”原則，即常規(guī)自體移植至少1枚經(jīng)病理學(xué)檢查證實的下位甲狀旁腺。這樣既能有效減少術(shù)后永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生，又能大大提高手術(shù)安全性和徹底性[10]。二、甲狀旁腺分型對于自體移植和原位保留的判斷根據(jù)甲狀旁腺與甲狀腺的位置關(guān)系及原位保留的難易程度，我們提出將其分為兩型：A型為緊密型，即甲狀旁腺與甲狀腺的關(guān)系密、原位保留相對較難：B型為非緊密型．即甲狀旁腺與甲狀腺之間有自然間隙．原位保留比較容易[3川。此分型不會因醫(yī)師的個人因素(如手術(shù)技巧、手術(shù)經(jīng)驗等)而發(fā)生變化，能夠客觀地反映甲狀旁腺與甲狀腺的解剖關(guān)系．從而幫助醫(yī)師有效判斷甲狀旁腺是原位保留還是自體移植。近來國內(nèi)有學(xué)者提出甲狀旁腺功能分型，其最大特點是依據(jù)甲狀旁腺血供來源進行分型[12|；但是由于甲狀旁腺血供來源復(fù)雜，此分型存在以下幾個缺點：(1)術(shù)中未采用吲哚氰綠進行甲狀旁腺血管顯像[13]，甲狀旁腺血供來源無客觀依據(jù)，僅靠醫(yī)師主觀判斷；(2)甲狀旁腺血供的保留與醫(yī)師個人水平、手術(shù)器械等有密切關(guān)系；(3)甲狀旁腺顏色的改變與缺血和淤血時間有密切關(guān)系；(4)各型之間差別較小，易出現(xiàn)相互轉(zhuǎn)換。同時，甲狀旁腺血供來源與其位置有密切關(guān)系，而位置的判斷相對容易、客觀。因此，前一分型更能穩(wěn)定有效地反映甲狀旁腺原位保留的難易程度，更利于推廣和交流。三、甲狀旁腺自體移植時機根據(jù)移植時機可分為即時自體移植和延時自體移植。即時自體移植是指術(shù)中發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺無法原位保留或發(fā)生誤切后，將經(jīng)冰凍病理切片證實并接受相應(yīng)處理的新鮮的甲狀旁腺移植于身體的特定部位，使其發(fā)揮功效的過程。目前臨床上甲狀腺手術(shù)中大多選擇該式。即時自體移植還包含一個重要概念，即術(shù)中甲狀旁腺體外臨時保存時間。研究結(jié)果顯示，新鮮甲狀旁腺離體后，在室溫0．9％氯化鈉溶液中保存0．5 h后可見染色質(zhì)固縮、少量線粒體腫脹，保存1．0 h后可見核溶解、染色質(zhì)凝集、線粒體腫脹、空泡樣變性；而在4 oC DMEM培養(yǎng)液中保存0．5 h后甲狀旁腺細胞超微結(jié)構(gòu)未見明顯變化，保存1．0 h后可見細胞核變大變圓、線粒體腫脹、空泡樣變性[14|。因此，我們建議即時自體移植時最好采用4 oC DMEM等細胞培養(yǎng)液作為甲狀旁腺體外臨時保存溶液，若沒有上述條件．也可采用4℃0．9％氯化鈉溶液，但保存時間最好不超過0．5 h。當冰凍病理學(xué)結(jié)果證實為甲狀旁腺后，越早進行自體移植，成活率越高(可90％)。延時自體移植是指針對具有術(shù)后永久性甲狀旁腺功能減退不良預(yù)后因素的患者，在首次甲狀腺手術(shù)時將不能原位保留或誤切的甲狀旁腺進行冷凍保存，如果術(shù)后出現(xiàn)永久性甲狀旁腺功能減退，再進行自體移植的過程。該方式由Wells等[15]首次報告，經(jīng)過近30多年的不斷實踐及完善，積累了一定的經(jīng)驗，目前多應(yīng)用于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的術(shù)后治療[16]。該方式成功的關(guān)鍵是冷凍保存技術(shù)，但是冷凍保存也會導(dǎo)致部分甲狀旁腺組織失活：且隨冷凍時間延長．組織活性逐漸降低。17 J。研究結(jié)果顯示．延時自體移植術(shù)后移植物的成活率一般不超過70％[1引。因此，在冷凍保存甲狀旁腺的情況下，一旦確診為永久性甲狀旁腺功能減退，應(yīng)盡快移植以減少組織失活。四、甲狀旁腺自體移植數(shù)目關(guān)于甲狀旁腺自體移植的最佳數(shù)目尚無結(jié)論。Zedenius等[191于1999年首次提出，甲狀腺全切除術(shù)時常規(guī)移植至少1枚甲狀旁腺可以有效減少術(shù)后永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生。此后，大量研究也得出了相似結(jié)論[8，2引。同時．有部分學(xué)者還比較了移植數(shù)目對術(shù)后甲狀旁腺功能減退的影響。Karakas等[21]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺全切除術(shù)中移植0、1、2枚甲狀旁腺，術(shù)后永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率分別為7．8％、0、33．3％。Ebrahimi等[22]比較了移植≤1枚和≥2枚甲狀旁腺的兩組患者．發(fā)現(xiàn)術(shù)后永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率均為1％。Palazzo等[23]也比較了移植0、1、2、3枚甲狀旁腺的1 196例患者，永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率分別為0．98％、0．77％、0．97％、0，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但日本學(xué)者認為，隨著甲狀旁腺移植數(shù)目的增加，永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率是相應(yīng)增加的。甲狀腺手術(shù)中若將發(fā)現(xiàn)的所有甲狀旁腺進行移植，術(shù)后出現(xiàn)永久性甲狀旁腺功能減退的概率高達21．4％．且5年后血清甲狀旁腺激素水平僅為術(shù)前的一半[7]。我們認為，甲狀腺手術(shù)中常規(guī)移植1枚甲狀旁腺對于降低術(shù)后永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生是一種安全有效的措施。至于移植幾枚甲狀旁腺最佳，還有待更多的大樣本長期研究。五、甲狀旁腺自體移植方法甲狀旁腺自體移植方法包括顆粒包埋法和勻漿注射法。顆粒包埋法，即將甲狀旁腺切成厚度<1 mm的薄片或顆粒狀，分散放入病灶對側(cè)肌肉(如胸鎖乳突肌或帶狀肌)分離出的“13袋”中．采用不可吸收線關(guān)閉“口袋”，便于再次手術(shù)時辨認。該方法操作簡單方便，被大多數(shù)醫(yī)師采用。但使用該方法時應(yīng)注意：(1)自體移植的前提條件是術(shù)中冰凍病理學(xué)檢查證實；(2)組織需切成厚度<1 mm的薄片或顆粒狀．以防止移植組織中心缺血壞死．同時使血管內(nèi)皮生長因子表達上調(diào)．有利于新生血管形成從而發(fā)揮移植組織作用；(3)切開的肌肉要徹底止血，避免發(fā)生血腫；(4)當移植組織量較多時，建議多個“口袋”移植，減少單個“口袋”移植失敗的風險；(5)如果腫瘤局部侵犯嚴重，復(fù)發(fā)風險較大，建議將甲狀旁腺組織于遠離手術(shù)區(qū)域移植。勻漿注射法即將甲狀旁腺組織剪碎至近似勻漿．與1 ml左右0．9％氯化鈉溶液在注射器內(nèi)混勻后注射于肌肉內(nèi)。使用該方法時，要注意注射深度，邊注射邊后退，以免移植物過于集中影響其成活。該法特別適用于全腔鏡下甲狀腺手術(shù)時使用。兩種方法比較，勻漿注射法能夠相對提高移植物的成活率[24]．原因可能是組織塊更細小，與肌肉接觸面積更大．不易發(fā)生中心缺血壞死及肌肉血腫，更有利于血管形成。無論何種方法，移植成功關(guān)鍵都是充分剪碎甲狀旁腺組織。六、甲狀旁腺自體移植部位一個理想的自體移植部位應(yīng)該滿足以下條件：(1)局部氧分壓高；(2)周圍血管化程度高；(3)操作簡便。胸鎖乳突肌是即時自體移植最常選擇的移植部位，其最大的優(yōu)點是操作簡便，無需增加手術(shù)切口和延長手術(shù)時間。甲狀旁腺的移植部位還包括其他肌肉，如帶狀肌、斜方肌、股肌、脛前肌等，還有腹腔、甲狀腺、胸腺、肝臟等。為便于術(shù)后監(jiān)測移植物功能(移植側(cè)與非移植側(cè)靜脈血甲狀旁腺激素)，前臂肱橈肌也常作為即時自體移植和延時自體移植部位。除此之外，前臂及腹壁皮下組織也偶作為甲狀旁腺移植部位。由于正常甲狀旁腺常被脂肪組織覆蓋或包裹，部分研究者認為皮下移植更接近于正常生理環(huán)境，移植效果不劣于肌肉移植[25]。七、甲狀旁腺自體移植效果評價甲狀旁腺自體移植后移植物功能存在三種狀態(tài)：完全有功能、部分有功能及無功能[17]。組織切片檢查是證實移植物存活的可靠方法，電鏡超微結(jié)構(gòu)檢查可以研究存活移植組織的細胞分泌功能，也可以通過臨床癥狀及甲狀旁腺激素、血鈣水平進行判斷。移植物產(chǎn)生功能的具體時間一般很難確定。E1一Sharaky等[26]通過測量術(shù)后甲狀旁腺激素、血鈣水平，并結(jié)合電鏡觀察結(jié)果。發(fā)現(xiàn)移植的甲狀旁腺在術(shù)后第1周缺血退變，第2周開始增殖，第4周時基本恢復(fù)正常的分泌功能。國內(nèi)學(xué)者研究也發(fā)現(xiàn)，術(shù)后3 d雙側(cè)肘部頭靜脈甲狀旁腺激素水平差值減小，第1周時略有上升，第4周時移植側(cè)血清甲狀旁腺激素水平明顯高于對側(cè)[27|：基本與之前研究得出的規(guī)律相符。因此，我們認為．甲狀旁腺自體移植物大多數(shù)在術(shù)后第4周時恢復(fù)正常分泌功能。若此時甲狀旁腺激素水平仍未明顯升高，移植物部分或完全失去功能的可能性較大。綜上所述，甲狀腺手術(shù)中除了甲狀旁腺原位保留，自體移植在降低術(shù)后永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生方面也起到了重要作用。因此，除了強調(diào)術(shù)中原位保留甲狀旁腺外，自體移植也是保存甲狀旁腺功能的一種有效方式。今后應(yīng)進一步對甲狀旁腺自體移植數(shù)目、移植部位、分子機制等進行長期深入研究，不斷優(yōu)化自體移植方案，提高移植成功率，減少遠期移植物功能下降。使甲狀腺手術(shù)患者終生獲益。

【提要】有關(guān)橋本甲狀腺炎與甲狀腺乳頭狀癌之間關(guān)系的爭論由來已久，有學(xué)者認為，兩者之間存在正相關(guān)，面另一些學(xué)者則報道兩者無關(guān)關(guān)系。本文就此領(lǐng)域的研究結(jié)果進行總結(jié)，并從分子機制層面討論橋本甲狀腺炎與甲狀腺乳頭狀癌之關(guān)聯(lián)的本質(zhì)。【關(guān)鍵詞】橋本甲狀腺炎；甲狀腺乳頭狀癌橋本甲狀腺炎是最常見的自身免疫性甲狀腺疾病，而甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)則為最常見的甲狀腺惡性腫瘤。早在其他組織中的研究早已證實．慢性炎癥會導(dǎo)致腫瘤的形成[1]，故HT與PTC兩者間是否存在聯(lián)系自然引起學(xué)者的廣泛關(guān)注。但有關(guān)此話題的研究一直存在爭議，目前，尚不清楚是否HT患者更傾向于發(fā)生PTC，還是HT是宿主腫瘤反應(yīng)的表現(xiàn)之一．抑或兩者共存僅是單純的偶發(fā)事件。隨著臨床報道的增多，HT與PTC間是究竟因果聯(lián)系還是偶然伴發(fā)，顯得愈加撲朔迷離。一、橋本甲狀腺炎的特征HT，又稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎(chroniclymphocytic thyroiditis，CLT)，是導(dǎo)致甲狀腺功能減退的最常見病因。該病最早由日本外科醫(yī)生兼病理學(xué)家akaru Hashimoto描述[2]，其病理學(xué)特征為甲狀腺內(nèi)彌漫性淋巴細胞浸潤，纖維化以及實質(zhì)萎縮．常伴有甲狀腺功能異常和甲狀腺腫大。90％的HT患者抗甲狀腺過氧化物酶抗體(antithyroid peroxidase antibodv．TPOAb)和抗甲狀腺球蛋白抗體(antithyroglobulinantibody，TgAb)滴度增高。超聲檢查顯示甲狀腺回聲減低、不均勻，血管豐富，可伴有低回聲微結(jié)節(jié)，邊緣清晰_3 J。診斷HT主要依靠嚴格的組織學(xué)標準，但臨床評估加抗體檢測也可以作為診斷HT的依據(jù)。目前，在世界范圍內(nèi)，HT的發(fā)病率約為0．3‰～1．5％。，女性發(fā)病率約為男性的5～20倍。二、甲狀腺乳頭樣癌的特征在多數(shù)惡性腫瘤發(fā)病率逐年下降的情況下，甲狀腺癌在人群中的發(fā)病率呈顯著上升的趨勢E4]。PTc約占甲狀腺癌的70％～80％。根據(jù)監(jiān)測、流行病學(xué)和終點結(jié)果(Surveillance，Epidemiology，and End Results。SEER)的研究數(shù)據(jù)，美國2002年甲狀腺癌的發(fā)病率約為8．7／100 000，PTC的發(fā)病率為7．7／100 0001引。病理學(xué)上，PTC可見分化良好的柱狀上皮呈乳頭狀突起，核清晰伴嗜酸性細胞漿，常可見鈣鹽沉積。預(yù)后較好，術(shù)后生存期在10～20年以上。三、現(xiàn)象——HT與PTC伴發(fā)的流行病學(xué)研究HT和PTC之間的聯(lián)系最早由Dailey在1955年提出。早期的研究多是對手術(shù)標本的回顧性分析．近十年來，研究者多采用細針穿刺細胞學(xué)(fine—needleaspiration cytology，F(xiàn)NAC)檢查，探討HT與PTC間的關(guān)系。有研究結(jié)果證實tit患者發(fā)生PTC的風險增加，而部分報道則未發(fā)現(xiàn)HT患者PTC的發(fā)病率增高，認為兩者間沒有聯(lián)系。2013年．Jankovic等ET]系統(tǒng)評價了既往關(guān)于HT與PTC間關(guān)系的研究，根據(jù)標本來源將研究分為兩大類，一類是對有結(jié)節(jié)的HT患者行FNAC檢查的標本，評估HT和PTC的并存情況，另一類是分析甲狀腺手術(shù)病理切片中HT和PTC的并存情況，發(fā)現(xiàn)在這兩類研究中。結(jié)果明顯不同。1．HT患者中PTC的患病情況：Jankovic的系統(tǒng)評價篩選了8項關(guān)于FNAC標本(共18 023例)的研究[7]。在這些研究中，HT患者PTC的患病率介于0％～2．95％間，平均1．20％。而在8項針對甲狀腺手術(shù)切除標本(共9 431例)的研究中，PTC在HT人群中的患病率為9．46％～36．60％，平均27．56％，其中Siriweera等的研究樣本量最大(5 357例)，但得出的PTC患病率卻最低．若將該研究當作離群值剔除，則甲狀腺手術(shù)切除標本組1-IT患者PTC的平均患病率則為30．15％。2．HT人群患PTC的相對危險度(relative risk，RR)：在Jankovie等E71的系統(tǒng)評價中，共有11項研究提供了足夠的數(shù)據(jù)可用來計算HT人群發(fā)生PTC的相對危險度，其中3項是對FNAC標本的研究，另8項是對甲狀腺手術(shù)標本的研究。這3項針對甲狀腺良性結(jié)節(jié)FNAC標本的研究(共12 881例)設(shè)有相似的甲狀腺功能正常對照組，HT人群患PTC的相對危險度為0．393～1，平均0．69，提示I-IT患者并不傾向于發(fā)生PTC。與之相反，8項對甲狀腺手術(shù)切除標本的研究(共9 738例)顯示，HT人群患PTC的相對危險度為1．15～4．16，平均1．59：但這些研究的對照組并不像在FNAC標本中的研究那樣統(tǒng)一．因其行甲狀腺切除術(shù)的手術(shù)指征略有不同，有的研究甚至未明確交代手術(shù)指征。Jankovic等又對這11項研究進行匯總分析，結(jié)果顯示，HT人群患PTC的相對危險度為1．36。ankovic等的分析顯示，在基于FNAC標本的研究中，HT患者發(fā)生PTC的風險未見增加；而在基于甲狀腺手術(shù)標本的研究中，HT患者發(fā)生PTC的風險顯著高于非HT患者。此差異可能與獲得標本的方法不同，研究人群的種族、地理位置、性別差異等因素相關(guān)。在甲狀腺手術(shù)標本的研究中，僅少數(shù)研究給出了HT患者進行甲狀腺切除術(shù)的適應(yīng)癥：對甲狀腺抑制治療不敏感，出現(xiàn)壓迫癥狀，過度緊張憂慮，F(xiàn)NAC細胞學(xué)結(jié)果不明確，或者病史及體格檢查(放射性照射史，神經(jīng)麻痹，疼痛，頸部淋巴結(jié)腫大)提示需要進一步處理。但大部分HT患者并不需要手術(shù)治療，故那些需要甲狀腺手術(shù)治療的HT患者與一般HT患者相比，本身就已是惡性腫瘤的高危人群。因此，在解釋結(jié)果時，選擇偏倚及相關(guān)混雜因素需予以考慮?；趯NAC標本和甲狀腺手術(shù)標本得出的研究結(jié)果不同，引發(fā)我們思考，對HT患者單純用FNAC監(jiān)測是否足夠?當前，F(xiàn)NAC診斷HT患者是否伴發(fā)PTC是已被公認的方法，其敏感性大于90％[8]。但HT相關(guān)的濾泡細胞改變可被誤認為甲狀腺腫瘤而導(dǎo)致假陽性診斷：另一方面，腫瘤細胞可能會因為活檢的細胞數(shù)不夠而被漏診，引起假陰性診斷。雖然在FNAC檢查時會存在PTC漏診，但這些漏診病例的臨床意義如對患者生存率和死亡率的影響尚不清楚。來源于尸解的結(jié)果顯示，偶發(fā)PTC的比例為3％～36％L9 J，提示這些惰性PTC對患者存活率的影響甚小。綜上，盡管FNAC有其缺點，但他仍是在采用甲狀腺手術(shù)等更具侵入性的方法之前，排除臨床PTC的較佳初步診斷方法。3．PTC患者并發(fā)HT的風險：在關(guān)注HT患者發(fā)生PTC風險的同時。亦有不少研究報道PTC患者中HT的患病情況。韓國Yoon等[10l研究報道，在195例因PTC而行甲狀腺全切的患者中，CLT的患病率為28．7％；與單純PTC患者比較，PTC并存CLT的患者以年輕女性多見，腫瘤體積較小，包膜侵犯較少。Singh等對1985至1996年登記的所有PTC患者的回顧性病例對照研究顯示，HT的患病率為15％，PTC患者發(fā)生HT的風險較其他類型的甲狀腺癌高1．9倍。2012年，Lee等[121對PTC與HT間關(guān)系進行的me把分析結(jié)果顯示，10 648例PTC患者中，有2 471(23．2％)名伴有I-IT，與其他甲狀腺良惡性病變相比，PTC患者伴發(fā)HT的比例最高；與單純PTC患者比較，PTC伴發(fā)HT者的特征為多見于女性，往往是多個病灶，不伴甲狀腺外侵襲，不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率低。四、本質(zhì)——聯(lián)系HT與PTC的機制1．炎癥反應(yīng)假說和TSH假說：關(guān)于HT與PTC間的聯(lián)系，學(xué)者提出了多種假說。討論最多的為炎癥反應(yīng)假說，該假說認為，HT中激活的炎癥反應(yīng)為腫瘤形成提供了一個良好的環(huán)境。首先，炎癥反應(yīng)中形成的活性氧自由基可引起DNA損傷，后者導(dǎo)致DNA突變最終促進PTC形成；其次，慢性炎癥反應(yīng)中，趨化因子、細胞因子、生長因子等可引起基質(zhì)細胞損傷從而導(dǎo)致基質(zhì)反應(yīng)性改變，隨后引起上皮細胞惡性轉(zhuǎn)化，腫瘤生成。但另一方面，HT中淋巴細胞浸潤亦可能是一種免疫性應(yīng)答，可以阻滯腫瘤進一步生長發(fā)展，使PTC患者較其他甲狀腺癌患者有更好的預(yù)后，在尸解研究中較高的PTC患病率從另一個角度反應(yīng)了宿主體內(nèi)對腫瘤生長的有效免疫抑制。Tamimi等[1列從組織學(xué)的角度，評估了在三種類型(濾泡性腺瘤、濾泡性腺癌、PTC)的甲狀腺手術(shù)切除標本中，甲狀腺炎的存在情況及嚴重程度，發(fā)現(xiàn)PTC患者的甲狀腺淋巴細胞浸潤更明顯(三者分別是14％、20％、58％)；PTC并發(fā)HT多見于年輕女性、腫瘤侵襲性低(腫瘤體積小)、包膜侵潤和淋巴轉(zhuǎn)移少，預(yù)后相對好；且這些患者復(fù)發(fā)率低，存活率更高。在Eisenberg等[14 J隨訪74個月的研究中，甲狀腺癌并發(fā)HT的患者無一例發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。對HT和PTC間因果關(guān)系的另一個解釋是TSH升高假說。HT患者體內(nèi)升高的TSH會刺激濾泡上皮細胞增殖，進而促進PTC形成。McLeod等[15 o分析了43 032名受試者，其中5 786例甲狀腺癌患者，他們發(fā)現(xiàn)TSH升高者發(fā)生甲狀腺癌的風險增加(根據(jù)TSH水平不同，比值比在1．87～2．83間)。Fiore等o 6]研究認為．伴結(jié)節(jié)的I-IT患者較單純結(jié)節(jié)患者的PTC發(fā)病率更高，這與前者體內(nèi)TSH水平升高相關(guān)；L．Y。抑制治療可以降低TSH水平．并降低臨床PTC的發(fā)生率。2．聯(lián)系HT與PTC的分子機制：除了炎癥反應(yīng)假說和TSH假說之外．研究者還發(fā)現(xiàn)，在PTC與HT間存在一些共同的分子通路改變，如P13K／Akt、CD98、ET／PTC基因重排、p63以及hOGGl等。但到目前為止，尚沒有一種基因被明確證實為聯(lián)系兩者因果關(guān)系的紐帶。Larson等[17]發(fā)現(xiàn)，與腫瘤形成相關(guān)的P13K通路分子(尤其是pAkt)在PTC、HT(浸潤淋巴細胞中)以及PTC合并HT的腫瘤細胞中均有表達，而在正常甲狀腺組織無表達：且在PTC合并FIT的腫瘤中，P13K／Akt通路分子的表達較單純PTC為高。CD98是細胞表面氨基酸轉(zhuǎn)運體，與腫瘤形成和錨定依賴性生長相關(guān)。Anderson等[18]發(fā)現(xiàn)，與在正常甲狀腺細胞和其他甲狀腺疾病(濾泡樣腺瘤、濾泡樣腺癌、Graves病和多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫)中相反，CD98在HT和PTC中表達下降，支持后兩種疾病間存在聯(lián)系，且CD98低表達可能是這類患者預(yù)后較好的原因之一。一項對同時患PTC和HT的兩個家族的調(diào)查顯示。原癌基因ret的重排(RET／PTCl，RET／PTC3)可能是伴有淋巴細胞性甲狀腺炎的甲狀腺腫瘤形成的早期事件[19]。RET／PTC重排基因由ret基因的酪氨酸激酶區(qū)域和其他基因的5 7。區(qū)域融合形成，進而激活ret原癌基因。意大利一份對343例VPC患者的調(diào)查顯示，RET／PTCl重排突變多見于伴有自身免疫疾病的PTC患者，而BRAF(V600E)突變則多見于單純PTC患者。P63基因編碼的產(chǎn)物是p53的競爭性抑制劑，可阻止p53下游促凋亡和抑制增殖的靶基因的激活。P63可能是聯(lián)系PTC和HT的另一項病理生理機制。研究報道，78．8％的tit標本以及81．8％的PTC標本表達p63，而在Graves病、濾泡腺瘤、濾泡腺癌以及甲狀腺髓樣癌中卻罕見p63表達；在PTC和HT并存的標本中，p63陽性率達到88．2％?；騢OGGl(編碼8一羥基鳥嘌呤DNA糖基化酶)雜合性的缺失被認為與頭頸部鱗狀癌相關(guān)。該基因編碼的蛋白是氧化應(yīng)激損傷時重要的DNA修復(fù)酶。一項對45份甲狀腺手術(shù)標本的研究發(fā)現(xiàn)，該基因突變見于PTC(94％)和HT(73％)，而在良性甲狀腺腫中罕見(8％)；此外，18份PTC標本中有10份并存HT(58％)，進一步支持了PTC與HT兩者間存在聯(lián)系。研究者認為，長期HT患者甲狀腺濾泡上皮累積了基因突變，可能為PTC的癌前病變表現(xiàn)[22]。綜上，已有研究對HT和PTC兩者間是否存在因果聯(lián)系觀點不一．迄今為止結(jié)論相反的研究結(jié)果依舊層出不窮，這可能與研究中樣本取材方法不同有關(guān)。多數(shù)研究傾向于認為HT患者伴發(fā)PTC的風險增加，且并存HT可使PTC患者預(yù)后改善。然而，既往研究多為回顧性研究．很少能獲得詳細的臨床資料。為此，尚需大樣本長期隨訪的前瞻性研究來進一步闡述兩者間的關(guān)系。因為目前尚沒有建立有效的評判標準來確定liT患者發(fā)生PTC的風險，故對HT患者建議加強隨訪．尤其是那些有結(jié)節(jié)變異者。

慢性淋巴細胞性甲狀腺炎又稱橋本甲狀腺炎（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ摧ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ，ＨＴ），是一種以自身甲狀腺組織為抗原的慢性自身免疫性疾病，為臨床上常見的甲狀腺炎癥，近年來其發(fā)病率迅速增加。ＨＴ 合并甲狀腺癌（ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｉｎｏｍａ， ＴＣ）的發(fā)病率也呈上升趨勢，國外報道２ 者共存率為０暢５％ ～２２暢５％ ，國內(nèi)報道２ 者共存率為２５％以上 。目前對ＨＴ 合并ＴＣ 尚缺乏可靠的臨床定性診斷標準，而ＨＴ 合并ＴＣ 多為亞臨床期，不易察覺，致臨床醫(yī)師不能正確把握ＨＴ 患者的手術(shù)指征，引起部分患者術(shù)后出現(xiàn)甲狀腺功能減退，影響ＨＴ 術(shù)后生存質(zhì)量，或?qū)τ惺中g(shù)指征的給予保守治療錯過了最佳治療時期。本文就ＨＴ 合并ＴＣ 的流行病學(xué)、發(fā)病機制、診斷方法及治療等幾個方面對ＨＴ 合并ＴＣ 的研究現(xiàn)狀作一綜述。1 HT 合并TC 的流行病學(xué)ＨＴ 合并ＴＣ 首先是由Ｄａｉｌｅｙ 等［４］ 在２０ 世紀５０ 年代初提出的。甲狀腺乳頭狀癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ，ＰＴＣ）是ＴＣ 中最常見的亞型，Ｂｒａｄｌｙ 等［５］ 報道ＨＴ 合并ＴＣ 中以ＨＴ并發(fā)ＰＴＣ 的發(fā)病率最高。有統(tǒng)計表明ＨＴ 合并ＰＴＣ 的發(fā)病率是單純ＰＴＣ 患者的３ 倍，且ＨＴ 合并ＰＴＣ 腫瘤轉(zhuǎn)移至Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)的幾率是后者的４ 倍 。Ｊｅｏｎｇ 等 研究報道ＨＴ 合并ＰＴＣ 好發(fā)于女性，腫瘤的平均大小及平均發(fā)病年齡均＜單純ＰＴＣ，其存活率遠遠高于后者。Ｋｉｍ 等 的研究顯示，ＨＴ合并ＴＣ 中，平均腫瘤大小要明顯＜單純ＴＣ，且復(fù)發(fā)率低，ＨＴ與ＴＣ ２ 者在腫瘤大小及腫瘤復(fù)發(fā)率方面存在明顯的相關(guān)性，且差異性明顯。而Ｍａｔｅｓａ 等 通過大宗臨床病例資料研究顯示，ＨＴ 與ＰＴＣ 之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明２ 者之間沒有必然聯(lián)系。Ｃａｍｐｏｓ 等 研究認為ＨＴ 合并ＰＴＣ 與單純ＰＴＣ 腫瘤大小無顯著差異；Ｋｉｍ 等 試驗分析認為ＨＴ 合并ＰＴＣ 與單純ＰＴＣ 轉(zhuǎn)移至中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的幾率無統(tǒng)計學(xué)意義，ＨＴ 僅僅是一個獨立因素。這些均與前面敘述的觀點相悖，ＨＴ 與ＴＣ 之間是否存在相關(guān)聯(lián)系有待進一步的研究。2 HT 合并TC 發(fā)病機制HT 是TC 的一種癌前病變研究發(fā)現(xiàn)ＨＴ 患者的甲狀腺組織中存在一些與ＰＴＣ 相關(guān)的原癌基因突變。研究報道稱ＲＥＴ／ＰＴＣ 癌基因不僅出現(xiàn)在ＨＴ 患者中，在ＰＴＣ 患者中同樣表達，且表達水平相似，說明ＨＴ 與ＰＴＣ 具有明顯的相關(guān)性 。因此，檢測ＲＥＴ／ＰＴＣ水平有助于早期判斷ＨＴ 是否癌變和ＴＣ 的早期診斷。Ｊａｎｋｏｖｉｃ等 研究表明ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ 信號通路被過度激活可能與ＨＴ 合并ＰＴＣ 有關(guān)。因此，抑制該通路的激活可能預(yù)防ＴＣ的發(fā)生。Ｐ６３ 蛋白有促進腫瘤生長的作用，在正常甲狀腺、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺腺瘤和甲狀腺功能亢進癥中均呈陰性表達，而在ＨＴ 和ＰＴＣ 組織中呈陽性表達，進一步說明ＨＴ可能為ＴＣ 的癌前病變，２ 者都有內(nèi)分泌功能紊亂及免疫功能缺陷共同發(fā)病基礎(chǔ)。目前研究資料均顯示ＨＴ 是ＴＣ的癌前病變，尚無研究表明ＴＣ 是ＨＴ 的癌前病變。HT 與甲狀腺癌有共同的病因ＨＴ 與ＴＣ 有共同病因，如免疫因素、內(nèi)分泌因素和放射性因素等。ＨＴ 為自身免疫性疾病，患者血中甲狀腺球蛋白抗體（ｔｈｙｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｂｏｄｙ，ＴＧＡｂ）及甲狀腺微粒體抗體（ｔｈｙｒｏｉｄｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ，ＴＭＡｂ）陽性率高達９０％，而在ＰＴＣ 中，ＴＧＡｂ、ＴＭＡｂ 均可呈陽性，提示ＰＴＣ 與ＨＴ 有著密切的關(guān)系。Ｌｉｏｔｔｉ 等研究認為自身炎癥反應(yīng)可能會促進ＰＴＣ 的形成。Ｆｉｏｒｅ 等 研究表明ＨＴ 合并ＰＴＣ 血清中，ＴＳＨ 水平明顯高于單純ＰＴＣ，因此，早期對ＨＴ 血清ＴＳＨ 水平較高的患者行內(nèi)分泌治療可能會抑制其向ＰＴＣ 發(fā)展。TC 引起甲狀腺實質(zhì)淋巴細胞浸潤某些類型ＴＣ 可引起其周圍甲狀腺組織中淋巴細胞及漿細胞反應(yīng)性增生，這種觀點認為ＴＣ 患者經(jīng)免疫反應(yīng)后導(dǎo)致ＨＴ，而多數(shù)學(xué)者的觀點傾向于前２ 種機制的共同作用 。3 HT 合并TC 的診斷ＨＴ 合并ＴＣ 診斷困難，其原因有：①目前對ＨＴ 與ＨＴ 合并ＴＣ 尚缺乏可靠的臨床定性診斷標準和方法；②并發(fā)ＴＣ 多為亞臨床期，不易察覺；③臨床醫(yī)師對ＨＴ 并發(fā)ＴＣ 缺乏足夠的認識；④ 重經(jīng)驗輕實際，重影像學(xué)檢查輕檢驗，重手術(shù)輕術(shù)前檢查分析。因此在接診患者時應(yīng)警惕ＴＣ，應(yīng)高度重視ＨＴ 合并ＴＣ 的可能。對于甲狀腺內(nèi)有孤立性結(jié)節(jié)的中年女性患者，應(yīng)高度重視ＨＴ 合并ＴＣ 的可能，應(yīng)常規(guī)行彩超、ＣＴ及同位素掃描檢查，進行綜合分析，尤其是要動態(tài)觀察以上各項檢查結(jié)果及治療效果。定期行甲狀腺彩超檢查，動態(tài)觀察結(jié)節(jié)變化，對于年齡較大、病程相對較長及短期內(nèi)出現(xiàn)結(jié)節(jié)的ＨＴ 更要警惕合并ＴＣ 的可能。超聲檢查超聲檢查診斷ＨＴ 特異性為９０％ 。ＨＴ 典型的超聲表現(xiàn)是甲狀腺彌漫性增大或局灶性腫大，其內(nèi)見不均勻分布的低回聲，峽部增厚較明顯，隨著病程的進展，可見散在的條索狀強回聲，呈分隔狀或網(wǎng)格狀 。部分ＨＴ 甲狀腺內(nèi)部血流信號呈不同程度的增加，甚至有“火海征”。ＴＣ 的超聲表現(xiàn)：①內(nèi)見鈣化性結(jié)節(jié)；②結(jié)節(jié)內(nèi)呈低回聲，甚至無回聲，不均質(zhì)；③縱橫徑比＞１，無包膜；④內(nèi)部血管豐富。ＨＴ 合并ＴＣ 的超聲特點無特異性。ＨＴ 的典型病變?yōu)榫窒扌粤馨图毎櫍食憩F(xiàn)為實性低回聲病變，無完整包膜，病變邊緣無聲暈，有時可見鈣化斑，這些特點與ＴＣ 難以區(qū)別 。但甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)部出現(xiàn)鈣化，尤其是微小鈣化可提示惡性結(jié)節(jié)。Ｌｕ 等 對２１２２ 例結(jié)節(jié)性甲狀腺腫進行研究，此類患者術(shù)前１ 個月行超聲檢查及術(shù)后病理分析，結(jié)果顯示：２１２２ 例標本中，２５９ 例甲狀腺惡性結(jié)節(jié)中發(fā)現(xiàn)４９暢６％甲狀腺內(nèi)部有鈣化，其中術(shù)前超聲檢查發(fā)現(xiàn)微小鈣化占３３暢７％，１８６３ 例甲狀腺良性結(jié)節(jié)中１５暢７％有鈣化，其中術(shù)前超聲發(fā)現(xiàn)微小鈣化占６暢４％。因此微小鈣化與ＴＣ 具有明顯的相關(guān)性，目前普遍認為微小鈣化在診斷ＴＣ 的指標中特異度最高，但敏感度較低。故對中年女性ＨＴ，術(shù)前超聲發(fā)現(xiàn)微小鈣化應(yīng)高度懷疑ＨＴ 合并ＴＣ，但是，由于其敏感性較低，對于術(shù)前未發(fā)現(xiàn)微小鈣化的應(yīng)結(jié)合結(jié)節(jié)性狀、邊界、血流情況等進行綜合判斷。細針穿刺細胞學(xué)檢查（fine needle aspiration cytology，F(xiàn)NAC）ＦＮＡＣ 以安全、簡便、準確的特點，逐漸成為評估甲狀腺結(jié)節(jié)首選的檢查手段 。Ｂｕｋｈａｒｉ 等［ 對７６ 例甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)前行ＦＮＡＣ 及術(shù)后病理，觀察ＦＮＡＣ 診斷甲狀腺結(jié)節(jié)中的敏感性、特異性及準確性，結(jié)果顯示：不能明確診斷占３３ 例（４３暢４２％），良性結(jié)節(jié)３０ 例（３９暢４７％），可疑癌４ 例（５暢２６％），ＴＣ ９ 例（１１暢８４％），通過比較ＦＮＡＣ 結(jié)果及術(shù)后病理，ＦＮＡＣ 敏感性為９０％，特異性８７暢５％，準確性８７％，陽性預(yù)測值９３％，陰性預(yù)測值７９暢５％。Ｓｅｌｌｌａｍｉ 等研究結(jié)果顯示：ＦＮＡＣ 診斷ＴＣ 敏感性、特異性較高。如高度懷疑ＨＴ 合并ＴＣ，應(yīng)在Ｂ 超引導(dǎo)下行ＦＮＡＣ 。由于受多方面限制，ＦＮＡＣ 有一定的局限性，尚不能普遍應(yīng)用于臨床，只有在少數(shù)發(fā)達城市方可行ＦＮＡＣ 檢查，這給診斷ＨＴ 合并ＴＣ 帶來一定的困難。病理ＨＴ 的特征性病變是大量的淋巴細胞浸潤和甲狀腺上皮細胞（ｔｈｙｒｉｏｄ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ，ＴＥＣ）噬酸性變。ＴＥＣ 增生的一種方式是轉(zhuǎn)變?yōu)槭人嵝约毎?，其胞質(zhì)嗜酸，核增大而濃染。另一種ＴＥＣ 增生呈活躍狀態(tài)，細胞核具有異型性，核透明呈毛玻璃狀，并見核重疊現(xiàn)象，并且可見嗜酸性細胞化生區(qū)。陳新等 用免疫組織化學(xué)方法檢測１２０ 例ＨＴ 組織中嗜酸性化生細胞ＣＯＸ-２ 和Ｂｅｌ-２ 的表達，分析嗜酸性化生細胞與ＨＴ 癌變風險的關(guān)系。結(jié)果顯示ＣＯＸ-２ 和Ｂｃｌ-２ 表達主要在嗜酸性化生細胞，而癌變的ＨＴ 在嗜酸性化生細胞的數(shù)量及ＣＯＸ-２ 和Ｂｃｌ-２ 的表達，均明顯高于未癌變的ＨＴ。提示嗜酸性化生細胞在ＨＴ 癌變中具有重要作用。因此，可通過測定嗜酸性化生細胞的ＣＯＸ-２ 和Ｂｃｌ-２ 作為判斷ＨＴ 癌變風險的一種指標。ＰＴＣ 是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，其病理診斷主要依據(jù)是真乳頭的形成，乳頭呈樹枝狀，并可見砂粒體。ＨＴ 合并ＰＴＣ 時，ＨＴ 病變區(qū)域與癌組織見上皮細胞增生、不典型增生及乳頭狀癌共存。Ｌｅｅ 等［２９］ 研究均證實此觀點。ＨＴ 合并ＰＴＣ 時，可見ＨＴ 與癌巢混合性存在，ＨＴ 病變區(qū)域與明顯的癌巢區(qū)域之間有上皮細胞過度增生、不典型增生、乳頭狀癌的移行區(qū)。癌細胞可散在分布于ＨＴ 病變中，有的似ｗａｒｔｈｉｎ瘤樣結(jié)構(gòu)，甲狀腺上皮細胞和癌細胞均與淋巴細胞密切接觸并存在壞死崩解樣結(jié)構(gòu)，有的癌巢之間殘留ＨＴ 病變結(jié)構(gòu)，而單純ＰＴＣ 的患者中是沒有的。4 治療ＨＴ 發(fā)展緩慢，可維持多年不變，如不給予治療除少數(shù)自行緩解外，５９％患者最終發(fā)展為甲狀腺功能減退，一般應(yīng)以保守治療為主，而伴明顯腫塊則需手術(shù)治療。目前多數(shù)學(xué)者認為，對ＨＴ 應(yīng)嚴格掌握手術(shù)指征并合理選擇手術(shù)方式，即遵循個體化治療方案 。①甲狀腺核素掃描示冷結(jié)節(jié)；②甲狀腺腫大伴疼痛；頸部淋巴結(jié)腫大并粘連；④喉返神經(jīng)受累致發(fā)聲嘶?。虎葜委熯^程中仍有對稱和不對稱的甲狀腺增大；⑥甲狀腺素治療后結(jié)節(jié)不縮小。如術(shù)中快速冰凍切片確診為ＨＴ 合并ＴＣ，則據(jù)腫瘤大小、病灶類型、分化程度、浸潤和轉(zhuǎn)移及患者的身體狀況決定具體手術(shù)方案。ＨＴ 合并ＴＣ 的手術(shù)方式選擇，首先經(jīng)術(shù)前ＦＮＡＣ 或術(shù)中冰凍明確診斷、結(jié)合患者的年齡大小、腫塊分布范圍、淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移來確定。①單側(cè)癌腫塊直徑＜１ ｃｍ 行患側(cè)全切＋峽部切除術(shù)；②單側(cè)癌腫塊直徑＞１ ｃｍ 行患側(cè)全切＋峽部切除＋對側(cè)次全切除術(shù)；③雙側(cè)ＴＣ 術(shù)中應(yīng)評估腫瘤情況：如癌組織雙側(cè)全甲狀腺侵犯，應(yīng)行全切術(shù)，否則可保留腫瘤侵犯范圍相對較小一側(cè)甲狀腺后被膜，減少術(shù)后低鈣抽搐的發(fā)生率；④對于頸部淋巴結(jié)腫大的患者，如經(jīng)術(shù)前ＦＮＡＣ 或術(shù)中冰凍病理明確轉(zhuǎn)移后，行同期頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。如淋巴結(jié)性質(zhì)不明，應(yīng)結(jié)合患者的年齡、身體狀況及術(shù)前彩超示腫大淋巴結(jié)的大小、形狀、分布等因素決定是否同期行淋巴結(jié)清掃術(shù)。值得注意的是，術(shù)前ＦＮＡＣ 和術(shù)中冰凍病理檢查均有一定的漏診率，如２ 者均不能明確診斷時，可適當擴大手術(shù)切除范圍，可減少再手術(shù)率。5 結(jié)語ＨＴ 合并ＴＣ 的發(fā)病機制仍存在爭議。目前ＨＴ 合并ＴＣ的報道多為回顧性研究，其結(jié)果受多種因素制約，且ＨＴ 合并ＴＣ 的發(fā)病率呈上升趨勢的原因目前尚無定論，原因之一可能是ＨＴ 患者較一般人群行彩超檢查幾率高有關(guān)。臨床上已確診的ＨＴ，且甲狀腺內(nèi)有孤立性結(jié)節(jié)的中年女性患者，應(yīng)高度重視ＨＴ 合并ＴＣ 的可能。臨床醫(yī)師應(yīng)嚴格把握手術(shù)指征，并選擇適當?shù)氖中g(shù)方式。因此，對ＨＴ 合并ＴＣ，尤其是合并ＰＴＣ 的的關(guān)系需要進一步研究。