（一）糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松一、概述據(jù)英國一家有1022張床位的教學醫(yī)院調(diào)查，該院每日新處方平均有2.5個患者用糖皮質(zhì)激素，其中52.3%患者屬短期（4個月）用藥，37%患者需中長期用藥（4個月以上）。但是，在所有用糖皮質(zhì)激素的患者中，只有5.6%患者預防性地進行骨質(zhì)疏松治療。在絕經(jīng)后婦女和接收大劑量長期糖皮質(zhì)激素治療的患者中預防性骨質(zhì)疏松治療的人僅占6.4%和8%。 最近對冰島北部地區(qū)每年至少服用3個月糖皮質(zhì)激素的191例患者所進行的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，26%患者有糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松，20%患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折。在這些患者中，52%患者補充維生素D，只有9%患者服用二膦酸鹽，22%的絕經(jīng)后婦女進行激素替代治療。 據(jù)粗略估計，在長期應用糖皮質(zhì)激素的患者中，骨質(zhì)疏松性骨折的患病率為30%～50%。從上面的資料可以看出，糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松是一個常常被人忽視，但又有著嚴重后果的疾病。二、糖皮質(zhì)激素引起骨質(zhì)疏松的機制糖皮質(zhì)激素對骨代謝有著全身性和局部的作用，最終結(jié)果是骨量下降。1、對鈣、磷、維生素D代謝的作用 糖皮質(zhì)激素減少腸道對鈣的吸收，降低腎臟對鈣的重吸收，使尿鈣排泄增加。正常人服用糖皮質(zhì)激素僅5d后，尿鈣和PTH的排出就升高。糖皮質(zhì)激素還抑制1,25-（OH）2-D3的活性，造成繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，使骨鈣動員，骨量丟失。2、對性激素的作用 糖皮質(zhì)激素抑制性腺，減少雄激素和雌激素的合成和分泌，減弱靶器官對性激素的反應性。即使是在糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥男性患者中，很多人的血清雌二醇水平下降，與腰椎骨密度顯著正相關(guān)，這些患者的血清睪酮和雄烯二酮也明顯下降，并與糖皮質(zhì)激素劑量負相關(guān)，半數(shù)以上的人測不到脫氫表雄酮硫酸酯。雄激素和雌激素是刺激骨形成、抑制骨吸收的重要激素，因此他們的缺乏會加重糖皮質(zhì)激素引起的骨丟失。3、對蛋白質(zhì)代謝的作用 糖皮質(zhì)激素增加蛋白質(zhì)降解，減弱肌力，使肌肉分解、萎縮，失去對骨的保護作用，容易造成摔倒而引起骨折。4、對骨生長因子的作用 骨細胞可合成多種生長因子，如IGF-1、IGF-2、TGF-β和血小板衍性生長因子等，對成骨細胞的復制和分化起著調(diào)節(jié)作用。例如，IGF-1和IGF-2可刺激前成骨細胞向成熟成骨細胞的分化，還能增加1型膠原的合成，加快骨基質(zhì)沉積，促進骨形成。此外，這兩種生長因子可減少膠原酶的表達和膠原降解。而糖皮質(zhì)激素可抑制IGF-1轉(zhuǎn)錄，減少IGF-1的生成，對IGF-2可能也有類似的作用。IGF-1和2需要與其受體結(jié)合后，才能發(fā)揮作用。雖然糖皮質(zhì)激素可增加成骨細胞上的IGF-1受體，但這取決于細胞數(shù)目，而且研究的結(jié)果并不十分一致。糖皮質(zhì)激素可抑制IGF-2受體基因的轉(zhuǎn)錄。TGF-β可刺激骨膠原合成和基質(zhì)沉積。雖然糖皮質(zhì)激素并不改變成骨細胞上TGF-β的表達，但卻使TGF-β與不具信號轉(zhuǎn)導活性的β-聚糖結(jié)合，因此，糖皮質(zhì)激素可拮抗TGF-β對成骨細胞的作用。5、對護骨素（OPG）和護骨素配體（OPGL）的作用 OPG和OPGL對破骨細胞分化、成熟和信號傳遞起著重要作用，敲除OPG基因的小鼠可致嚴重骨質(zhì)疏松，而敲除OPGL或過度表達OPG的小鼠則表現(xiàn)為骨密度升高、破骨細胞數(shù)量下降，甚至出現(xiàn)骨硬化癥。OPG和OPGL都由成骨細胞分泌。當OPGL與破骨細胞上的破骨細胞分化和活化受體（ODAR）/NF-κB受體激活物（RANK）結(jié)合后，可使骨髓中的破骨細胞前體細胞快速分化為成熟的破骨細胞，高濃度時還能增強破骨細胞的活化，減少破骨細胞的凋亡。但OPGL的這一生物功能可被OPG中和，即OPG作為OPGL的一種誘捕性受體，通過與OPGL結(jié)合，阻斷后者的信號傳遞，起到降低破骨細胞數(shù)量和抑制破骨細胞功能的作用。6、對成骨細胞和骨形成的作用 成骨細胞數(shù)量和活性的下降是糖皮質(zhì)激素引起骨質(zhì)疏松的主要機制。研究發(fā)現(xiàn)小鼠經(jīng)糖皮質(zhì)激素處理后，來自椎骨的成骨細胞凋亡增加3倍，皮質(zhì)骨的骨細胞有28%發(fā)生凋亡。在糖皮質(zhì)激素的作用下，成骨細胞生成減少，成熟的成骨細胞凋亡增加，使得成骨細胞數(shù)量下降。成骨細胞上存在糖皮質(zhì)激素受體，因此糖皮質(zhì)激素對骨可能又一定的直接作用。但糖皮質(zhì)激素對成骨細胞的作用較為復雜，甚至看上去相互矛盾。糖皮質(zhì)激素可誘導前成骨細胞向成熟骨細胞分化，使骨鈣素和堿性磷酸酶的基因表達增加。但糖皮質(zhì)激素也會減少前成骨細胞的復制，降低成熟成骨細胞的分化功能，阻遏骨鈣素和α1Ⅰ型膠原基因的轉(zhuǎn)錄。從這些特點看，糖皮質(zhì)激素對成骨細胞的作用取決于細胞的生長和分化。糖皮質(zhì)激素對膠原降解和調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶起著重要作用。糖皮質(zhì)激素可在轉(zhuǎn)錄后水平上增加膠原酶表達，還能減少金屬蛋白酶Ⅰ組織抑制劑的表達，從而使Ⅰ型膠原降解增加，降低骨膠原和其他骨基質(zhì)的合成。7、對骨吸收的作用 糖皮質(zhì)激素增加破骨細胞活性，促進骨吸收，這可能是通過影響鈣、磷代謝引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的結(jié)果。有研究發(fā)現(xiàn)切除甲狀旁腺后，可緩解因糖皮質(zhì)激素而引起的骨吸收，說明在此過程中，PTH的分泌或功能增強。雖然有人發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素過多時的血清PTH升高，但在更多情況下，血清PTH處于正常范圍內(nèi)，提示糖皮質(zhì)激素引起的骨吸收更可能的是PTH短暫性分泌增加或活性增強的結(jié)果，這同增加成骨細胞PTH受體有關(guān)。雖然有研究提示糖皮質(zhì)激素可誘導破骨細胞凋亡，促進骨吸收，但還沒有確切的證據(jù)表明在破骨細胞上存在糖皮質(zhì)激素受體。三、臨床特點對糖皮質(zhì)激素治療患者的骨活檢顯示，患者的骨基質(zhì)沉積率減慢，松質(zhì)骨容積縮小，骨吸收增加，骨形成下降。雖然糖皮質(zhì)激素對骨的主要作用是抑制骨形成，但動物和人體研究都發(fā)現(xiàn)應用糖皮質(zhì)激素后，首先出現(xiàn)的是骨吸收增加，表現(xiàn)為骨量快速減少，而后是一緩慢、持續(xù)的下降過程。從生化檢查結(jié)果看，患者的血清骨鈣素和堿性磷酸酶下降，而脫氧吡啶磷的排泄并未明顯增加。糖皮質(zhì)激素對松質(zhì)骨的影響超過皮質(zhì)骨，腰椎、肋骨和長骨末端是骨丟失最快、也是最易發(fā)生骨折的部位。一般而言，這種骨質(zhì)疏松的發(fā)生率同藥物劑量和療程有關(guān)。絕大多數(shù)患者如果每日服用7.5mg以上的潑尼松（或相當劑量的其他類固醇激素）就會引起松質(zhì)骨的骨量丟失，有觀點認為糖皮質(zhì)激素治療1年后骨量就可快速丟失20%，并以最初6個月最為明顯。據(jù)估計，長期應用糖皮質(zhì)激素治療的患者有30%～50%會發(fā)生骨折。在美國，這一繼發(fā)性骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率為25%。服用糖皮質(zhì)激素的類風濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生骨折的危險性是不用糖皮質(zhì)激素者的2倍，發(fā)生腰椎畸形的比例是不用糖皮質(zhì)激素者的5倍。吸入糖皮質(zhì)激素也可能會引起骨丟失。所有服用糖皮質(zhì)激素的患者，不論年齡、性別和種族都是糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的易感人群。年輕人由于骨轉(zhuǎn)換較快而容易骨丟失；兒童可能因糖皮質(zhì)激素過多而使生長遲緩，不能獲得足夠的骨量峰值，成年后發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險性升高；絕經(jīng)后婦女服用糖皮質(zhì)激素會加重因絕經(jīng)和增齡而引起的骨丟失，更易骨折。四、預防全身性應用糖皮質(zhì)激素2～3個月以上就是骨量下降和骨折的主要危險因素，絕經(jīng)后婦女和50歲以上的男性尤其如此。由于在糖皮質(zhì)激素治療時很快就會出現(xiàn)骨密度下降，長期用糖皮質(zhì)激素的患者中，有15%的人會在1年內(nèi)發(fā)生椎骨骨折，因此對進行糖皮質(zhì)激素治療的患者，應該定期測定骨密度，最好是在治療前和治療6個月各進行1次，以后每年1次。更有學者建議當患者的骨密度Z值（DEXA方法）低于-1.5時，就可診斷為骨質(zhì)疏松癥，并開始相應治療。目前一般認為：對準備或已經(jīng)每日應用≥7.5mg潑尼松3個月以上者，需要開始抗骨質(zhì)疏松治療；對糖皮質(zhì)激素的治療時間雖然超過3個月，但每日的劑量低于7.5mg者，需要評估期骨質(zhì)疏松的風險，至少要測定BMD。對進行糖皮質(zhì)激素治療的患者首先應該加強宣教，了解患者是否還有造成骨質(zhì)疏松的其他危險因素，如在用藥前骨密度就已經(jīng)下降、停經(jīng)、有跌倒的風險等，要求患者改變生活方式，不吸煙、戒酒，增加運動，補充鈣劑（每日1000～1500mg）和維生素D（每日400～800u）。就醫(yī)師而言，應該盡可能選擇最小的糖皮質(zhì)激素劑量，并盡快停藥。五、治療1、雙膦酸鹽各種雙膦酸鹽、如依替膦酸鹽（每3個月為1周期，每次用2周，每日400mg）阿倫膦酸鹽（5mg/d）都能對糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥起到預防和治療效果，減少椎骨骨折的風險，無論是男性、絕經(jīng)前或絕經(jīng)后婦女都能從中獲益，其療效在治療1年后就可顯現(xiàn)。2、降鈣素 注射和鼻噴劑降鈣素可預防性地減少骨質(zhì)疏松性骨丟失。每日200u降鈣素鼻噴劑治療2年，可預防腰椎骨密度的下降，與鈣劑和活性維生素D類似物合用時，效果更好。對已經(jīng)發(fā)生骨質(zhì)疏松的患者，降鈣素能升高骨密度。但還沒有該藥抗糖皮質(zhì)激素性骨折的報道。3、活性維生素D代謝物 活性維生素D代謝物能拮抗糖皮質(zhì)激素對腸道的不良作用，增加腸道對鈣的重吸收，還可降低血PTH。 1α-OH-D3能預防糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松。145例需長期服用糖皮質(zhì)激素的患者被分為治療組（1α-OH-D3）和安慰劑組，兩組患者的背景資料，包括糖皮質(zhì)激素用量沒有區(qū)別。治療6個月后，1α-OH-D3組和安慰劑組的腰椎骨密度分別下降2.11%和4.00%，但1年后，1α-OH-D3組的腰椎骨密度升高0.39%，安慰劑組下降5.67%，兩者的差別達6.06%。4、氟化物 隨機、安慰劑對照試驗顯示，氟化物治療2年，可使糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松患者的腰椎骨量增加2～10倍，但抗骨折效果不明顯。5、PTH 對51例患糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后婦女進行的研究表明，與雌激素資料相比，PTH(1-34)可使腰椎骨密度增加11.1%，股骨頸骨密度增加2.9%，但由于樣本量較小，因此無法判定藥物對骨折的療效。（二）糖尿病性骨病一、概述糖尿病是一種有多種并發(fā)癥的代謝性疾病，糖尿病性骨病也是其中的一種。早在1927年Morrison等就認識到長期的糖尿病患兒會出現(xiàn)骨生長發(fā)育遲緩和骨萎縮，到20世紀40～50年代，Albright和Berney等也報道糖尿病與骨質(zhì)疏松可同時存在，但1型和2型糖尿病中的骨代謝改變并不一致。二、1型糖尿病患者的骨密度改變及其影響因素1、1型糖尿病患者的骨密度和骨生化改變 大多數(shù)研究提示1型糖尿病患者前臂骨密度中度下降，而髖部及腰椎的骨量較年齡配對的正常人減少10%。但也有和非糖尿病對照者相比沒有差別的報道。1型糖尿病成人和青少年的血IGF-1和骨鈣素均低于同齡正常人，患兒的骨特異性堿性磷酸酶（ALP）明顯下降。患者的尿羥脯氨酸和血抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）升高。這些生化指標的變化提示1型糖尿病患者不僅有成骨細胞功能缺陷，可能還有破骨細胞活性的增強。2、1型糖尿病患者骨密度與糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系 1型糖尿病患者的慢性并發(fā)癥，如神經(jīng)病變和微血管病變可能會加重骨量丟失，其原因可能與骨組織局部的血供、神經(jīng)營養(yǎng)變化、骨轉(zhuǎn)換加快等因素有關(guān)。1型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者發(fā)生骨量減少或骨質(zhì)疏松的比例明顯高于無視網(wǎng)膜病變的患者，相對風險比值達3.2。Clausen等發(fā)現(xiàn)尿白蛋白排泄率升高時，股骨頸、大轉(zhuǎn)子和Wards三角處的骨密度下降，松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨骨密度與肌酐清除率正相關(guān)，與血漿PTH負相關(guān)。這提示1型糖尿病患者的骨量減少可能與腎臟病變有關(guān)，其原因可能是伴隨著糖尿病腎臟病變的出現(xiàn)，肌酐清除率下降，血漿PTH升高。三、2型糖尿病患者的骨密度變化及其影響因素1、2型糖尿病患者骨密度與性別和性激素的關(guān)系 2型糖尿病患者骨量減少的發(fā)病因素包括胰島素分泌相對不足，高血糖，高尿糖，滲透性利尿引起的尿鈣丟失，腎1α-羥化酶活性減弱，活性維生素D代謝障礙等。有人發(fā)現(xiàn)2型糖尿病男性患者的近端股骨骨密度下降，而女性則不。正常情況下，男性骨丟失的速度為女性的2/3，其原因是男性激素在達到骨量峰值和減慢骨丟失方面起著一定作用。但老年男性糖尿病患者的雄激素明顯低于非糖尿病者，而女性糖尿病患者體內(nèi)的游離睪酮高于非糖尿病者，加之糖尿病骨代謝的特點是低轉(zhuǎn)換型，因此絕經(jīng)后糖尿病婦女即使雌激素不足，其骨丟失速度也可能因雄激素升高而減慢，這可能是造成2型糖尿病骨質(zhì)疏松性別差異的原因之一。2、2型糖尿病患者骨密度與肥胖和高胰島素血癥的關(guān)系 肥胖和高胰島素血癥似乎對骨有保護作用，這部分2型糖尿病患者的骨密度往往升高。這可能是由于肥胖者外周脂肪組織中的睪酮向雌二醇轉(zhuǎn)化及雄烯二酮向雌酮轉(zhuǎn)化較多的緣故。肥胖本身又增加了骨負荷，可刺激骨形成。高體重指數(shù)和高胰島素血癥患者常伴有血漿性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）下降，使游離雌激素和睪酮上升，有助于防止患者骨丟失，從而維持或升高骨密度。更重要的是，胰島素對骨有促進作用，它可以通過與成骨細胞表面的IGF-1受體結(jié)合，刺激骨細胞增殖，加強骨形成。由于2型糖尿病起病時的胰島素水平一般較高，而后期往往降低，因此胰島素的這種變化可能會影響骨密度的檢測結(jié)果。2、2型糖尿病患者骨密度與瘦素和護骨素的關(guān)系 2型糖尿病患者體內(nèi)瘦素水平較高，表現(xiàn)為瘦素抵抗，與肥胖有密切的關(guān)系。最近發(fā)現(xiàn)瘦素具有中樞性的骨調(diào)節(jié)作用，它雖不直接作用于成骨細胞，但卻抑制骨形成，而瘦素不足時骨密度則升高。肥胖型2型糖尿病患者的24h血清瘦素明顯高于對照者，其較高的骨量是否與瘦素抵抗有關(guān)還有待于進一步的研究。護骨素（OPG）及其配體具有調(diào)節(jié)破骨細胞的作用，2型糖尿病婦女的OPG比無糖尿病的人高30%，雖然沒有發(fā)現(xiàn)血清OPG同患者基值骨密度的關(guān)系，但它對2型糖尿病患者骨量變化的影響正引起人們的興趣。（三）甲狀腺功能亢進癥與骨質(zhì)疏松癥一、概述早在一個多世紀以前，von Recklinghausen 就最早描述了甲狀腺功能亢進癥患者會出現(xiàn)骨丟失。甲亢患者的骨形成指標，如堿性磷酸酶（ALP）和骨鈣素（BGP）以及骨吸收指標，如吡啶啉（Pyd）等都升高。因此，甲亢引起的骨丟失屬高轉(zhuǎn)換型。組織形態(tài)學分析發(fā)現(xiàn)甲亢患者的破骨細胞數(shù)目和骨吸收面積增加，同時松質(zhì)骨體積減少。如果病情持續(xù)存在，將發(fā)展到骨質(zhì)疏松癥和骨折。二、甲狀腺激素對骨的作用 甲狀腺激素對骨有雙重作用。生理劑量的甲狀腺激素可促進骨成熟，一旦過量后，就會加快骨轉(zhuǎn)換，減少骨礦含量。體外研究表明高水平的T3可抑制骨祖細胞向成骨細胞分化，但也能促進成熟骨細胞的功能活性。甲狀腺激素對破骨細胞具有間接作用，其骨吸收機制涉及的因素很多，同成骨細胞或其他細胞有一定關(guān)系。甲狀腺激素可通過各種細胞因子或生長因子，影響骨吸收。成骨細胞可分泌白細胞介素-6（IL-6），誘導形成破骨細胞，刺激骨吸收。二、甲亢患者的骨密度變化和骨折甲亢患者的骨密度一般會下降12%～20%，而且患者的髖骨骨折率升高，尤其是當基線TSH小于0.1mu/L時，髖骨和椎骨骨折的風險分別增加3.6倍和4.6倍。即使在糾正了血清TSH和骨密度后，曾經(jīng)患過甲亢仍然是髖骨骨折的一個危險因素，提示甲亢患者的骨質(zhì)量下降可能起著比骨密度更重要的作用。甲亢患者治療后，骨生化指標發(fā)生變化，這些變化提示在抗甲狀腺治療后骨吸收減弱而骨形成增強。僅以甲狀腺激素水平來判斷療效或疾病活動性往往不夠。有些患者雖經(jīng)治療，甲狀腺激素水平恢復到正常，但TSH可能仍然偏低，甚至還存在著TSH受體抗體（TRAb），此時患者尚處于高轉(zhuǎn)換狀態(tài)下，血清骨特異的堿性磷酸酶（B-ALP）、尿Pye明顯升高，并與血清TRAb正相關(guān)，而與TSH水平無關(guān)。即使在TSH正常的甲亢患者中，TRAb也與骨生化指標正相關(guān)，提示TRAb可能還是一個反映甲亢患者骨代謝狀態(tài)的指標。這是否同成骨細胞上的TSH受體有關(guān)還有待進一步的研究。但不管怎樣，在治療甲亢患者時，無論是從甲亢本身，還是從骨代謝方面講，都應以TSH和TRAb恢復正常為目標。甲亢患者的骨丟失可部分逆轉(zhuǎn)。經(jīng)過治療使甲狀腺功能恢復正常后，在1～5年的時間里，特別是在治療后的9～12個月內(nèi)，患者的骨密度可有不同程度地提高，但仍然比性別和年齡配對的對照者低5%左右。因此，甲亢患者仍然是骨質(zhì)疏松性骨折的高危人群，這一點已經(jīng)被流行病學研究證實。三、T4治療與骨丟失目前甲狀腺激素的應用非常廣泛，可用于甲狀腺切除后的替代治療和自身免疫性甲狀腺疾病等。由于甲狀腺激素治療有可能引起亞臨床性甲亢，這種治療是否也會造成骨量丟失一直就是人們所關(guān)心的。1987年，Ross等首先報道甲狀腺激素治療會使骨量下降，此后有一段時間內(nèi)，類似的報道很多，但做緊對此又提出了不同的看法。因此了解服用多大劑量的甲狀腺激素后就會造成骨丟失是非常有意義的。研究發(fā)現(xiàn)每日T4 300ug治療3周后，骨形成和骨吸收生化指標就會升高。對196例平均服用甲狀腺激素20.4年的婦女調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)每日T4劑量超過1.6ug/kg時，橈骨、髖部和腰椎的骨密度就會下降。對13篇文獻進行薈萃分析后，發(fā)現(xiàn)平均39.6歲的絕經(jīng)前婦女，以L-T4 164ug/d治療8.5年后，每年的骨丟失比對照組多0.31%，骨量比對照組低2.67%。當然，除劑量意外，其他因素，如年齡、停經(jīng)狀態(tài)和攝鈣量等都會影響骨質(zhì)疏松的風險。另一薈萃分析也發(fā)現(xiàn)當甲狀腺激素治療使TSH低于正常或?qū)RH反應減退或當每日的T4劑量超過200ug時，會造成絕經(jīng)后婦女骨量輕度但有意義的下降，其幅度一般不超過0.5SD；而一般的甲狀腺激素替代治療又會使絕經(jīng)前婦女的骨量減少。（四）甲狀旁腺功能亢進癥對骨的作用一、概述甲狀旁腺素（PTH）是維持機體鈣平衡的重要激素之一，它直接作用于骨和腎，促進骨鈣動員和腎對鈣的重吸收，通過促進1α-羥化酶使25-OH-D3轉(zhuǎn)化為活性1，25-（OH）2-D3，間接起到加強腸鈣吸收的功能。PTH對骨的作用比較復雜，既有分解作用，也有合成效應?，F(xiàn)在一般認為長期高濃度的血清PTH促進骨吸收，而間歇性升高時則有促骨合成作用。原發(fā)性和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進都會在不同程度上對骨產(chǎn)生影響。二、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的骨表現(xiàn) 原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的經(jīng)典臨床表現(xiàn)，如嚴重高鈣血癥和纖維囊性骨炎等現(xiàn)在越來越少，近80%的患者沒有特殊癥狀，對骨密度的研究則提示原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥較為主要的一個表現(xiàn)是骨量減少，25%～50%的患者骨密度Z值低于-2，而且主要是皮質(zhì)骨，如遠端橈骨受累，松質(zhì)骨（椎骨）骨密度可不變或輕度上升。對甲狀旁腺功能亢進癥患者的骨活檢結(jié)果提示大多數(shù)患者都有骨吸收過多的表現(xiàn)，只是在程度上有所不同。 輕度甲狀旁腺功能亢進癥患者的骨折風險與年齡配對的正常人相近，但在人群對照研究中，患者的骨折風險依然明顯升高。常見的骨折部位是前臂、腰椎和股骨頸。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥患者在診斷時和手術(shù)前的骨折風險升高，術(shù)前5～6年時的風險最高，患者術(shù)后的骨折風險下降，但前臂骨折風險即使在售后10年仍然增加。年齡、女性和術(shù)前至少有過一次骨折是骨折風險升高的影響因素。三、繼發(fā)性和三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥是指由于鈣代謝紊亂而引起的甲狀旁腺反應性功能亢進。根據(jù)病情嚴重程度可表現(xiàn)為不同程度的鈣感受異常，甲狀旁腺肥大和增生。長期的鈣代謝異常又會使繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進演變?yōu)榧谞钆韵僮灾餍苑置赑TH，導致高鈣血癥，即形成三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。多種疾病可引起繼發(fā)性和三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥。1、腎功能減退 隨著年齡的增加，腎功能逐步下降。慢性腎功能減退患者的骨病是甲狀旁腺功能亢進和其他因素共同作用的后果。有些患者表現(xiàn)為尿毒癥性骨病，其特點是成骨細胞核破骨細胞功能活躍，以骨吸收為主。有些患者表現(xiàn)為無動力性骨病或骨軟化癥，類骨質(zhì)過量積聚，僅有輕度的甲狀旁腺功能亢進。50%～75%的腎性甲狀旁腺功能亢進患者的橈骨骨密度明顯降低，25%～40%的患者任一部位的骨密度Z值低于-2，有的可出現(xiàn)纖維囊性骨炎。 對腎性甲狀旁腺功能亢進癥的治療方法主要是提高血鈣，可口服活性維生素D類似物或靜脈沖擊治療。嚴重患者可手術(shù)治療。進行透析的患者在切除甲狀旁腺后，骨密度可升高7%～23%，幾乎恢復正常。但腎移植的患者即使行甲狀旁腺切除術(shù)，其骨密度也僅略微升高，這可能與腎移植患者病程更長和使用免疫抑制劑等因素有關(guān)。2、維生素D缺乏 長期維生素D不足可引起繼發(fā)性甲旁亢。維生素D不足的患者血清25-（OH）-D3濃度下降，使1，25-（OH）2-D3和鈣吸收輕度減少。較低的血鈣促進PTH分泌，以增加1，25-（OH）2-D3合成。因此患者就在這樣一種以血清PTH升高為代價的條件下，使1，25-（OH）2-D3基本維持于正常范圍內(nèi)。補充鈣劑和維生素D可抑制甲狀旁腺功能、減慢骨轉(zhuǎn)換，升高骨密度，降低髖骨骨折和其他費椎骨骨折的風險。應該特別強調(diào)對高危人群采取預防性措施。(五)其他原因引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥一、性功能減退、雄激素下降是造成性功能減退的原因之一，高催乳素血癥、Klinefelter綜合征、垂體病變、血色病、糖皮質(zhì)激素過多等都會造成雄激素降低。雄激素對骨代謝的作用主要表現(xiàn)在影響成骨細胞增殖、生長因子和細胞因子的產(chǎn)生和骨基質(zhì)蛋白的合成上。不論病因是什么，男性性功能減退都會使骨密度下降，骨折風險增加，且以松質(zhì)骨受影響的程度更大。在青春期，雄激素主要增加皮質(zhì)骨厚度，也能增加骺端部位的松質(zhì)骨形成。若性功能減退發(fā)生在骨骺閉合前，則主要累及皮質(zhì)骨，補充雄激素后1年，患者的骨密度比不治療者增加26%。成年男性長期雄激素不足，會造成骨重建中期延長，血清1，25-（OH）2-D3濃度下降，骨形成減慢，但也有骨生化和骨活檢結(jié)果提示骨重建加快的報道。女性自然或手術(shù)后的停經(jīng)以及卵巢早衰所造成的雌激素減少，更會導致骨丟失，且以手術(shù)后停經(jīng)的后果更為嚴重。絕經(jīng)時間越早，骨質(zhì)疏松癥狀越重。高催乳素血癥、神經(jīng)性厭食、Turener綜合征所致的閉經(jīng)、性功能減退也與骨質(zhì)疏松有關(guān)。Klinefelter綜合征男性患者的皮質(zhì)骨面積與血清睪酮正相關(guān)。血色病患者因雄激素不足，椎骨骨密度下降。GH對骨骼的生長發(fā)育有重要作用，因下丘腦-垂體病變而引起的GH不足可造成骨密度下降。二、器官移植器官移植后骨質(zhì)疏松癥重要累及松質(zhì)骨，移植后的6～12個月內(nèi)，腎臟、心臟和肝臟移植患者的椎骨骨密度分別下降6%～10%、7%～9%和3.5%～24%。而且有些患者在移植前的骨密度就已經(jīng)下降。移植第二年后的骨量丟失較少，往往不到1%?；颊吖钦郯l(fā)生率可達8%～50%。器官移植后骨質(zhì)疏松與使用免疫抑制劑、以前就有代謝性骨病、維生素D不足、制動和性激素不足等有關(guān)，其中最主要的因素可能還是免疫抑制治療。大劑量的皮質(zhì)激素會在幾日或幾周內(nèi)就對骨骼產(chǎn)生不良影響。動物研究中，環(huán)孢素可升高血PTH，加快骨轉(zhuǎn)換，刺激骨吸收。一般認為移植后的3個月內(nèi)，先有骨形成下降，然后破骨細胞活性增強，骨轉(zhuǎn)換加快。三、神經(jīng)性厭食神經(jīng)性厭食的患者往往有多器官和系統(tǒng)的并發(fā)癥，患者的內(nèi)分泌代謝異常主要表現(xiàn)在月經(jīng)稀少、閉經(jīng)、青春期延遲、甲狀腺功能減退、皮質(zhì)醇增多癥、IGF-1不足等，其病變基礎是下丘腦功能紊亂。骨量減少是神經(jīng)性厭食患者常有的一種并發(fā)癥，約50%的患者在診斷神經(jīng)性厭食時就已經(jīng)骨量減少。病程達5.8年的患者，每年的骨折發(fā)生率比同年齡正常人高7倍。雌激素不足、營養(yǎng)不良、低體重和IGF-1不足都是造成骨量丟失的重要因素。如果神經(jīng)性厭食發(fā)生于青春期，就會影響到骨量峰值的取得。因此，患者骨量減少的程度還同停經(jīng)年齡和持續(xù)時間有關(guān)。瘦素不僅同食欲有關(guān)，還有一個中樞性的骨代謝調(diào)節(jié)因子，對骨起到一定的保護作用。神經(jīng)性厭食患者存在低瘦素血癥，這可能也會影響骨形成和骨吸收的功能活性。

通常要先控制甲亢，因為甲亢本身就很容易引起流產(chǎn)，同時母體高滴度的甲狀腺自身抗體會通過胎盤刺激胎兒甲狀腺產(chǎn)生甲狀腺激素，從而影響胎兒的發(fā)育；其次，大劑量的抗甲亢藥物又會抑制胎兒的甲狀腺發(fā)育。因此最好是甲亢控制并停藥后再考慮懷孕，但臨床上有時會遇到反復復發(fā)的甲亢患者，我們有時在患者抗甲狀腺藥物用到維持量時，建議懷孕。懷孕期間，最少每月檢測一次甲功，甚至3周左右就需要檢測一次。

甲狀腺結(jié)節(jié)是指各種原因?qū)е录谞钕賰?nèi)出現(xiàn)一個或多個組織結(jié)構(gòu)異常的團塊。甲狀腺結(jié)節(jié)是發(fā)病率最高，而處理上最為困難的一類內(nèi)分泌疾病，迄今為止，尚無特異的鑒別良性與惡性結(jié)節(jié)的方法。 甲狀腺結(jié)節(jié)十分常見。觸診發(fā)現(xiàn)一般人群甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率為3%～7%；而高清晰超聲檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率達20%～70%。甲狀腺結(jié)節(jié)多為陽性，惡性結(jié)節(jié)僅占甲狀腺結(jié)節(jié)的5%左右。病因及分類1．增生性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫： 碘過高或過低、食用致甲狀腺腫的物質(zhì)、服用致甲狀腺腫藥物或甲狀腺激素合成酶缺陷等。 2．腫瘤性結(jié)節(jié)： 甲狀腺良性腺瘤、甲狀腺狀癌3．囊腫： 結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、腺瘤退行性變和陳舊性出血伴囊性變4．炎癥性結(jié)節(jié)：亞急性甲狀腺炎、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎均可以結(jié)節(jié)形式出現(xiàn)。臨床表現(xiàn)絕大多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)患者沒有臨床癥狀，常常是通過體格檢查或自身觸摸或影像學檢查發(fā)現(xiàn)。詳細的病史采集和全面的體格檢查對于評估甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)很重要。提示甲狀腺惡性結(jié)節(jié)臨床證據(jù)包括：①有頸部放射線檢查治療史；②有甲狀腺髓樣癌家族史；③年齡小于20歲或大于70歲；④ 男性；⑤結(jié)節(jié)增長迅速，且直徑超過2cm。；⑥伴持續(xù)性聲音嘶啞、發(fā)音困難、吞咽困難和呼吸困難；⑦結(jié)節(jié)質(zhì)地硬、形狀不規(guī)則、固定；⑧伴頸部淋巴結(jié)腫大。實驗室和輔助檢查1、血清TSH和甲狀腺激素： 甲狀腺惡性腫瘤患者絕大多數(shù)甲狀腺功能正常。如果血清TSH減低，甲狀腺激素增高，提示為高功能結(jié)節(jié)。此類結(jié)節(jié)幾乎都是良性。 2、甲狀腺自身抗體： 血清TPOAb和TgAb水平是檢測橋本甲狀腺炎的金指標之一。85％以上橋本甲狀腺炎患者，血清抗甲狀腺抗體水平升高。但是少數(shù)橋本甲狀腺炎可合并甲狀腺乳頭狀癌或甲狀腺淋巴瘤。 3、血清降鈣素水平的測定： 血清降鈣素水平明顯升高，提示甲狀腺結(jié)節(jié)為髓樣癌。4、甲狀腺超聲檢查： 高清晰甲狀腺超聲檢查是評價甲狀腺結(jié)節(jié)最敏感的方法。它不僅可用于結(jié)節(jié)性質(zhì)的判別，也可用于超聲引導下甲狀腺FANC。檢查報告應包括結(jié)節(jié)的位置、形態(tài)、大小、數(shù)目、結(jié)節(jié)邊緣狀態(tài)、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、回聲形式、血流狀況和頸部淋巴結(jié)情況。提示結(jié)節(jié)惡性病變的特征有：①微小鈣化；②結(jié)節(jié)邊緣不規(guī)則；③結(jié)節(jié)內(nèi)血流紊亂；三者提示惡性病變的特異性高。值得注意的是，目前研究結(jié)果顯示：結(jié)節(jié)的良、惡性與結(jié)節(jié)的大小無關(guān)，直徑小于1.0cm的結(jié)節(jié)中，惡性并不少見；與結(jié)節(jié)是否可觸及無關(guān)；與結(jié)節(jié)單發(fā)或多發(fā)無關(guān)；與結(jié)節(jié)是否合并囊性變無關(guān)。5、甲狀腺核素顯像： 甲狀腺核素顯像的特點是能夠評價結(jié)節(jié)的功能。依據(jù)結(jié)節(jié)對放射性核素攝取能力將結(jié)節(jié)分為“熱結(jié)節(jié)”、“溫結(jié)節(jié)”和“冷結(jié)節(jié)”。 “熱結(jié)節(jié)”中99% 為良性的，惡性者極為罕見?！袄浣Y(jié)節(jié)”中惡性率為5％～8％。因此，如果甲狀腺核素顯像為熱結(jié)節(jié)者，幾乎可判斷為良性。而通過“冷結(jié)節(jié)”來判斷甲狀腺結(jié)節(jié)的良、惡性幫助不大。6、磁共振（MRI）和計算機斷層掃描（CT）檢查：MRI或CT對幫助發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)、判斷結(jié)節(jié)的性質(zhì)不如甲狀腺超聲敏感，且價格昂貴。故不推薦常規(guī)使用。但對評估甲狀腺結(jié)節(jié)和周圍組織的關(guān)系，特別是發(fā)現(xiàn)胸骨后甲狀腺腫有診斷價值。 7、甲狀腺細針穿刺和細胞學檢查（FNAC）：FNAC是鑒別結(jié)節(jié)良、惡性最可靠、最有價值的診斷方法。懷疑結(jié)節(jié)惡性變者均應進行FNAC。術(shù)前FNAC有助于術(shù)前明確癌癥的細胞學類型，確定正確的手術(shù)方案。值得注意的是，F(xiàn)NAC不能區(qū)分甲狀腺濾泡狀癌和濾泡細胞腺瘤。 甲狀腺結(jié)節(jié)的治療1．甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的處理：絕大多數(shù)甲狀腺的惡性腫瘤需首選手術(shù)治療。2．甲狀腺良性結(jié)節(jié)的處理：絕大多數(shù)甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者，不需要治療，需每6～12個月隨診一次。必要時可作甲狀腺超聲檢查和重復甲狀腺FNAC。少數(shù)患者需要治療。目前的治療方法有幾種。 （1）L-T4抑制治療：L- T4治療的目的是使已有的結(jié)節(jié)縮小。目前認為L- T4治療只是適用少數(shù)甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者。不推薦廣泛使用，特別不適于血清TSH水平<1mIU/ml的年齡大于60歲的男性患者，或絕經(jīng)后婦女，或合并心血管疾病患者。如果L-T4治療3～6個月后甲狀腺結(jié)節(jié)不縮小，或結(jié)節(jié)反而增大者，需要重新進行FNAC。（2）手術(shù)治療 甲狀腺結(jié)節(jié)患者出現(xiàn)局部壓迫癥狀，或伴有甲狀腺功能亢進，或出現(xiàn)結(jié)節(jié)進行性增大或FNAC提示可疑性癌變時，可行外科手術(shù)治療。 （3）超聲引導下經(jīng)皮酒精注射（PEI）治療： PEI是一種微創(chuàng)性治療甲狀腺結(jié)節(jié)的方法。主要用于治療甲狀腺囊腫或結(jié)節(jié)合并囊性變。（4）放射性131碘治療： 放射性碘治療目的是消除功能自主性結(jié)節(jié)，恢復正常的甲狀腺功能狀態(tài)。131碘治療用于自主性高功能腺瘤；毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫且甲狀腺體積小于100ml者或不適宜手術(shù)治療或手術(shù)治療復發(fā)者。3．兒童和妊娠時甲狀腺結(jié)節(jié)的處理：妊娠期間發(fā)現(xiàn)的甲狀腺結(jié)節(jié)與非妊娠期間甲狀腺結(jié)節(jié)的處理相同。但妊娠期間禁止甲狀腺核素顯像檢查和放射性碘治療。FNAC可在妊娠期間進行，也可推遲在產(chǎn)后進行。如果結(jié)節(jié)為惡性，在妊娠的3－6個月做手術(shù)較為安全，否則，手術(shù)則應在選擇在產(chǎn)后擇期進行。 兒童甲狀腺結(jié)節(jié)相對少見，惡性率高于成年人，癌腫占15％。因此，對兒童甲狀腺結(jié)節(jié)患者同樣應行FNAC檢查。當細胞學檢查提示結(jié)節(jié)為惡性病變或可疑惡性病變時，應采取手術(shù)治療。