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常被誤診的「Blau 綜合征」幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（juvenileidiopathicarthritis,JIA）是指兒童起病的病因不明確的慢性關(guān)節(jié)炎。實(shí)際上，今天認(rèn)為JIA其實(shí)是一大類異質(zhì)性疾病的組合；而不是既往以為的一種疾病。不但如此，隨著對疾病認(rèn)知的深入，過去很多被診斷JIA病人被發(fā)現(xiàn)其實(shí)是被誤診了。比如，Blau綜合征就常常被誤診為JIA。來自中國重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[1]：在2008年5月1日至2021年6月1日期間，123例既往診斷為幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者行靶向NOD2測序，最終發(fā)現(xiàn)有Blau綜合征分子改變的有21.1%（95%CI：14.9%，29.2%）。該研究選擇的是幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎并發(fā)葡萄膜炎或皮膚病變的患者。該研究證實(shí)，既往很多被診斷幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的病人，其中不少（約21%）其實(shí)是Blau綜合征病人。概述在今天，我們把Blau綜合征與早發(fā)型結(jié)節(jié)病（early-onsetsarcoidosis，EOS)?視作同一個疾病。在2001年Miceli-RichardC?等證實(shí)Blau綜合征病人?是因?yàn)榈蛲龅鞍酌改技Y(jié)構(gòu)域包含蛋白15(caspaserecruitmentdomain-containingprotein15,CARD15)?的功能獲得性突變所致[2]。后續(xù)的進(jìn)一步研究，CARD15又被叫作核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白2（nucleotide-bindingoligomerizationdomainprotein2,NOD2）。NOD2是細(xì)菌細(xì)胞壁成分胞壁酰二酞(muramyldipeptide,MDP)的細(xì)胞內(nèi)感受器。與MDP結(jié)合的NOD2寡聚化形成一種信號復(fù)合物，觸發(fā)經(jīng)典NFκB激活。而Blau綜合征并非自發(fā)性NFκB激活，也不表現(xiàn)出對MDP的敏感性增加。而是在暴露于其他不充足刺激（如干擾素γ）時觸發(fā)NFκB，導(dǎo)致多種促炎細(xì)胞因子的生成增加[3]。圖：攜帶Blau相關(guān)NOD2突變細(xì)胞在暴露于不充足刺激（如干擾素γ）時觸發(fā)NFκB，導(dǎo)致多促炎細(xì)胞因子增加。來源：參考3。從基因改變角度出發(fā)，我們對Blau綜合征的認(rèn)知較既往有較大改變。就如開篇所述，我們必須小心很多Blau綜合征誤診。來自中國的聲音Blau綜合征是一個罕見病，來自丹麥的研究提示其發(fā)病率約為每年每10萬兒童約有0.29人。中國沒有流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。中國最早的病例報道來自2008年北京兒童醫(yī)院的李彩鳳等在兒科學(xué)術(shù)交流大會上的報告。由于疾病的罕見性，因此Blau綜合征患者的臨床特征還不是很清楚。雖然不同學(xué)者都曾發(fā)布過患者臨床特征總結(jié)。比如，在2022年，李彩鳳老師領(lǐng)銜的《中國兒童Blau綜合征臨床特點(diǎn)和治療分析?全國多中心研究》[4]：全國11家兒童醫(yī)療中心，2006年５月至2022年４月住院的中國兒童Blau綜合征患者72例被納入研究。排除了「臨床資料及NOD2基因檢測結(jié)果不詳者」。35%的Blau綜合征患者發(fā)病年齡在1歲之前，全部患者發(fā)病均在5歲之前。27.28%（20/72）患者出現(xiàn)發(fā)熱，在病程相對較早的時間點(diǎn)就出現(xiàn)了發(fā)熱。65.28%患者出現(xiàn)皮疹，且絕大多數(shù)（97.22%，70/72）患者皮疹出現(xiàn)在４歲之前。最常見的皮膚表現(xiàn)為紅斑和丘疹，無瘙癢或壓痛（76.60%，36/47）。72例患者中有63例（87.50%）有肉芽腫性關(guān)節(jié)炎，其中62例患者有多關(guān)節(jié)炎，1例患者有少關(guān)節(jié)炎（僅雙踝關(guān)節(jié)受累）。26例（36.11%）患者出現(xiàn)眼部受累，有2例患者出現(xiàn)視力下降，病程早期可表現(xiàn)為角膜云翳、充血（23.08%，6/26），后出現(xiàn)虹膜睫狀體炎（15.38%，4/26）、青光眼（7.69%，2/26）和白內(nèi)障（7.69%，2/26）等表現(xiàn)。11例（15.28%）患者出現(xiàn)肺部受累，主要表現(xiàn)為肺間質(zhì)改變。本研究發(fā)現(xiàn)主要的基因突變類型為ｐ.Ｒ334Ｑ和ｐ.Ｒ334Ｗ。攜帶ｐ.Ｒ334Ｑ突變的患者有相對較高的發(fā)熱和眼部受累發(fā)生率。在ｐ.Ｒ334Ｗ突變的患者中，有相對較高的皮疹發(fā)生率。而2014年宋紅梅老師根據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院的單中心研究12例Blau病人總結(jié)[5]：12例基因確診患兒均有關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)并伴多關(guān)節(jié)周圍的囊腫，囊腫無壓痛，有波動感。7例患兒具有典型的皮疹、虹膜睫狀體炎及關(guān)節(jié)炎三聯(lián)征癥狀；3例無皮疹；1例無眼部癥狀；1例僅表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎及關(guān)節(jié)周圍囊腫而無其他癥狀。4例患兒有家族史，為經(jīng)父遺傳?；虼_診患兒全部有沿關(guān)節(jié)周圍的多發(fā)囊腫，基本無反復(fù)發(fā)熱出現(xiàn)，多數(shù)不伴有C反應(yīng)蛋白(CRP)升高；而另有6個臨床疑似，但基因無突變患兒少見關(guān)節(jié)囊腫，多數(shù)有反復(fù)發(fā)熱，全部出現(xiàn)CRP升高。另外，基因確診的病例里有8例患兒早期被誤診為JIA。結(jié)合國際研究的診斷建議參考前述中國的病例總結(jié)，以及歐美最大病例數(shù)的總結(jié)[6]，筆者總結(jié)Blau綜合征的臨床特征如下：前提條件：10歲以內(nèi)發(fā)病，尤其是5歲內(nèi)發(fā)?。蝗绱_定10歲后才發(fā)病，可排除Blau綜合征。癥狀提示：關(guān)節(jié)炎腕、踝、膝、近端指關(guān)節(jié)的輕微癥狀性腫脹。也可能有其他關(guān)節(jié)受累，比如掌指關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)，以及少見的髖關(guān)節(jié)、脊柱關(guān)節(jié)?？砂橛惺种傅倪M(jìn)行性屈曲攣縮。關(guān)節(jié)和皮膚活檢可見非干酪樣肉芽腫。多個研究都證實(shí)，關(guān)節(jié)炎是Blau綜合征最常見的癥狀。皮疹丘疹性紅斑、輕度鱗狀濕疹、棕褐色輕度鱗屑、魚鱗樣、結(jié)節(jié)性紅斑都是其皮疹特征。皮疹初期形態(tài)常為鱗片狀紅斑伴多發(fā)苔蘚樣丘疹，伴或不伴有瘙癢，可累及全身大片區(qū)域，后期皮疹可逐漸老化變白、脫屑，伴有皮膚干燥，粗糙，出現(xiàn)褶皺，部分被診斷為「魚鱗病」。皮膚病理活檢可表現(xiàn)為多核巨細(xì)胞浸潤，為典型的肉芽腫表現(xiàn)。皮疹是Blau綜合征第二常見的癥狀。圖：皮疹特征。來源：參考5。眼睛病變葡萄膜炎（前、中）最常見，再就是玻璃體炎癥、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜血管病變。病情的后期可以有白內(nèi)障，束帶性角膜病變、青光眼等。國內(nèi)外研究都證實(shí)，眼睛病變是第三常見臨床表現(xiàn)。圖：雙眼角膜帶狀變性及虹膜粘連。來源：參考5。發(fā)熱北京協(xié)和的研究里發(fā)現(xiàn)Blau綜合征患者不常見反復(fù)發(fā)熱。但是這不意味著病人沒有發(fā)熱，李彩鳳老師主持的多中心研究發(fā)現(xiàn)約30%有過發(fā)熱；不過后者并沒有反饋是否為慢性的反復(fù)發(fā)熱。國外的病例報道里，發(fā)熱并沒有被強(qiáng)調(diào)，但也有提及。根據(jù)我的理解，反復(fù)發(fā)熱不是Blau綜合征的特征。但曾經(jīng)有非感染性發(fā)熱是可能的。其他顱神經(jīng)病變、動脈炎和內(nèi)臟器官的肉芽腫性改變對于10歲內(nèi)發(fā)病，有「關(guān)節(jié)炎、皮疹、眼病變」的任何2個者，都應(yīng)懷疑Blau綜合征。如果只有其中之一，在排除了其他可能后也可以懷疑Blau綜合征。而確診Blau綜合征則需要基因檢查。盛景祖醫(yī)生的科普號