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超聲在診斷和治療甲狀腺結(jié)節(jié)中的應(yīng)用新進(jìn)展
背景甲狀腺結(jié)節(jié)是臨床常見病，在人群中的發(fā)病率很高。女性可觸診結(jié)節(jié)約5%，男性約1%[1,2]。通過高分辨率超聲發(fā)現(xiàn)人群甲狀腺結(jié)節(jié)罹患率19%-67%[3]。甲狀腺結(jié)節(jié)中約5%-15%為惡性結(jié)節(jié)[4,5]。在過去30年甲狀腺癌的發(fā)病率增加了2.4倍，各種病理類型甲狀腺癌發(fā)病率均逐年增加，是增加速率最快的惡性腫瘤之一[6]。臨床醫(yī)生面臨的最大挑戰(zhàn)是決定哪些結(jié)節(jié)需要進(jìn)一步關(guān)注和/或進(jìn)行進(jìn)一步的干預(yù)。 因此，應(yīng)對(duì)結(jié)節(jié)的惡性危險(xiǎn)性進(jìn)行評(píng)估，包括轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和致死的可能性。單純依靠觸診和實(shí)驗(yàn)室檢查不能對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性做出可靠判斷。近年來，隨著成像設(shè)備與成像技術(shù)的飛速進(jìn)步，超聲越來越成為內(nèi)分泌學(xué)家和外科醫(yī)生診斷甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌的重要影像學(xué)手段。 NCCN每年更新的甲狀腺癌治療指南、美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（ATA）2009年更新的《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》以及英國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（BTA）及皇家內(nèi)科學(xué)會(huì)于2007年更新的《成人甲狀腺癌處置指南》均推薦對(duì)所有甲狀腺結(jié)節(jié)行頸部超聲檢查，進(jìn)行惡性分層，同時(shí)，建議手術(shù)前、后進(jìn)行超聲檢查評(píng)估是否有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。高分辨超聲可以清楚顯示甲狀腺實(shí)質(zhì)內(nèi)≥2mm的結(jié)節(jié)，診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確性可達(dá)到74%~82%[7-11]。如結(jié)合細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)檢查（Fine needle aspiration， FNA）或組織學(xué)活檢，準(zhǔn)確性可達(dá)到90%以上[12]。目前對(duì)超聲造影及彈性成像等新的成像方法的研究顯示，兩者均可以進(jìn)一步提高甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷效率[13,14]。下面，本文就超聲在診斷和治療甲狀腺結(jié)節(jié)中的應(yīng)用新進(jìn)展做一述評(píng)。一、甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲檢查超聲評(píng)價(jià)甲狀腺結(jié)節(jié)包括兩部分內(nèi)容：結(jié)節(jié)的超聲特征及鄰近結(jié)構(gòu)，后者包括頸部淋巴結(jié)、頸部血管、食道、氣管及舌骨下肌群等。1、甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲特征與良惡性鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)具有以下特征時(shí)惡性危險(xiǎn)性增高：低回聲、微鈣化、邊界不清或形態(tài)不規(guī)則、縱橫比>1，缺乏暈，彩色多普勒超聲顯示血流信號(hào)增多、不規(guī)則（見表1）[15]。表1. 預(yù)示惡性結(jié)節(jié)的超聲特征的敏感性和特異性[31]超聲特征平均敏感性（范圍）％平均特異性（范圍）％低回聲53.4（26.5-87.1）73.2（43.4-94.3）微鈣化42.3（29-59.2）91.2（85.5-95）不規(guī)則邊界57.7（47.8-77.5）85.1（74.3-95.3）縱橫比>158.1（32.7-83.6）81.4（60-92.5）缺乏暈63.6（32.5-88.9）61.2（22.2-80）多普勒信號(hào)增多77.2（56.7-92.3）79.3（34.7-97.4）特別需要注意的是：對(duì)于甲狀腺結(jié)節(jié)而言，沒有一項(xiàng)超聲特征為良性或惡性結(jié)節(jié)所獨(dú)有，需綜合分析才能有助于良惡性結(jié)節(jié)的鑒別。下面分析甲狀腺結(jié)節(jié)的一些主要超聲特征在鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性方面的意義：（1）結(jié)節(jié)的單發(fā)與多發(fā)： 通常認(rèn)為甲狀腺惡性結(jié)節(jié)為單發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)，多發(fā)結(jié)節(jié)常見與良性病變。但是現(xiàn)在使用的高頻彩色多普勒超聲儀能夠發(fā)現(xiàn)臨床觸診不到的一些小結(jié)節(jié)，而且良惡性結(jié)節(jié)可以同時(shí)合并存在，因此，以結(jié)節(jié)單發(fā)或多發(fā)這一特點(diǎn)判別結(jié)節(jié)的良惡性已不可靠，多結(jié)節(jié)的甲狀腺病人同單發(fā)結(jié)節(jié)一樣具有惡性可能性。此外，約10~20%的乳頭狀癌為多中心發(fā)病[7,16]。因此，目前強(qiáng)調(diào)超聲檢查時(shí)應(yīng)對(duì)每個(gè)結(jié)節(jié)的超聲特征單獨(dú)進(jìn)行分析，以甄別多發(fā)結(jié)節(jié)中的惡性結(jié)節(jié)。（2）結(jié)節(jié)的大?。航Y(jié)節(jié)是否惡性與結(jié)節(jié)大小無(wú)關(guān)[7,16]。小結(jié)節(jié)同大結(jié)節(jié)的惡性可能性一樣高。ATA建議≥1cm的結(jié)節(jié)行FNA。1cm截?cái)嘀档奶岢鲋饕且罁?jù)臨床有意義的甲狀腺癌多出現(xiàn)在1cm以上。但是，對(duì)于1cm以下的結(jié)節(jié)也需要進(jìn)行關(guān)注。例如5~8mm的結(jié)節(jié)有高危病史及可疑超聲特征者均應(yīng)行FNA。（高危病史包括: 甲狀腺癌的家族史、輻射治療史、兒童期外照射史，甲狀腺癌手術(shù)史，或18－熒光脫氧葡萄糖正電子斷層成像（18FDG-PET）甲狀腺部位高攝取。（3）結(jié)節(jié)內(nèi)部回聲水平： 甲狀腺結(jié)節(jié)可以呈低回聲、中等回聲及高回聲。目前研究表明低回聲結(jié)節(jié)的惡性比例較高，而高回聲結(jié)節(jié)的惡性可能性較小，中等回聲結(jié)節(jié)惡性可能性則介于兩者之間。（4）結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化灶：10％的甲狀腺結(jié)節(jié)具有鈣化，表現(xiàn)為點(diǎn)狀鈣化（微鈣化），纖細(xì)的邊緣鈣化（蛋殼樣鈣化）或粗大鈣化（大鈣化）[17]。無(wú)論存在何種形態(tài)的鈣化，結(jié)節(jié)的惡性可能性增加2到3倍[18]。粗大鈣化更傾向與多年生長(zhǎng)的良性結(jié)節(jié)和橋本病，有時(shí)退行性改變和纖維化亦表現(xiàn)為粗大鈣化。蛋殼樣鈣化亦常見于良性結(jié)節(jié)。實(shí)性結(jié)節(jié)內(nèi)的微鈣化代表砂粒體（梗死的乳頭），是乳頭狀甲狀腺癌的特異性標(biāo)志[19]。砂粒體樣微鈣化亦多見于乳頭狀癌的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶內(nèi)。髓樣癌原發(fā)灶和頸部轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)內(nèi)部也常出現(xiàn)微鈣化灶。微鈣化不應(yīng)與囊性或膠凍樣結(jié)節(jié)內(nèi)的伴彗星尾的點(diǎn)狀強(qiáng)回聲相混淆。但是只有約30％的惡性結(jié)節(jié)具有鈣化[17]，當(dāng)沒有鈣化時(shí)亦不能除外惡性，還需要對(duì)結(jié)節(jié)的特征進(jìn)行進(jìn)一步綜合分析。（4）結(jié)節(jié)的邊界：良性結(jié)節(jié)的邊界多規(guī)則，整齊，而惡性結(jié)節(jié)的邊界不規(guī)則，出現(xiàn)毛刺、乳頭狀突起。（5）結(jié)節(jié)的縱橫比：橫切面上前后徑大于左右徑時(shí)惡性危險(xiǎn)性增高[18,20-21]。結(jié)節(jié)的自然生長(zhǎng)平面為仰臥位的水平面，超越這個(gè)平面垂直生長(zhǎng)，即高度增加，即意味著浸潤(rùn)性腫瘤。（6）結(jié)節(jié)的周邊暈： 超聲圖像上甲狀腺結(jié)節(jié)的周邊暈指結(jié)節(jié)周圍的低回聲帶，為甲狀腺結(jié)節(jié)的包膜或受壓的甲狀腺實(shí)質(zhì)或血管。如果結(jié)節(jié)周邊具有完整規(guī)則的暈，則良性可能性大（研究表明此時(shí)結(jié)節(jié)的良性可能性較結(jié)節(jié)的惡性可能性高12倍，即使周邊為不完整的暈，良性可能性仍較惡性可能性高4倍）。但需要指出的是，15%~30%的惡性結(jié)節(jié)周邊也具有暈[22-23]。因此，并不能單獨(dú)以結(jié)節(jié)周邊暈這一特征來判斷結(jié)節(jié)良惡性，必須綜合分析判斷。（7） 結(jié)節(jié)內(nèi)的點(diǎn)狀強(qiáng)回聲伴彗星尾征： 甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)的點(diǎn)狀強(qiáng)回聲伴后方彗星尾時(shí)，常為濃聚的膠質(zhì)，由于超聲波接觸膠體內(nèi)結(jié)晶體時(shí)產(chǎn)生的混響偽像，當(dāng)這種征象出現(xiàn)時(shí)大于85％的概率為良性[24-25]。與微鈣化的鑒別點(diǎn)在于，前者在移動(dòng)探頭時(shí)后方回聲輕微增強(qiáng)。約1％－2％的結(jié)節(jié)為單純囊腫（沒有實(shí)性成分），是良性結(jié)節(jié)[16]。這些結(jié)節(jié)的中心或周邊常出現(xiàn)點(diǎn)狀強(qiáng)回聲伴彗尾征，是囊內(nèi)的多量膠體[27]。（8）蜂巢或海綿狀回聲：為結(jié)節(jié)內(nèi)50％以上部分為纖細(xì)分隔的囊性結(jié)構(gòu)，具有高度良性特異性[18,24,26]。結(jié)節(jié)內(nèi)的無(wú)回聲比例與結(jié)節(jié)的惡性可能性成反比[16,27]。（9）彩色多普勒血流顯像：甲狀腺結(jié)節(jié)的彩色多普勒血流分布對(duì)判斷結(jié)節(jié)的良惡性也有一定的幫助。通常甲狀腺結(jié)節(jié)的血流信號(hào)分布表現(xiàn)為三種模式：1、結(jié)節(jié)內(nèi)部及周邊完全沒有血流信號(hào)；2、結(jié)節(jié)周邊有血流信號(hào)； 3、結(jié)節(jié)內(nèi)部豐富、雜亂分布的血流信號(hào)，周邊有或沒有血流信號(hào)。模式3通常為惡性結(jié)節(jié)的血流特征，而模式1與2多為良性結(jié)節(jié)的血流特征[28]。但是由于檢查者在調(diào)節(jié)彩色增益方面沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，觀察者間差異較大，血流模式這項(xiàng)指標(biāo)的敏感性和特異性范圍廣泛，使得這項(xiàng)的應(yīng)用受到了限制（見表1）。2、觀察甲狀腺鄰近結(jié)構(gòu)的重要性（1）淋巴結(jié)的超聲檢查：頸部淋巴結(jié)的檢查在判斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡中具有非常重要的意義。ATA建議對(duì)懷疑甲狀腺癌而行甲狀腺切除術(shù)的病人手術(shù)前均行頸部淋巴結(jié)掃查[15]。超聲檢查改變了約40％的病人的外科手術(shù)方式而且避免重復(fù)手術(shù)[29,30]。約15%~30%的甲狀腺腺癌表現(xiàn)為頸部腫大的，可觸及到的淋巴結(jié)。甲狀腺乳頭狀癌在發(fā)現(xiàn)時(shí)約30%~40%有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。濾泡癌則表現(xiàn)為遠(yuǎn)處臟器的血行轉(zhuǎn)移，包括肺、骨，但頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，約10%~15%。分化程度較高的惡性結(jié)節(jié)的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見于較年輕的患者（年齡，那么雙側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率約9％-14％[33]。（2）甲狀腺鄰近器官的超聲檢查：超聲檢查甲狀腺結(jié)節(jié)時(shí)仔細(xì)檢查甲狀腺鄰近器官也具有同等的重要性。如果頸總動(dòng)脈或頸內(nèi)靜脈內(nèi)出現(xiàn)血栓，提示甲狀腺結(jié)節(jié)可能為惡性。腫瘤性血栓常見于濾泡癌和未分化癌，乳頭狀癌少見。舌骨下肌群受侵也是甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的線索。表現(xiàn)為甲狀腺和舌骨下肌群肉之間的筋膜消失，肌肉邊界模糊。甲狀腺外的侵犯，包括食道、氣管和喉返神經(jīng)，是惡性結(jié)節(jié)的線索[23]。3、超聲的假陽(yáng)性超聲醫(yī)生應(yīng)該會(huì)識(shí)別甲狀腺癌和淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移的假陽(yáng)性征象，后者包括食道、咽食道憩室、甲狀旁腺腺瘤、術(shù)后肉芽腫、術(shù)后神經(jīng)瘤和胸腺[31]。（1）食道：食道位于氣管左側(cè)，病人吞咽時(shí)看到氣體經(jīng)過食道的白色亮線即可識(shí)別食道。（2）咽食道憩室：咽食道憩室吞咽時(shí)可以移動(dòng)，且與食道在縱切面上相互延續(xù)，腫塊內(nèi)的點(diǎn)狀高回聲與鈣化很相似，甚至有時(shí)有彗星尾，實(shí)際是憩室內(nèi)空氣。（3）甲狀旁腺腺瘤、術(shù)后炎性肉芽腫和術(shù)后神經(jīng)瘤：超聲很容易將其誤認(rèn)為是腫大淋巴結(jié)。甲狀旁腺腺瘤可位于頸動(dòng)脈鞘周圍或者上縱隔，但是甲狀腺床最多見。超聲特征為血流豐富和在其一端存在滋養(yǎng)動(dòng)脈血管。來源于縫線或其他異物的肉芽腫常位于甲狀腺床或側(cè)頸部，常表現(xiàn)為低回聲，邊界不清，中心部分強(qiáng)回聲，為縫線或釘子回聲。神經(jīng)瘤同肉芽腫和反應(yīng)性淋巴結(jié)表現(xiàn)相似，低回聲、實(shí)性、梭形，中心高回聲。但是，他們?nèi)哂斜举|(zhì)的不同，神經(jīng)瘤位置淺表，可移動(dòng)，觸痛。而且，神經(jīng)瘤通常沿第二頸神經(jīng)分布，位于頸動(dòng)脈的后方和側(cè)方。與反應(yīng)性淋巴結(jié)不同，肉芽腫和神經(jīng)瘤相對(duì)血供少。（4）胸腺：少數(shù)病人頸部可見胸腺組織回聲?；ㄟ厴咏Y(jié)構(gòu)為胸腺的特征性表現(xiàn)，病理組織切片的為胸腺組織內(nèi)的纖維分隔和血管。二、超聲引導(dǎo)下甲狀腺細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)檢查（FNA）超聲引導(dǎo)的FNA是診斷評(píng)價(jià)甲狀腺結(jié)節(jié)和淋巴結(jié)的金標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)際上提倡對(duì)懷疑結(jié)節(jié)惡性者、甲狀腺癌準(zhǔn)備行甲狀腺手術(shù)或采用非手術(shù)方式治療者、淋巴結(jié)可疑腫大者，均有必要進(jìn)行FNA活檢。手術(shù)前明確癌腫的細(xì)胞學(xué)類型，對(duì)確定手術(shù)方案有幫助。相對(duì)于無(wú)超聲引導(dǎo)的FNA，超聲引導(dǎo)下穿刺定位準(zhǔn)確，可以多次多角度取樣。特別對(duì)于囊實(shí)性結(jié)節(jié)，可準(zhǔn)確選擇實(shí)性部分或囊壁進(jìn)行穿刺，提高了穿刺滿意率。由于各診斷中心操作熟練程度不同、不同病理學(xué)家閱片及濾泡病變不易診斷等因素，造成所報(bào)告的敏感性、特異性差別較大。目前文獻(xiàn)報(bào)道超聲引導(dǎo)下甲狀腺細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)檢查（FNA）的敏感性為58%~100%，特異性為47.2%~100%[35-42]。FNA操作相對(duì)簡(jiǎn)單，發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)小，輕度的血腫和局部疼痛是最常見的并發(fā)癥。FNA具有4％的假陰性，特別對(duì)于>4cm的結(jié)節(jié)，假陰性率更高，所以，對(duì)于FNA診斷為良性的病人應(yīng)該繼續(xù)隨訪。在FNA后6～18月內(nèi)行超聲檢查，以便發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)大小變化。如果結(jié)節(jié)顯著增大，再次進(jìn)行FNA。結(jié)節(jié)的顯著增大的定義為：結(jié)節(jié)至少兩個(gè)徑線增加20％，最小增加值≥2mm。但是觀察者間差異較大。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)的指南規(guī)定當(dāng)結(jié)節(jié)的容積增大49％時(shí)，建議再次FNA。如果結(jié)節(jié)沒有增長(zhǎng)到前述標(biāo)準(zhǔn)，下次超聲復(fù)查可以延長(zhǎng)至3～5年[15]。表2 甲狀腺結(jié)節(jié)的特征和FNA的指征[31]對(duì)頸部包括行FNA的超聲標(biāo)準(zhǔn)推薦級(jí)別高危人群的5-9mm結(jié)節(jié)具有可疑超聲特征A不正常的頸部淋巴結(jié)A≥1cm的結(jié)節(jié)具有微鈣化B≥1cm實(shí)性低回聲結(jié)節(jié)B≥1－1.5cm實(shí)性和等回聲或高回聲結(jié)節(jié)B≥1.5－2.0cm混合囊性/實(shí)性結(jié)節(jié)具有可疑的超聲特征B≥2cm囊性為主或海綿樣結(jié)節(jié)沒有可疑超聲特征CA：證據(jù)確鑿，強(qiáng)烈推薦 B：證據(jù)中等，推薦 C：專家推薦三、彈性成像彈性成像是一個(gè)新的判斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的超聲技術(shù)。通過對(duì)結(jié)節(jié)施加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的外力后測(cè)量組織的硬度，計(jì)算超聲波的變形程度。基本原理是惡性結(jié)節(jié)的質(zhì)地較硬。彈性成像是一種比較客觀的評(píng)價(jià)結(jié)節(jié)堅(jiān)硬度的方法。對(duì)于內(nèi)部囊性成分>20%、具有粗大鈣化、小于8mm或者相互融合的結(jié)節(jié)，不適合彈性成像。目前文獻(xiàn)報(bào)道檢出惡性結(jié)節(jié)具有很高的敏感性（97％）和特異性（100％）。超聲彈性成像對(duì)于診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有重要作用。惡性的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)硬度明顯高于周圍軟組織。敏感性為83-85％，特異性為98-100％[43-45]。四、超聲造影超聲造影是一種新穎的超聲成像方式，通過顯示造影劑微泡的運(yùn)動(dòng)、分布了解感興趣區(qū)域的血流灌注狀態(tài)及血流動(dòng)力學(xué)變化。協(xié)和醫(yī)院的研究表明超聲造影對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷具有重要幫助。甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)部微泡分布將增強(qiáng)模式分為四大類：均勻增強(qiáng)、不均勻增強(qiáng)、環(huán)狀增強(qiáng)和無(wú)增強(qiáng)。環(huán)狀增強(qiáng)對(duì)于診斷良性結(jié)節(jié)具有重要幫助。以環(huán)狀增強(qiáng)作為良性病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)，敏感性（83%）和特異（94%）較高。甲狀腺惡性結(jié)節(jié)最常見的增強(qiáng)模式為不均勻增強(qiáng)，以不均勻增強(qiáng)作為惡性結(jié)節(jié)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，敏感性88%，特異性92%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值93%，陰性預(yù)測(cè)值67%，準(zhǔn)確值90%[14]。但是，對(duì)于以上這些新技術(shù)的應(yīng)用應(yīng)采取謹(jǐn)慎的態(tài)度，因?yàn)檫@些研究樣本量小，且有入選偏倚，入選病人僅包含了準(zhǔn)備行外科手術(shù)的病人。而且還需要大樣本前瞻性研究證實(shí)這些研究結(jié)果。五、超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮酒精注射和射頻消融如果病人甲狀腺癌復(fù)發(fā)，不能耐受手術(shù)、I治療和外照射治療，可以考慮經(jīng)皮酒精注射治療（PEI）。在超聲引導(dǎo)下注入95％的酒精，從而引起缺血性壞死和瘤體減少。雖然缺乏長(zhǎng)期隨訪和甲狀腺乳頭狀癌治療療效的生存期觀察，實(shí)驗(yàn)性的結(jié)果表明PEI可以控制瘤負(fù)荷，瘤體平均縮小93.6％，約1/3以上的淋巴結(jié)消失了。最常見的并發(fā)癥是局部的微痛和暫時(shí)性的聲音嘶啞[46-47]。另外一個(gè)損失很小的治療方法是經(jīng)皮射頻消融治療（RFA）。采用超聲引導(dǎo)，電極插入淋巴結(jié)內(nèi)，由此引起局部直徑1cm范圍的凝固性壞死，腫塊大則需要多次治療。但是目前為止，沒有RFA的長(zhǎng)期隨訪資料。所有的病人均有頸部水腫和不適1～2周，其中一個(gè)病人出現(xiàn)了聲帶麻痹[48-49]。小結(jié)：超聲在診斷甲狀腺結(jié)節(jié)中發(fā)揮重要作用，包括識(shí)別可疑惡性結(jié)節(jié)和淋巴結(jié)及超聲引導(dǎo)下穿刺細(xì)胞學(xué)檢查。并且超聲在甲狀腺癌隨訪中發(fā)揮著主要作用。對(duì)于小的不適宜手術(shù)的復(fù)發(fā)病灶或轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)可以行超聲引導(dǎo)下PEI或RFA?？傊奖?、高準(zhǔn)確率、高價(jià)效比這些優(yōu)點(diǎn)，使得超聲成為診斷和管理甲狀腺癌的重要影像學(xué)手段。 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