真性紅細(xì)胞增多癥(PV)是最常見的骨髓增殖性腫瘤(MPN)，JAK2V617F體細(xì)胞突變是其發(fā)病機(jī)制的主要驅(qū)動(dòng)源。超過三分之二的PV患者存在包括紅細(xì)胞增多的兩系或三系血細(xì)胞增高，PV患者最常見的并發(fā)癥包括血栓栓塞、骨髓纖維化和白血病轉(zhuǎn)化，而這些疾病進(jìn)展影響患者的生存及預(yù)后。因此對(duì)于PV的治療選擇至關(guān)重要，對(duì)于高危組患者，有效降低血細(xì)胞，減少血栓栓塞發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，延緩疾病向骨髓纖維化和急性白血病進(jìn)展，延長生存期，至關(guān)重要。干擾素-α（IFN-α）治療骨髓增殖性腫瘤已有30多年的歷史，與傳統(tǒng)治療羥基脲（HU）相比，流感樣癥狀、疲勞、肌肉骨骼疼痛、神經(jīng)精神癥狀等主要不良反應(yīng)發(fā)生率高，部分患者因不耐受而停藥，在一定程度上限制了他的應(yīng)用。但由于干擾素直接靶向惡性造血干細(xì)胞階段、清除惡性克隆的作用更加持久而深入。研究表明，對(duì)比羥基脲，IFN-α減低PV患者血栓栓塞發(fā)生率，延緩骨髓纖維化的發(fā)生，降低JAK2V617F負(fù)荷（V617F%），故NCCN專家推薦為年輕ET/PV患者的一線療法。IFN-α的應(yīng)用，可有效降低PV患者的放血治療頻次、緩解瘙癢癥狀、改善血小板增多、脾大及減少血栓出血事件發(fā)生，且無致畸、致白血病作用，妊娠期婦女亦可安全使用。但是有精神病及急性甲狀腺炎等嚴(yán)重免疫疾病的患者需要慎重使用。目前在我國市場能夠購買到底IFN-α包括：長效的聚乙二醇peg-IFN α-2a、peg-IFN α-2b和短效的IFN-α2b、IFN-α-1b等多種劑型。長效干擾素由于聚乙二醇鏈的加入，使其在患者體內(nèi)保持更加穩(wěn)定、持續(xù)（一周）的效應(yīng)，因此通常是180ug，每1周給藥1次。長效IFN在保證血細(xì)胞控制的前提下，延長給藥間隔，提高患者的生活質(zhì)量。但是臨床中，我們發(fā)現(xiàn)長效IFN應(yīng)用12到16周左右起效顯著，且一旦起效，部分患者會(huì)出現(xiàn)短期干細(xì)胞耗竭的現(xiàn)象，所以三級(jí)以上嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏多發(fā)生于這個(gè)時(shí)間點(diǎn)。因此，一定要在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的嚴(yán)密監(jiān)測和預(yù)測下，才有可能把控時(shí)機(jī)，避免嚴(yán)重副作用的發(fā)生。短效的IFN-α2b、IFN-α-1b已經(jīng)在臨床中應(yīng)用了近20年，其中，IFN-α-1b更加接近中國人中的免疫源性，發(fā)熱、乏力等副作用相對(duì)較少，且對(duì)血小板降低的選擇性較好。短效IFN應(yīng)用方便，一旦發(fā)生三級(jí)以上血細(xì)胞減少副作用，減量和停藥后血細(xì)胞恢復(fù)較快。也具有一定的優(yōu)勢。2020年美國血液學(xué)年會(huì)近期報(bào)道關(guān)于干擾素治療MPN停藥后維持完全血液學(xué)患者的臨床研究，研究中，大部分患者達(dá)到完全血液學(xué)緩解24個(gè)月后予以停藥還能維持較長的無復(fù)發(fā)狀態(tài)，且停藥后復(fù)發(fā)，重新應(yīng)用IFN-α后仍然有效。證明IFN-a是唯一能在MPN患者停藥后長期維持CHR的藥物。另外，近年來，我們中心還進(jìn)行了IFN聯(lián)合蘆可替尼治療骨髓纖維化的臨床研究，結(jié)果顯示，IFN聯(lián)合蘆可替尼的應(yīng)用減少了IFN發(fā)熱等副作用，在控制血細(xì)胞的同時(shí)，患者脾大得到顯著的改善，且兩藥連用，JAK2V617F負(fù)荷（V617F%）降低更加顯著。值得在合適患者中的推廣?？傊?，在PV/ET/早期骨髓纖維化的患者，只要患者能夠耐受，IFN-α治療具有深遠(yuǎn)的應(yīng)用意義。

骨髓纖維化（MF）是一種罕見的惡性血液病，屬于骨髓增殖性腫瘤（MPN）的一種。是由于異常造血干細(xì)胞克隆產(chǎn)生包括TGFβ等炎癥因子，造成骨髓組織逐漸發(fā)生纖維化病變?yōu)樘卣鞯囊环N疾病。骨髓纖維化會(huì)導(dǎo)致一系列貧血相關(guān)癥狀及體質(zhì)性癥狀的出現(xiàn)，最常見的癥狀是疲勞，超過半數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)，還有體重下降、盜汗、發(fā)熱、瘙癢等癥狀，已經(jīng)證實(shí)與預(yù)后相關(guān)。由于骨髓造血功能逐漸喪失，使得髓外造血器官脾臟代償性工作，所以大部分患者會(huì)出現(xiàn)脾臟腫大，表現(xiàn)為腹部明顯不適、腹脹、早飽、左側(cè)肋骨下疼痛、腸道習(xí)慣改變、水腫等。骨髓纖維化治療的短期目標(biāo)主要包括：改善脾臟增大、改善疾病相關(guān)癥狀的疾病負(fù)擔(dān)、改善和提高生活質(zhì)量；長期目標(biāo)主要包括：改善生存、改善/逆轉(zhuǎn)骨髓纖維化病程甚至治愈。目前骨髓纖維化唯一的治愈方法是骨髓移植，其他藥物治療主要包括改善貧血（激素、雄激素、免疫調(diào)節(jié)劑、促紅細(xì)胞生成素、輸血等治療）。靶向治療給骨髓纖維化的治療帶來了新的生機(jī)，JAK2抑制劑蘆可替尼，是一種激酶抑制劑, 抑制Janus相關(guān)激酶(JAKs)JAK1和JAK2介導(dǎo)對(duì)造血和免疫功能重要的若干細(xì)胞因子和生長因子信號(hào)。蘆可替尼可以有效的改善患者的體質(zhì)性癥狀，如乏力、盜汗、脾大等癥狀。MPN患者無論是否攜帶JAK2V617F突變，都能從蘆可替尼獲得臨床意義上的益處，包括提高生存率。但是仍有部分患者對(duì)蘆可替尼治療耐藥或不耐受，那么復(fù)發(fā)/難治的骨髓纖維化又該如何治療呢？2020美國血液學(xué)年會(huì)（ASH）報(bào)道的一些新藥可能給復(fù)發(fā)/難治的骨髓纖維化治療帶來希望。MDM2抑制劑伊達(dá)舒特林（Idasanutlin）可以有效降低JAK2突變負(fù)荷，經(jīng)過治療，可以控制紅細(xì)胞壓積，縮小脾臟體積，在研究期間，無血栓栓塞事件發(fā)生，無骨髓纖維化及白血病轉(zhuǎn)化。另外一種MDM2抑制劑，KRT-232是一種有效的、選擇性的、口服的小分子藥物，可與腫瘤抑制蛋白p53的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)因子MDM2結(jié)合。目前處于1期臨床研究階段。MPN中的JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也通過表觀遺傳修飾導(dǎo)致異常的NF-kB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和不依賴細(xì)胞因子的骨髓增生。組蛋白賴氨酸閱讀器BRD4是NF-kB驅(qū)動(dòng)的慢性炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)。在MPN的臨床前模型中，溴結(jié)構(gòu)域和末端外蛋白抑制劑（CPI-0610）可減少炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和骨髓纖維化。既可以逆轉(zhuǎn)MF，又可以減少突變等位基因負(fù)荷,是MF正在開發(fā)的一種非常有前景的藥物。Navitoclax (BCL2抑制劑)和Rux (NCT03222609)的聯(lián)合應(yīng)用已被證明在MF患者中可誘導(dǎo)有臨床意義的脾臟體積反應(yīng)、總癥狀評(píng)分改善和骨髓纖維化分級(jí)降低。Pelcitoclax (APG-1252)是一種新型的Bcl-2/Bcl-xL雙抑制劑，研究表明，JAK2突變的細(xì)胞，依賴于Bcl-2/Bcl-xL存活，而靶向Bcl-2/Bcl-xL的BH3可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在JAK2突變的細(xì)胞模型中，當(dāng)JAK2抑制劑和Bcl-2/Bcl-xL抑制劑聯(lián)合使用，協(xié)同作用于細(xì)胞凋亡，已經(jīng)得到證實(shí)。APG-1252對(duì)Bcl-xL的抑制克服了對(duì)JAK2抑制劑的抵抗性和耐藥性，可使對(duì)JAK2抑制劑治療反應(yīng)不佳的患者臨床獲益。端粒酶抑制劑（Imetelstat）降低端粒酶活性和人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶水平，可以有效降低JAK2負(fù)荷，并改善的總體臨床效益，包括更高的脾臟體積緩解及癥狀反應(yīng)，MF逆轉(zhuǎn)和OS延長。TGFβ1促進(jìn)正常人間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞(MSCs)合成膠原，激活TGFβ1體I/SMAD通路及非典型TGFβ通路。TGFβ1抑制劑AVID200是一種強(qiáng)大的TGFβ1/3蛋白陷阱，可以顯著降低MSC的增殖、SMAD2的磷酸化和膠原的表達(dá)。研究顯示，AVID200治療MF可以有效逆轉(zhuǎn)MF。抑制細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的JAK-STAT途徑對(duì)MF的治療產(chǎn)生了里程碑的作用。同樣地，對(duì)于MF其他致病機(jī)制的不斷認(rèn)識(shí)，為MF患者的治愈的希望打開了一扇扇大門。這些新的治療方法，與已知的治療方法和合理的組合，為另一個(gè)治療飛躍的時(shí)代的到來，奠定了基石。

今天我們來談一種比較罕見的疾病，它多數(shù)是以蛋白尿?yàn)槭装l(fā)表現(xiàn)，部分患者表現(xiàn)為腎病綜合征，嚴(yán)重時(shí)可能出現(xiàn)心衰、腎衰、低血壓等表現(xiàn)，它就是系統(tǒng)性輕鏈型(AL)淀粉樣變性，這個(gè)病不常見，但必須重視。淀粉樣變性是由于淀粉樣蛋白沉積在細(xì)胞外基質(zhì)，造成沉積部位組織和器官損傷的一組疾病，可累及包括腎、心臟、肝、皮膚軟組織、外周神經(jīng)、肺、腺體等多種器官及組織。其中AL淀粉樣變性是臨床最常見的一種系統(tǒng)性淀粉樣變性。 AL淀粉樣變性是蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致單克隆漿細(xì)胞疾病，在美國每年新發(fā)3000例，老年人多見，10％的患者<50歲。AL淀粉樣變性因無特異性臨床表現(xiàn)以及一線醫(yī)生(初級(jí)保健，心臟病學(xué)，腎病學(xué)，血液/腫瘤等)對(duì)該病的經(jīng)驗(yàn)有限常被誤診或漏診。今天在這里普及相關(guān)知識(shí)，提醒大家重視AL淀粉樣變性。如果有以下表現(xiàn)就要高度警惕AL淀粉樣變性了：出現(xiàn)大量蛋白尿或表現(xiàn)為腎病綜合征，蛋白尿以白蛋白尿?yàn)槠涮攸c(diǎn)；易出現(xiàn)低血壓尤其是體位性低血壓，或既往高血壓而近期血壓正?；蚱停粐?yán)重腎功能衰竭時(shí)仍存在腎病綜合征；腎體積增大，即使慢性腎功能衰竭終末期，腎體積也無明顯縮小；左心室肥厚，不伴高血壓或左心室高電壓；不明原因N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)升高。此外，非缺血性心肌病變伴或不伴充血性心力衰竭、肝增大伴堿性磷酸酶的顯著升高、膀胱或腸道功能不全的自主神經(jīng)病變、假性腸梗阻和腹瀉與便秘交替、眶周紫癜、舌體和腺體增大等表現(xiàn)也應(yīng)高度懷疑AL淀粉樣變性。而我們懷疑AL淀粉樣變性，需要完善哪些檢查證實(shí)我們的診斷呢？除評(píng)價(jià)臟器功能外，病理活檢是診斷AL淀粉樣變性的金標(biāo)準(zhǔn)，核心檢測項(xiàng)目為：血清免疫固定電泳；尿免疫固定電泳；血清游離輕鏈 ；骨髓活檢；臍周圍脂肪活檢；受累器官活檢；活檢一定要做剛果紅染色，脂肪和骨髓同時(shí)進(jìn)行剛果紅染色可以診斷出62%的AL淀粉樣變性患者，如果有條件，受累器官活檢亦能提高診斷率。AL淀粉樣變性的不良預(yù)后因素有哪些呢？靶器官方面：NT-proBNP，肌鈣蛋白 ，PS，NYHA分級(jí)，運(yùn)動(dòng)性暈厥 ，收縮壓 ＜100mmHg ，堿性磷酸酶，膽紅素，吸收不良 血液學(xué)緩解情況 ，eGFR＜50ml.min-1 .(1.73m2)-1 ，24h尿蛋白>5g ，累及兩個(gè)以上器官 。血液學(xué)方面：血清dFLC水平≥180mg/L ，漿細(xì)胞比例＞10% ，細(xì)胞遺傳學(xué)特點(diǎn)：t(11;14)/1q21+。 這種疾病預(yù)后不良，我們?cè)撛趺粗委熌?？AL淀粉樣變性治療的目的是淀粉樣蛋白前體的迅速和持久下降;去除纖維物質(zhì)，器官(心臟)功能恢復(fù)，從而延長生存。治療原則是首先進(jìn)行危險(xiǎn)度分層制定治療方案，并且根據(jù)治療反應(yīng)及時(shí)進(jìn)行療效調(diào)整(方案調(diào)整要比MM及時(shí))；治療目標(biāo)：≥VGPR(治療目標(biāo)要比MM高)；盡快進(jìn)行療效評(píng)估：每1-2療程進(jìn)行一次心臟和血液學(xué)療效評(píng)估；如果直接進(jìn)行自體移植的患者，移植后3個(gè)月進(jìn)行療效評(píng)估；如果患者對(duì)于治療沒有反應(yīng)，盡快調(diào)整治療方案；取得最佳療效以后，再鞏固治療1-2療程。 以上是AL淀粉樣變性基本知識(shí)的介紹，呼吁專科醫(yī)生及患者不要輕視相關(guān)臨床表現(xiàn)，及時(shí)診斷及時(shí)治療，才有可能早日獲得器官功能恢復(fù)和長期生存。