本文轉載自《現(xiàn)代泌尿外科雜志》2015年11月第20卷第11期 原文標題：晚期前列腺癌的間歇性與持續(xù)性雄激素阻斷治療選擇 原文作者：鐘山，王先進，許天源，夏磊磊，沈周俊 作者單位：上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院泌尿外科 1941年，HUGGINS和HODGES首次發(fā)現(xiàn)了手術去勢和雌激素可延緩前列腺癌（prostate cancer，PCa）的進展，并首次證實了前列腺癌對雄激素阻斷（androgen deprivation therapy，ADT）的反應性，開啟了前列腺癌內分泌治療的序幕。內分泌治療的目標包括：①降低體內雄激素濃度；②抑制腎上腺來源雄激素的合成；③抑制睪酮轉化為雙氫睪酮；④阻斷雄激素與其受體的結合，以抑制或控制前列腺癌細胞的生長。 ADT也是治療晚期和有手術禁忌證的前列腺癌患者的主要方法，近90%的患者對持續(xù)性雄激素阻斷（continuous androgen deprivation，CAD）治療有效，但幾乎所有患者在2～3年內均進展為雄激素非依賴性前列腺癌（androgen independent prostate cancer，AIPC）。20世紀末，國外大多學者曾把抗雄激素治療失敗歸結為雄激素產(chǎn)物的抑制不完全，因此試圖通過持續(xù)最大限度去除雄激素，即聯(lián)合應用藥物抑制和阻斷來自睪丸和腎上腺兩方面的雄激素，達到最大限度雄激素阻斷（maximal androgen blockade，MAB）。通常使用促黃體生成素釋放激素類似物（LHRH analogue，LHRH-a）如亮丙瑞林，加用或者不加用抗雄激素藥物如尼魯米特或氟他胺等作為CAD的主要方式，但這種治療方式較為昂貴而且增加了治療相關副作用，包括潮熱、乏力、性欲缺乏、認知障礙、抑郁、骨質疏松和貧血等。大多數(shù)患者進展時間僅僅推遲3～6個月，而且此種治療方式也并不能延長前列腺癌細胞進展到AIPC的時間。 基于這幾點，有學者提出間歇性雄激素阻斷（intermittent androgen deprivation，IAD）的理念，即前列腺癌患者行內分泌治療一段時間使前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）小于一定界值，維持數(shù)月后可停止內分泌治療一段時間，待PSA回升至一定界值后重新開始內分泌治療，如此循環(huán)往復。IAD的生物學基礎為雄激素間歇抑制后生存的腫瘤細胞通過補充雄激素而進入到正常分化過程，從而恢復凋亡能力，可能延遲進展到AIPC的階段。IAD的優(yōu)點包括提高患者生活質量，降低治療成本，可能延長腫瘤對雄激素依賴的時間，與傳統(tǒng)內分泌治療相比可能有生存優(yōu)勢。IAD的臨床研究表明在治療間歇期患者生活質量明顯提高，可使腫瘤細胞對雄激素依賴時間延長，而對病變進展或生存時間無大的負面影響。此外，IAD可能更適于局限性病灶經(jīng)過治療后局部復發(fā)者。 1、間歇性雄激素阻斷相關臨床研究 目前有十多項有關IAD治療的單項研究，其中包括一些回顧性分析。這些大多數(shù)是單中心等樣本量研究，研究結果基本相近。在治療間歇，患者的生活質量顯著提高。多數(shù)研究納入了多種臨床分期的前列腺癌，從PSA復發(fā)患者到骨轉移患者。對這些研究的總結顯示PSA復發(fā)患者在接受IAD治療后5年生存率為86%，晚期轉移患者為68%。疾病進展的預后因素包括基線PSA、PSA最低值以及治療間歇的長短。其中一項最大的前瞻性2期臨床試驗在加拿大多中心開展。誘導期治療包括2月一次、為期8月的亮丙瑞林聯(lián)合每天50mg的環(huán)丙孕酮。這項研究中患者約50%的時間都處于治療間歇期。隨著治療周期的循環(huán)，間歇期逐步縮短；在第一周期，中位間歇時間為64周；而第5周期，已經(jīng)縮短至26周。盡管這些二期研究都顯示生活質量得到改善，但卻無法確定IAD治療是否可以改善延長患者的生存期以及推遲疾病進展。 根據(jù)目前三期臨床試驗的結果，采用CAD和IAD治療的患者在總生存率和前列腺癌特異性生存率方面并無顯著差異。PR7試驗和SWOG9346試驗是目前兩項規(guī)模最大的三期臨床試驗。PR7試驗納入了1386例初次或挽救性放療1年后PSA超過3ng/mL的局限性前列腺癌患者。IAD患者給予周期為8個月的內分泌治療，并根據(jù)PSA水平?jīng)Q定治療間歇期。研究主要終點為總生存，次要終點為生活質量，發(fā)展為去勢抵抗的時間以及治療間歇時間，中位隨訪時間為6.9年。IAD組患者只有27%的時間給予內分泌治療，治療間歇生活質量的指標包括勃起功能、潮熱、疲勞和尿路癥狀等。IAD組死亡患者268例，CAD組死亡265例；兩組中位生存時間分別為8.8年和9.1年，7年累積前列腺癌死亡率分別為18%和15%，上述差異均無統(tǒng)計學意義。這一重要研究表明，對于生化復發(fā)的患者，IAD可以獲得與持續(xù)治療相當?shù)目偵媛?。此外，IAD組患者發(fā)展至去勢抵抗的時間更長，但由于IAD組較CAD組死亡人數(shù)更多，這可能在一定程度上形成了IAD延緩去勢抵抗的假象。PR7試驗還將患者分層為局限病變組（轉移局限在中軸骨和盆腔或淋巴結）和廣泛病變組（肋骨、長骨、顱骨等存在轉移）。分層研究顯示局限病變組在接受IAD治療后死亡風險顯著升高，中位生存時間為5.4年，少于CAD治療患者的6.9年；廣泛病變組死亡率升高不顯著。在其他幾個三期臨床試驗中，IAD和CAD組發(fā)展至去勢抵抗所需時間并無顯著差異。 SWOG9346試驗與PR7試驗相似，但研究對象為晚期轉移的前列腺癌患者。共1535例PSA＞5ng/mL的患者納入了研究，這些患者接受了為期7個月的戈舍瑞林和比卡魯胺的聯(lián)合治療；當6個月時PSA＜4，則患者隨機分組進行后續(xù)IAD或CAD治療；對于IAD組，當PSA達到20時，治療重新開始；當治療7月后PSA＜4，則停止內分泌治療。約90%的患者最終死亡，CAD組生存率更高，但差異不顯著，兩組中位生存時間分別為5.8年和5.1年。 2、生活質量 絕大多數(shù)研究都表明在治療的間歇期生活質量較治療期好，也有部分研究發(fā)現(xiàn)兩者之間并無差異。在一項臨床研究中，間歇組和連續(xù)組的生活質量之間并無差異，盡管間歇組潮紅、男性乳腺發(fā)育和頭痛的發(fā)生率都更低。ADT后骨密度降低，增加了骨質疏松和骨折的發(fā)生率。ADT導致骨質疏松的嚴重程度與藥物作用時間有關，這可能解釋了在睪酮濃度恢復的情況下，ADT時間越短，骨密度丟失也越少。盡管如此，間歇治療對骨密度保存的研究不是很多。一項研究納入72例患者進行間歇性雄激素阻斷治療并隨訪3年，結果表明在開始內分泌治療9個月后，骨密度的降低較最初9個月有所緩和，治療間歇期的骨密度變化與睪酮濃度的恢復緊密相關，睪酮濃度未恢復到5nmol/L的患者骨密度丟失更多。 ADT還引起貧血，血紅蛋白濃度平均下降15%，血紅蛋白濃度與睪酮濃度相關，但是ADT治療的患者生活質量與血紅蛋白的濃度關系不大。加拿大一項ADT的二期臨床試驗納入110例患者，在治療期內血紅蛋白濃度下降到平均11g/L，在間歇期恢復到正常水平。另一項研究估計50%接受IAD的患者血紅蛋白濃度在治療間歇期恢復正常。長期的內分泌治療還可能導致代謝綜合征和心血管毒性，一些研究表明心血管毒性只限于那些既往有伴發(fā)疾病的患者，IAD對于心血管的危險性還未知。PR7臨床試驗報道CAD相對IAD非前列腺癌相關死亡率增加了8%，但是死亡原因并不限于心血管疾病。SEUG三期臨床試驗IAD組心血管死亡率相對更低（52和41）。IAD是否可以降低代謝綜合征的危險性及降低的程度并沒有量化的數(shù)據(jù)。有報道表明進行IAD的患者體重保持穩(wěn)定，而CAD的患者體重有3%～5%的增加，可能的原因是睪酮的恢復導致內分泌治療期間的體重增加恢復到正常。 3、間歇性雄激素阻斷的適應證 IAD治療的主要適應證為：無法行根治性手術或放療的局限前列腺癌；局部晚期患者（T3～T4期）；轉移前列腺癌；根治術后病理切緣陽性；根治術或局部放療后復發(fā)；對內分泌治療敏感的，內分泌治療一定時間后PSA降低能達停藥標準者?；颊呷魶]有使得PSA降到最低值，我們就不應采取間歇性治療。此外，巨大腫瘤、大范圍的淋巴和骨轉移、肝臟轉移、PSA＞100、快速上升的PSA（＞5ng/mL每月）及骨轉移導致持續(xù)性疼痛的患者均不適合IAD。還有一些研究支持IAD用于局限性前列腺癌的治療。這一觀點值得商榷，臨床上懷疑前列腺癌可以使用積極監(jiān)測的處理方法，早期前列腺癌患者應接受局部治療。老年患者，觀察等待比較合適，無需絕對的治療。ADT的全身毒性，尤其是伴發(fā)心血管疾病使得其治療局限性前列腺癌并不合適。 SAKK和EORTC臨床試驗表明對于那些不適合局限性根治治療的患者，ADT有一定療效。老年且PSA水平表明轉移可能性大的患者，如PSA＞50ng/mL，ADT也較適合。根治性手術后淋巴結陽性的患者接受ADT可提高生存率。MESSING臨床試驗表明終身ADT治療較延遲ADT治療有生存率的優(yōu)勢，但是很多患者可能并不需要很長的治療時間，尤其是那些疾病進程本身較慢和伴有其他高危死亡因素的患者。一項三期臨床試驗表明IAD與CAD總體生存率無差異，在淋巴結陽性的亞組分析中，IAD對于推遲進展有一定優(yōu)勢。對于淋巴結陽性的患者，一般在根治手術2～3年后終止ADT，若生化復發(fā)，再采取IAD治療。 4、間歇性雄激素阻斷的誘導、藥物和PSA閾值 對于生化復發(fā)的患者，關于開始雄激素阻斷治療的PSA值，目前尚無定論。唯一的數(shù)據(jù)來自EORTC 30891試驗，對于PSA達到20ng/mL的70歲以下的患者，以及PSA超過50ng/mL的70歲以上患者，雄激素阻斷可使患者的生存獲益。因此對于無轉移的生化復發(fā)患者，可根據(jù)年齡在PSA達到20～50ng/mL的范圍后開始治療。 在內分泌治療后，PSA可降低95%達到最低點大約需要8～9個月的時間。更長期的雄激素剝奪會導致睪酮永久抑制，因此8～9個月的雄激素剝奪誘導期更為合理。SEUG研究的誘導期僅3個月，并未顯示出生存劣勢，因此誘導期的長短有待研究。多數(shù)試驗要求在PSA降低至4ng/mL以下后停止雄激素剝奪治療，一般重新開始治療的PSA閾值在10～20ng/mL。一項二期臨床試驗的Meta分析顯示，在PSA未超過15ng/mL時重新開始雄激素剝奪治療可以使患者的生存獲益。在PR7試驗中，相當一部分患者在長時間雄激素剝奪治療的間歇期發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌，因此嚴密監(jiān)測臨床進展情況非常重要。 多數(shù)三期臨床試驗選擇LHRH-a聯(lián)合短期抗雄藥物防止雄激素反跳的內分泌治療方案。在間歇性治療中，雄激素拮抗的價值尚未得到證實，但前列腺癌動力學研究顯示治療間歇期有效地拮抗雄激素可獲得更有利的結果。LHRH抑制劑可以使患者在治療間歇的睪酮水平更快恢復，這在IAD治療中是一大優(yōu)勢，但仍有待臨床試驗證實。 5、預后因素 ADT后PSA最低值是病情進展的重要預測因素。ADT后PSA處于可檢測范圍內的患者相比PSA無法檢測的患者來說，進展到AIPC的風險相差15倍。治療1個周期后PSA最低值下降到＜0.1ng/mL較好，未降到0.4ng/mL以下使得發(fā)生AIPC和臨床進展的風險增加2～3倍。治療間歇期的長短也可作為疾病進展的預測因素。治療間歇期較短導致進展到AIPC和死亡的風險增加3～4倍。IAD的一個優(yōu)勢在于我們可以推測預后和鑒別進展高風險的患者。這一點尤其重要，因為目前正出現(xiàn)一些晚期前列腺癌新療法。 6、治療間歇期新藥物 治療間歇期的前列腺癌細胞正重新進入分裂增殖期，這就給作用于分裂期細胞的藥物提供了機會。數(shù)類藥物已經(jīng)被研究，其中包括沙利度胺、帕唑帕尼、環(huán)氧合酶-2抑制劑以及非那雄胺等，一項回顧性研究表明間歇期使用非那雄胺可以延長間歇期的時間，有一項實施中的多中心隨機臨床試驗正在研究5α還原酶抑制劑在IAD中的益處。 7、總結 對于晚期或復發(fā)性前列腺癌，IAD應用越來越多，正逐漸成為CAD的替代選擇。三期臨床試驗均證實，對局部根治性治療后生化復發(fā)且無轉移的前列腺癌患者，IAD獲得了與CAD相當?shù)纳嫫?，同時生存質量顯著提高；患者代謝和血液系統(tǒng)干擾、骨骼系統(tǒng)并發(fā)癥和面部潮熱更少，性功能也更好。在轉移性前列腺癌患者中，IAD的優(yōu)勢并未明確，但對于其他無轉移的晚期前列腺癌患者，該方法可作為標準治療選擇。

2017版中國肺癌腦轉移診治共識 肺癌腦轉移患者預后差，自然平均生存時間僅 1～2 個月。為了進一步提高我國肺癌腦轉移的診療水平，改善肺癌腦轉移患者的預后，中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會和中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會組織全國專家，制定了《中國肺癌腦轉移診治專家共識（2017 年版）》。 輔助檢查 1. MRI：頭顱 MRI 平掃典型腦轉移瘤可見 T1 中低、T2 中高異常信號，病灶周圍水腫，增強掃描后可見較明顯強化。增強 MRI 對微小病灶、水腫和腦膜轉移較增強 CT 敏感，應作為首選的影像學檢查方法。 2. CT：有頭顱 MRI 檢查禁忌證的患者應行 CT 檢查。 3. PET-CT：由于正常腦組織對 18F- 脫氧葡萄糖（FDG）呈高攝取，故 FDG PET-CT 對腦轉移瘤、尤其是小的腦轉移灶不敏感，應結合頭顱 MRI 或增強 CT 掃描增加檢出率。 治 療 1. 治療原則 2. 手術治療 適應證 （1）活檢術：明確病理、分子或基因類型，指導下一步治療。 1）肺原發(fā)灶隱匿或雖原發(fā)灶明確但取材困難； 2）肺原發(fā)灶病理明確，但腦部病變不典型或難于鑒別； 3）明確是腫瘤壞死抑或復發(fā)，評估前期放、化療效果。 （2）手術切除：腦轉移瘤患者是否適合手術切除需考慮腫瘤個數(shù)、大小和部位、組織學類型、患者的全身狀況等，以上因素要單獨考量，但手術選擇還應整合所有因素、綜合權衡。值得注意的是，腦轉移的患者都是晚期，手術選擇應該謹慎。 3. 放射治療 （1）WBRT 適應證 1）NSCLC 腦轉移患者立體定向放射外科治療（SRS）失敗后的挽救治療； 2）多于 3 個病灶的 NSCLC 腦轉移患者的初始治療，聯(lián)合 SRS 局部加量； 3）NSCLC 腦轉移患者顱內轉移灶切除術后的輔助治療； 4）對廣泛腦膜轉移的肺癌患者綜合應用 WBRT 與椎管內化療，對有脊膜轉移的肺癌患者可行全腦全脊髓放療； 5）廣泛期 SCLC 伴有腦轉移的患者，無論是否有癥狀，也無論轉移病灶多少，均可行 WBRT，SCLC 發(fā)生腦轉移時 WBRT 通常是首選治療手段，主要原因是多發(fā)腦轉移的發(fā)生概率高； 6）SCLC 患者之前接受過腦預防照射（PCI）者，之后出現(xiàn)多發(fā)腦轉移時，可慎重再次選擇 WBRT。 關于肺癌腦轉移患者 WBRT 照射劑量及分割方式，目前臨床上總體共識為 30 Gy/10 f 和 40 Gy/20 f 可作為大部分患者的方案，NCCN 指南中加入 37.5 Gy/15 f 的分割方式。 對預后差的腦轉移患者如多發(fā)、老年患者可考慮予以 20 Gy/5 f 的短療程 WBRT 分割方案。對于初診肺癌腦轉移且未行全身治療的患者，不建議予以短療程 WBRT。全腦全脊髓放療的劑量和分割方式為全腦 40 Gy/2 Gy/20 f、全脊髓 36 Gy/1.8 Gy/20 f。 WBRT 導致的神經(jīng)認知功能損傷，主要表現(xiàn)為短期及晚期記憶力下降，這可能與照射誘導海馬結構損傷有關。因此，多項研究探索保護海馬的 WBRT，將海馬區(qū)最大劑量限制在 9 Gy~16 Gy，可降低神經(jīng)認知功能下降的發(fā)生率，且治療后海馬區(qū)出現(xiàn)轉移的概率僅為 1.4%~4.5%。 （2）SRT 適應證 1）單發(fā)直徑 4~5 cm 以下的轉移瘤（SCLC 除外）的初程治療； 2）≤ 4 個轉移灶的初程治療； 3）WBRT 失敗后的挽救治療； 4）顱內轉移灶切除術后的輔助治療； 5）既往接受 SRS 治療的患者療效持續(xù)時間超過 6 個月，且影像學認為腫瘤復發(fā)而不是壞死，可再次考慮 SRS； 6）局限的腦膜轉移灶 WBRT 基礎上的局部加量治療。 對于多發(fā)性腦轉移瘤患者，初程 SRT 后需進行密切隨訪，一般 2~3 個月復查一次，監(jiān)測顱內新發(fā)病灶的發(fā)生，并且應對患者進行顱內遠轉風險分層。國內外研究提出的高危因素有：大于 4 個轉移灶、顱外疾病未控、轉移灶體積大于 6 cm3 以及原發(fā)灶診斷和腦轉移診斷時間小于 60 個月等，推薦對于高?；颊咝?SRT 聯(lián)合 WBRT，反之則行單純 SRT。 對于大體積病灶（通常為 >3 cm），單次的 SRS 難以達到良好的局部控制，且治療毒性明顯提高，因此建議采用 FSRT。FSRT 的單次劑量建議 3.5 Gy~4 Gy，總劑量 52.5 Gy~60 Gy。對于體積巨大的病灶，可采用分段放療的模式，給予 40 Gy~50 Gy 劑量后休息 1~2 個月，待腫瘤縮小后再進行補量。 4. 內科治療 （1）NSCLC 腦轉移的化療 培美曲塞是非鱗癌 NSCLC 患者一線治療和維持治療的重要藥物。培美曲塞聯(lián)合鉑類對 NSCLC 腦轉移患者的顱內病灶也有控制作用，化療組總生存（OS）明顯長于自然生存時間。培美曲塞可成為 NSCLC 腦轉移患者一個有效的治療選擇。 替莫唑胺對于控制 NSCLC 腦轉移有較好的療效。對于既往接受過 WBRT 或全身化療的 NSCLC 腦轉移患者，可應用替莫唑胺以提高 DCR、延長生存時間。替莫唑胺（或聯(lián)合其他化療藥物）與 WBRT 序貫或同步應用，尤其是同步應用，可提高顱內轉移灶的 DCR，為 NSCLC 腦轉移患者提供新的治療方法。但尚需大規(guī)模的 III 期研究進一步證實。 （2）SCLC 腦轉移的化療 含鉑的足葉乙甙或伊立替康二藥方案是 SCLC 的標準一線化療方案。建議對于廣泛期 SCLC 伴有無癥狀的腦轉移患者的一線治療采用全身化療，在全身化療結束后或腦轉移進展時再考慮 WBRT。 已經(jīng)有小樣本研究顯示，替尼泊苷和拓撲替康在 SCLC 腦轉移治療中具有一定的療效和良好的安全性，可作為 SCLC 腦轉移患者的治療選擇。 （3）鞘內注射 鞘內注射常用的化療藥物包括：甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。鞘內注射化療藥物同時給予糖皮質激素可減輕化療藥物的神經(jīng)毒性，緩解癥狀。鞘內化療是 NSCLC 腦膜轉移的重要治療手段，對于腦實質轉移，目前尚無明確支持證據(jù)。 （4）分子靶向治療 1）EGFR-TKIs 對于 EGFR 基因敏感突變的 NSCLC 腦轉移患者，EGFR-TKIs 治療可獲得較好的客觀緩解率。 關于 EGFR-TKIs 聯(lián)合 WBRT 或 SRT 是否可獲益、毒性能否耐受，目前的前瞻性研究結論不甚一致，可能與入組人群選擇與治療方案不同有關，建議結合基因表達狀態(tài)、組織學和臨床數(shù)據(jù)（體能狀態(tài)評分、胸部和其他顱外轉移病灶情況和腦轉移數(shù)目等）區(qū)分獲益人群，并選擇合適時機進行聯(lián)合治療。 在臨床的醫(yī)療實踐中，部分初治 NSCLC 腦轉移患者服用 EGFR-TKIs 后原發(fā)病灶和腦轉移灶同時得到緩解，對這樣的患者還應擇期適時進行 SRT 或 WBRT。一般腦轉移瘤體積越小的患者，采用 SRS 能獲得更好的局部控制和對周圍腦組織較小的損傷。 2）ALK 抑制劑 與培美曲塞聯(lián)合鉑類化療相比，克唑替尼對 ALK 融合基因陽性的 NSCLC 腦轉移患者顱內轉移瘤控制率更高。對于克唑替尼治療后進展的患者，可選擇的新型 ALK 酪氨酸激酶受體抑制劑包括色瑞替尼和阿雷替尼等。 （5）抗血管生成藥物 貝伐珠單抗聯(lián)合化療對于非鱗 NSCLC 腦轉移患者是安全、有效的。 本文根據(jù)中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會、中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會《中國肺癌腦轉移診治專家共識（2017 年版）》整理，中國肺癌雜志 2017 年 1 月第 20 卷第 1 期。

在臨床工作中越來越多的發(fā)現(xiàn)大約80%-90%原發(fā)性肝癌患者伴有肝炎，此類肝癌患者多有10年以上的肝炎病史，并且年齡越來越年輕化。肝炎和肝癌關系密切，肝癌的高發(fā)地區(qū)也是肝炎的高發(fā)地區(qū)。 和肝癌有關的肝炎主要有乙肝、丙肝、和丁肝，尤其前兩者，而甲肝和戊肝與肝癌無關。肝炎病毒主要通過干擾正常細胞內DNA復制激活癌基因，引起肝細胞癌變；受肝炎病毒影響發(fā)生壞死的肝細胞，在增生過程中容易受各種致癌因子的影響，這是肝炎病毒引起肝癌的另一原因。 長期慢性炎癥會造成肝纖維組織的增生，纖維組織大量增生使肝臟變硬，就是我們所說的肝硬化。肝硬化繼續(xù)發(fā)展到肝功能不能有效代償時，就可以出現(xiàn)肝腹水，上消化道出血等嚴重并發(fā)癥，在少數(shù)慢性肝炎和肝硬化的患者還會發(fā)現(xiàn)肝癌。 肝癌早期可能會出現(xiàn)以下癥狀：肝區(qū)疼痛，多為持續(xù)性鈍痛、脹痛或刺痛。全身和消化道癥狀，表現(xiàn)為乏力、消瘦、食欲不振、腹脹，部分可伴有惡心、嘔吐、腹瀉、晚期可出現(xiàn)黃疸、腹水、下肢浮腫、惡液質等。3. 肝臟腫大，表現(xiàn)為上腹部包塊，為中晚期患者常見的主要體征，少數(shù)病人偶然捫及而成為首發(fā)癥狀。 積極防治肝炎是預防和控制肝硬化和肝癌的有效手段，從嬰幼兒開始到未感染的成人預防接種乙肝疫苗，注意飲食衛(wèi)生和避免不良的生活習慣，減少肝炎的發(fā)病機會；患了肝炎應積極治療，防止演變?yōu)槁愿窝?；患了慢性肝炎應合理治療，避免應用損壞肝臟的藥物。 對于35歲以上乙肝表面抗原（+）；患慢性肝炎、肝硬化5年以上者；直系親屬三代中有肝癌族史的人每半年進行一次AFP和肝臟超聲檢查。做到早發(fā)現(xiàn)早治療。