摘要目的：制定重癥肌無力管理共識。方法：2013年10月，美國重癥肌無力基金會任命了15位國際專家組成的小組為MG制定治療指南。采用蘭德公司(RAND)與加州大學(xué)洛杉磯分校(UCLA)的合理性方法制定共識。定義了治療目標(biāo)、最輕微表現(xiàn)、緩解、眼肌型MG、肌無力危象前狀態(tài)及肌無力危象、難治性MG。確定了7個推薦的治療議題。初步指導(dǎo)性陳述由文獻(xiàn)綜述發(fā)展而來。三輪匿名電子郵件投票被用來根據(jù)專家組意見修改的指導(dǎo)性陳述達(dá)成共識。結(jié)果：研究針對癥狀性和免疫抑制治療，IV型免疫球蛋白和血漿置換，即將發(fā)生的和明顯的肌無力危象的治療，胸腺切除術(shù)，青少年的重癥肌無力，與肌肉特異性酪氨酸激酶抗體相關(guān)的重癥肌無力，以及妊娠期重癥肌無力開發(fā)了指南聲明。結(jié)論：這是國際重癥肌無力的專家達(dá)成的一項國際性的正式共識，旨在成為為全球重癥肌無力患者提供照護(hù)的臨床醫(yī)生指南。獲得性重癥肌無力（MG）是一種神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)障礙。這是由自身抗體與神經(jīng)肌肉接頭成分的（最常見的是乙酰膽堿受體（AChR））結(jié)合引起的。其發(fā)病率從10萬分之0.3到10萬分之2.8不等。據(jù)估計，估計全球70多萬人。近年來，越來越多地使用免疫調(diào)節(jié)療法已成為改善重癥肌無力患者預(yù)后的主要因素。各種治療方式的選擇必須在個體患者因素的背景下進(jìn)行權(quán)衡。譯者：河北省重癥肌無力醫(yī)院楊瑛為什么我們需要重癥肌無力的指南治療聲明？盡管針對重癥肌無力的多種治療方式已有廣泛的一致性意見，但是并沒有國際公認(rèn)的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。由于重癥肌無力是異質(zhì)性的，沒有任何一項治療方式對所有患者都是最好的。很少有內(nèi)科醫(yī)生運用可使用的治療方法很好的治療足夠多的重癥肌無力患者。鑒于其異質(zhì)性，少數(shù)針對重癥肌無力進(jìn)行的隨機對照試驗（RCT）具有有限的普遍性，而不受控制的試驗受限于潛在的偏倚。因此，我們正努力在國際專家之間達(dá)成一定的共識，以在全世界范圍內(nèi)指導(dǎo)臨床醫(yī)生采用多層面的方法來治療重癥肌無力。本概要匯總了整個指南聲明中的廣泛背景信息，可在Neurology.org官方網(wǎng)站的NeurologyWeb site上查閱。專家共識的小組構(gòu)成和方法。在2013年10月，美國重癥肌無力基金會（MGFA）的一個專責(zé)小組召集了15名重癥肌無力的國際專家并成立專門的小組，基于正式共識以制定治療指南聲明。設(shè)立該專家組代表知識和經(jīng)驗的寬度，以及來自國際知名重癥肌無力專家的廣泛意見。初步定義的制定。該小組最初對這些隨后為指南治療聲明奠定了基礎(chǔ)的定義進(jìn)行了投票，這些定義為：治療目標(biāo)，緩解期，重癥肌無力眼肌型，即將發(fā)生的和明顯的肌無力危象，以及難治性重癥肌無力。工作組共同主席（D.B.S.，G.I.W.）根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)對初步定義進(jìn)行了起草。這些定義通過電子郵件發(fā)送給小組成員。之后小組成員被要求對每個定義進(jìn)行投票（投贊成或不贊成），如果不同意的話需要提供修改意見。指示專門小組成員不要彼此對定義進(jìn)行討論，并只將其選票發(fā)送給協(xié)調(diào)人（P.N.）。研究運用了一個簡單的共識（大于等于80％的小組成員投贊成票）。對于沒有達(dá)成共識的定義，根據(jù)小組成員的建議進(jìn)行了修改，修改后的定義和討論與專家組共享并進(jìn)行了后續(xù)的投票。指南治療聲明的產(chǎn)生。以下事先已經(jīng)達(dá)成一致：1.不會考慮治療費用和可用性，因為不可能針對所有國家制定國際共識聲明。2.假定臨床檢查已經(jīng)由可熟練評估神經(jīng)肌肉疾病的臨床醫(yī)生進(jìn)行。3.MGFA臨床分類，包括緩解期，是指評估時患者的狀態(tài)。沒有進(jìn)行正式的文獻(xiàn)系統(tǒng)評價。工作組共同主席和協(xié)調(diào)人根據(jù)最近國家的和區(qū)域性的重癥肌無力治療指南中引用的文獻(xiàn)，并輔以其他文獻(xiàn)，起草了初步指南聲明。為以下的方面制定了指南聲明：1.癥狀和免疫抑制（IS）治療2.IV免疫球蛋白（IVIg）和血漿置換（PLEX）3.即將發(fā)生的和明顯的肌無力危象4.胸腺切除術(shù)5.青少年重癥肌無力（JMG）6.與肌肉特異性酪氨酸激酶抗體相關(guān)的重癥肌無力(MuSK-MG)7.妊娠期重癥肌無力共識指南處理聲明的投票過程。我們使用RAND/UCLA適當(dāng)性方法（RAM）為正式共識量化一致性。RAM使用多輪修改的德爾菲過程來獲得反映專家組判斷的定量評估。適當(dāng)性是指干預(yù)的相對利益與傷害。我們對小組成員的每份聲明草稿進(jìn)行了匿名投票和反饋，以9分制進(jìn)行評分（1-3分為不適當(dāng)，4-6分為不確定，7-9分為適當(dāng)）。專門小組成員通過電子郵件向協(xié)調(diào)員進(jìn)行回復(fù)，協(xié)調(diào)員對選票進(jìn)行了總結(jié)并整理了討論結(jié)果。在每輪投票之后，專家組共同主席和協(xié)調(diào)人根據(jù)專家組的反饋對聲明進(jìn)行修改。在3輪內(nèi)沒有達(dá)成共識的聲明被排除在外。有關(guān)癥狀和免疫抑制療法，以及胸腺切除術(shù)的聲明，一次電子郵件投票后進(jìn)行了一次會議（2014年3月1日在北卡羅萊納州的達(dá)勒姆舉行）。在這次會議上，對之前通過電子郵件進(jìn)行投票的聲明通過小組討論進(jìn)行了細(xì)化，并完成了第二輪的投票。隨后的所有投票都通過電子郵件進(jìn)行的。根據(jù)每個RAM確定每個聲明的適當(dāng)性和出現(xiàn)一致性的級別。結(jié)果：下面的所有定義都得到了簡單的一致共識，下面所有的指南聲明均經(jīng)小組同意為合適的。可在Neurology.org網(wǎng)站上獲得藥物劑量指導(dǎo)和藥物注意的文獻(xiàn)總結(jié)和表格的附件信息。譯者：河北省重癥肌無力醫(yī)院王雅璇MMS是指無MG癥狀或功能受限，檢查可發(fā)現(xiàn)某些肌肉輕微無力，否則即達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)。其次，藥物不良事件常見術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverseevents，CTCAE)<1級，指無癥狀或有輕微癥狀，不需要干預(yù)。2。緩解：指患者無MG癥狀或體征，可有眼瞼閉合無力，但仔細(xì)檢查無其他肌肉無力。如患者需每天口服膽堿酯酶抑制劑(ChEI)溴吡斯的明維持癥狀改善，則不屬于緩解。3．OMG定義：屬于MGFA I型，可有眼閉合無力或任何眼外肌無力，常表現(xiàn)晨輕暮重，但面肌、球部肌和四肢肌均肌力正常。4．肌無力危象前狀態(tài)：是根據(jù)主治醫(yī)生判斷，MG癥狀正快速惡化，可能在短期(數(shù)日至數(shù)周)發(fā)生危象的狀態(tài)。5．肌無力危象：為MGFA分型V型，是指重癥MG患者臨床癥狀迅速惡化并出現(xiàn)危及生命跡象，或因輔助通氣引起氣道受損或延髓功能障礙?；颊咝铓夤懿骞芑驘o創(chuàng)通氣，如需鼻飼不需插管則為IVb型，但術(shù)后常規(guī)管理期間需氣管插管不屬于危象。6．難治性MG：是指PIS無改變或甚至惡化而非臨床分型，指應(yīng)用足劑量、足療程糖皮質(zhì)激素和至少2種免疫抑制劑病情仍無改善或惡化，癥狀持續(xù)或伴藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致功能受限。二、共識治療要點和解讀對癥治療和免疫抑制劑1.ChEI溴吡斯的明是大多數(shù)MG患者治療的首選，劑量應(yīng)根據(jù)癥狀個體化。能停用ChEI提示治療達(dá)標(biāo)，其他藥物也可逐漸減量，如足量ChEI不能達(dá)標(biāo)可能需加用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑。2.當(dāng)激素存在禁忌或拒絕應(yīng)用時免疫抑制劑可單用，當(dāng)激素的副作用風(fēng)險很高時，免疫抑制劑應(yīng)該首先和激素聯(lián)合，通常在以下情況聯(lián)合a激素發(fā)生明顯的不良反應(yīng)；b足量激素療效仍不理想；c激素減量后癥狀復(fù)發(fā)時應(yīng)用。3.用于MG治療的非類固醇類免疫抑制劑包括硫唑嘌呤、環(huán)孢霉素A、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤及他克莫司等。在選擇這些藥物時應(yīng)考慮以下因素：a.在實踐中，在選擇免疫抑制劑方面存在著廣泛的差異，因為很少有文獻(xiàn)比較它們。b.國內(nèi)外指南和一些隨機對照試驗(RCT)證據(jù)均推薦硫唑嘌呤為MG的一線藥物.c.RCT證據(jù)也支持MG應(yīng)用環(huán)孢霉素A，但可有藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)和藥物相互作用。d.雖然RCT證據(jù)不支持嗎替麥考酚酯和他克莫司治療MG，但他們均被廣泛應(yīng)用，被多國MG治療指南推薦。4.難治性MG的患者應(yīng)被轉(zhuǎn)診到有MG治療專長醫(yī)師或中心，除了前面提到的免疫抑制劑外，下列治療方法也可用于難治性的MG：a.長期應(yīng)用IVlg、血漿置換b.磷酰胺等c.利妥昔單抗5.藥物劑量和治療時間a.一旦治療達(dá)標(biāo)，激素應(yīng)逐漸減量，大多數(shù)MG患者長期口服小劑量可維持達(dá)標(biāo)狀態(tài)，b.免疫抑制劑一旦治療達(dá)標(biāo)應(yīng)維持6個月至2年，緩慢減至最低有效劑量，劑量調(diào)整最快每3—6個月1次。譯者：河北省重癥肌無力醫(yī)院藺曉婷C.藥物減量伴隨著復(fù)發(fā)的風(fēng)險，這時可能需要再加大劑量。仍有癥狀的及快速減藥的患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險更高一些。d.患者通常需要服用一段時間的免疫抑制劑，有的是幾年，有的是終生。6、醫(yī)生必須監(jiān)測病人服用免疫抑制劑的潛在不良反應(yīng)及并發(fā)癥。如果出現(xiàn)不良反應(yīng)及并發(fā)癥，應(yīng)該及時更換藥物。丙種球蛋白和血漿置換1、血漿置換和丙球一般用于危象或吞咽困難、伴有明顯延髓癥狀患者的術(shù)前準(zhǔn)備、需要快速緩解癥狀的、其他治療效果欠佳時、以及準(zhǔn)備糖皮質(zhì)激素治療時避免或降低加重期反應(yīng)。2、血漿置換和免疫球蛋白之間的選擇取決于患者的個體因素（如，血漿置換不能應(yīng)用于伴有膿毒病的患者，丙球不能應(yīng)用于腎衰的患者）及不同的需要。3、丙種球蛋白和血漿置換對于嚴(yán)重的全身型重癥肌無力患者可能效果相當(dāng)。4、丙種球蛋白在較輕的重癥肌無力及眼肌型重癥肌無力患者中的療效不確定。5、MUSK陽性的重癥肌無力患者，血漿置換療效可能比丙球明顯。6、靜脈注射免疫球蛋白作為難治性重癥肌無力及那些免疫抑制劑不能應(yīng)用患者的維持治療。肌無力危象前和肌無力危象。肌無力危象前狀態(tài)和肌無力危象狀態(tài)是緊急情況，需要積極的管理和支持護(hù)理。雖然膽堿能危象現(xiàn)象出現(xiàn)幾率較低，但膽堿酯酶抑制劑的過度應(yīng)用不能完全避免，進(jìn)而導(dǎo)致臨床癥狀惡化。另外，膽堿酯酶抑制劑會增加氣道分泌物，有可能加重呼吸困難。血濾和丙球是治療肌無力危象的主要治療方式。1、對于肌無力危象及危象前狀態(tài)需要住院治療，以便來密切觀察呼吸和延髓功能，并且如果進(jìn)展到危象狀態(tài)，要有能力轉(zhuǎn)移到重癥監(jiān)護(hù)室。重癥肌無力危象需要進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室或應(yīng)用監(jiān)護(hù)系統(tǒng)來監(jiān)測管理呼吸衰竭和延髓功能障礙的患者。2、丙球及血濾用于短期治療對于危象前狀態(tài)及肌無力危象的患者，以及有顯著呼吸或延髓功能障礙的病人。而糖皮質(zhì)激素或其他藥物往往是同時應(yīng)用，來維持一個穩(wěn)定的臨床狀態(tài)。（因為糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致肌無力的短暫加重，對于血濾和丙球的應(yīng)用，要在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素前，因為其效果需要等幾天）3、雖然臨床試驗表明，血濾和丙球?qū)τ谖Ｏ笄盃顟B(tài)及危象狀態(tài)其治療效果相當(dāng)，但專家共識表明，血濾其治療效果更優(yōu)，起效更快。兩種療法的選擇取決于病人的合并癥（例如，血濾不能用于膿毒癥，而丙球在高凝狀態(tài)、腎衰及過敏反應(yīng)狀態(tài)下是禁忌）以及其他因素，包括可應(yīng)用性。血濾中風(fēng)險更大的血流動力學(xué)和靜脈通路并發(fā)癥也是需要考慮的決定因素（許多血濾的并發(fā)癥與選用的路徑相關(guān)，選用外周靜脈往往優(yōu)于中心靜脈通路。）胸腺切除術(shù)治療重癥肌無力1、在沒有胸腺瘤的重癥肌無力患者中，胸腺切除術(shù)作為一種選擇，盡可能避免或降低免疫治療持續(xù)時間，或?qū)τ诿庖咧委熜Ч芳岩约皩τ谥委煹母弊饔秒y以耐受的。他應(yīng)該在患者穩(wěn)定安全的情況下進(jìn)行，因為術(shù)后疼痛及其他因素會影響呼吸功能。2、對于青春期的重癥肌無力患者，胸腺切除術(shù)的治療價值尚不清楚，但目前認(rèn)為胸腺切除術(shù)應(yīng)該應(yīng)用于以下乙酰膽堿受體抗體陽性的兒童：A、如果溴吡斯的明及免疫抑制藥物治療效果不佳；或B、為了避免免疫抑制藥物治療的潛在并發(fā)癥。對于血清陰性的兒童重癥肌無力的診斷，需要排除先天性的肌無力綜合征及神經(jīng)肌肉病的可能，術(shù)前在專業(yè)的神經(jīng)肌肉病中心進(jìn)行評價是非常有必要的。3、除了極少數(shù)的病例，幾乎所有合并有胸腺瘤的MG患者均應(yīng)接受手術(shù)切除治療。切除胸腺瘤使患者擺脫腫瘤，同時有可能不能產(chǎn)生致病因素。腫瘤邊緣的所有胸腺組織都應(yīng)該切除。譯者：河北省重癥肌無力醫(yī)院顧珊珊Page 5-6胸腺瘤的進(jìn)一步治療依據(jù)組織學(xué)分級和外科切除程度。不完全切除的胸腺瘤在手術(shù)后還應(yīng)進(jìn)行跨學(xué)科治療（放療，化療）。4.對于年老或多病的伴胸腺瘤患者，在合適的臨床條件下可考慮姑息性放療。小胸腺瘤如果沒有變大或出現(xiàn)癥狀，可隨訪而不治療。5.內(nèi)窺鏡下和機器人胸腺切除術(shù)的數(shù)量正在增加，且在經(jīng)驗豐富的治療中心，其安全性有很好的追蹤記錄。目前尚無隨機、對照研究的數(shù)據(jù)。研究顯示，創(chuàng)傷性小的胸腺切除方式與創(chuàng)傷較大的方式相比，結(jié)果相似。6.AchR抗體陰性的全身型MG患者，如果免疫抑制治療效果不理想，或為避免/盡量減少免疫抑制治療不可耐受的副反應(yīng)，可考慮行胸腺切除術(shù)?，F(xiàn)有證據(jù)不支持MuSK、LRP4或agrin抗體陽性患者行胸腺切除術(shù)。五、青少年MG（另見MG胸腺切除術(shù)第2條）1.患有獲得性自身免疫性眼肌型MG的兒童比成人更易自行緩解。因此，僅有MG眼肌癥狀的患兒初始可用溴吡斯的明治療。如未達(dá)治療目標(biāo)再用免疫治療。2.兒童易發(fā)生激素不良反應(yīng)，包括生長遲滯，骨化不良，易發(fā)生感染，其中部分是由于對活性疫苗的延遲感染（due in part to a delay in live vaccinations，不確定翻譯是否正確）。長期激素治療者應(yīng)用最低有效劑量以減少不良反應(yīng)。3.青少年MG患者除應(yīng)用免疫抑制藥物外，也可定期應(yīng)用血漿置換或靜脈注射免疫球蛋白治療。六、MuSK抗體陽性MG1.許多MuSK抗體陽性MG患者對膽堿酯酶抑制劑反應(yīng)差，通常常規(guī)劑量溴吡斯的明就引起副反應(yīng)。2.MuSK抗體陽性MG患者對激素和“類固醇節(jié)制”免疫抑制劑反應(yīng)好。即使同時應(yīng)用類固醇節(jié)制藥物，通常也要依賴潑尼松。3.對于MuSK抗體陽性MG患者，血漿置換療效好，而丙球療效較差。4.MuSK抗體陽性MG患者如果初始免疫治療效果差，就應(yīng)考慮應(yīng)用利妥昔單抗作為早期治療選擇。七、妊娠期MG1.MG患者應(yīng)提前安排好妊娠計劃，為改善肌無力癥狀爭取充足時間、減少胎兒風(fēng)險。2.相關(guān)專家的多學(xué)科交流應(yīng)貫穿整個妊娠期、分娩期及產(chǎn)后期。3.如果妊娠前肌無力癥狀穩(wěn)定，大部分婦女在妊娠期可維持穩(wěn)定。如果肌無力加重，則很可能是發(fā)生在分娩后的前幾個月。4.妊娠期間口服溴吡斯的明是一線治療。靜脈應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑可能導(dǎo)致子宮收縮，妊娠期不應(yīng)使用。5.胸腺切除術(shù)應(yīng)延期至妊娠結(jié)束，因為妊娠期間進(jìn)行無獲益。6.妊娠期間，雖然射線對胎兒的風(fēng)險需慎重考慮，不強化的胸部CT可安全進(jìn)行。除非有迫切指征，否則診斷性CT延期至分娩后更合適。7.妊娠期免疫抑制治療選用潑尼松。8.現(xiàn)有證據(jù)表明，控制不滿意或不能耐受激素的孕婦用硫唑嘌呤和環(huán)孢素相對安全，而嗎替麥考酚酯和甲氨蝶呤增加致畸風(fēng)險，妊娠期禁忌。（之前FDA孕期用藥分級中，環(huán)孢素為C級，硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯為D級，甲氨蝶呤為X級。FDA最近中止了這種分級體系，取而代之的是妊娠期、哺乳期應(yīng)用某種藥物的風(fēng)險總結(jié)，同時有支持性數(shù)據(jù)和“幫助醫(yī)務(wù)人員開具處方和咨詢建議的相關(guān)信息”）。雖然這一條已經(jīng)達(dá)成共識，但仍有少數(shù)人強烈反對妊娠期應(yīng)用硫唑嘌呤。在歐洲，硫唑嘌呤是妊娠期MG患者非類固醇類免疫抑制劑的選擇，但在美國認(rèn)為其具有高風(fēng)險。這一差異是基于小數(shù)目的動物研究和病例報道。9.血漿置換和丙球可在妊娠期間需要迅速而短暫的療效時起作用。母體和胎兒的問題都要仔細(xì)考慮，權(quán)衡妊娠期治療的風(fēng)險、必要性與潛在獲益。10.經(jīng)陰道自然分娩是目標(biāo)，應(yīng)當(dāng)積極鼓勵。11.因為硫酸鎂的神經(jīng)肌肉阻滯效應(yīng)，不推薦MG患者發(fā)生子癇時應(yīng)用。巴比妥類或苯妥英鈉通常就足夠治療。12.所有肌無力母親生產(chǎn)的嬰兒，即使母親的肌無力癥狀控制良好，都應(yīng)檢查尋找暫時性肌無力證據(jù)，且迅速給予新生兒重癥監(jiān)護(hù)支持。譯者：河北省重癥肌無力醫(yī)院薛銀萍