腫瘤標(biāo)志物的含義及分類腫瘤標(biāo)志物是反映腫瘤存在的一類化學(xué)類物質(zhì)。有的腫瘤標(biāo)志物不存在于正常成人組織而僅見于胚胎組織，有的在腫瘤組織中的含量大大超過正常組織，其存在或量變可提示腫瘤的性質(zhì)，借以了解腫瘤的發(fā)生、細(xì)胞分化和細(xì)胞功能，以幫助腫瘤的診斷、分類、預(yù)后判斷和治療指導(dǎo)。腫瘤標(biāo)志物主要包括以下幾類：① 癌胚蛋白，如甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）；② 腫瘤相關(guān)抗原，如CA19-9、CA125；③ 酶，如乳酸脫氫酶（LDH）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、前列腺酸性磷酸酶（PAP）；④ 特殊血漿蛋白，如β2-巨球蛋白、本周蛋白；⑤ 激素，如降鈣素、絨毛膜促性腺激素（HCG）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）。此外，原癌基因、抑癌基因及其產(chǎn)物也逐漸被廣泛用作腫瘤標(biāo)志物。腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用中存在的問題理論上，腫瘤標(biāo)志物可以發(fā)現(xiàn)亞臨床期的腫瘤，但腫瘤在未突破基膜、侵犯黏膜之前（原位癌），其抗原尚未進(jìn)入血液循環(huán)，即便有少量逸入血中，現(xiàn)有方法的檢測敏感性也無法將其檢測出來。另一方面，真正腫瘤特異的標(biāo)志物極少，因此即使是腫瘤標(biāo)志物檢測為陽性，也無法斷定是腫瘤所致。例如前列腺特異性抗原（PSA），雖然具有較高的器官特異性，但仍不具有腫瘤特異性，許多良性前列腺疾病也可導(dǎo)致PSA升高。因此，現(xiàn)有標(biāo)志物在敏感性和特異性方面都無法充分滿足腫瘤早期診斷要求。盡管相關(guān)指南和共識 已指出了腫瘤標(biāo)志物用于腫瘤早期篩查和診斷的局限性，但仍有一些醫(yī)生，特別是非腫瘤科醫(yī)生，對此尚未形成清晰正確的認(rèn)識，對于處于臨界值附近的檢測結(jié)果也往往不知如何判讀。隨著公眾對健康越來越關(guān)注，人們希望通過體檢等手段提前預(yù)測某些疾病。對腫瘤標(biāo)志物理解不正確，會導(dǎo)致受檢者對檢測結(jié)果產(chǎn)生恐慌情緒，也會出現(xiàn)“滴血測癌”這樣誤導(dǎo)公眾的報道。而目前，關(guān)于腫瘤標(biāo)志物的臨床意義，醫(yī)務(wù)人員面向公眾的科普工作還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。腫瘤標(biāo)志物的臨床價值何在？國內(nèi)外指南已明確的腫瘤標(biāo)志物臨床價值包括以下3方面。1.輔助診斷“輔助”即不具有決定性作用。由于前述提到的檢測手段靈敏性、腫瘤發(fā)展的生物學(xué)特性等原因，腫瘤標(biāo)志物檢測結(jié)果存在假陽性和假陰性的問題，即便是目前國際上公認(rèn)的可用于腫瘤早期篩查的AFP、CEA、CA125、PSA這四個標(biāo)志物，其對早期腫瘤的檢出率也不到30%。2.療效監(jiān)測一般情況下，惡性腫瘤治療后，患者腫瘤標(biāo)志物濃度變化與療效之間有一定相關(guān)性。如果腫瘤標(biāo)志物濃度下降到參考區(qū)間，提示腫瘤治療有效；如果濃度下降但仍保持在參考區(qū)間以上，提示有腫瘤殘留和（或）腫瘤轉(zhuǎn)移。3.預(yù)后隨訪對于已接受腫瘤切除術(shù)及其他治療的患者，出院后定期監(jiān)測腫瘤標(biāo)志物水平，可以了解腫瘤是否復(fù)發(fā)。如果腫瘤標(biāo)志物濃度下降到參考區(qū)間一段時間后又重新升高，提示腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。其中，學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為，腫瘤標(biāo)志物的主要臨床意義在于療效監(jiān)測和預(yù)后隨訪。因此，不提倡對無癥狀人群進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物篩查。但對特定腫瘤的高危人群或高發(fā)地區(qū)，選擇有針對性的標(biāo)志物進(jìn)行篩查和動態(tài)觀察，是可行也是有效的。如對慢性乙肝和丙肝患者，定期檢測AFP篩查肝癌，在鼻咽癌高發(fā)區(qū)可通過EB病毒衣殼抗原（VCA）/IgA檢測篩查鼻咽癌。此外，在臨床應(yīng)用過程中，由于腫瘤標(biāo)志物在惡性腫瘤發(fā)生的不同階段，其檢測敏感性有所不同，因此要結(jié)合影像學(xué)檢查綜合分析。腫瘤標(biāo)志物檢測結(jié)果如何判讀？灰區(qū)判讀通常有腫瘤伴隨的患者，其相關(guān)腫瘤標(biāo)志物水平都遠(yuǎn)高于臨界值。如果測值在臨界值附近（即“灰區(qū)”），患者又沒有相關(guān)癥狀，則患腫瘤的可能性較小，但建議定期觀察。此外，灰區(qū)測值也可能是由檢測誤差所致。影響因素一些良性疾病，包括炎癥、良性腫瘤（肺結(jié)核、肝硬化、結(jié)直腸多發(fā)息肉、胰腺炎、腎衰等）會導(dǎo)致腫瘤標(biāo)志物異常。布洛芬、類固醇、奧美拉唑等藥物以及某些保健品和中藥也會導(dǎo)致部分人群腫瘤標(biāo)志物異常。例如消化道腫瘤標(biāo)志物CA724是一種糖類抗原，如果患者服用了靈芝等含有多糖物質(zhì)的保健品，其血清CA724濃度會大幅升高，停藥后即可降至正常。但是由于目前只有少數(shù)案例，尚無大數(shù)據(jù)證實(shí)是哪類保健品或中藥在“從中作?！?。此外，女性月經(jīng)期會導(dǎo)致CA125升高，外科肛診檢查可引起PSA一過性升高，近期注射過疫苗等生物制劑也會引起相關(guān)腫瘤標(biāo)志物出現(xiàn)假陽性。肝臟疾病，尤其肝功腎功能不全，會導(dǎo)致一些腫瘤標(biāo)志物升高。因此建議使用聯(lián)合檢測，尢其要配合影像學(xué)綜合判斷，合理解讀檢測結(jié)果。小結(jié)目前，腫瘤標(biāo)志物項目繁多，但國際公認(rèn)的可用于影像學(xué)診斷之前腫瘤早期篩查的項目只有AFP、CEA、CA125、PSA四項，其他腫瘤標(biāo)志物只能用于療效監(jiān)測和預(yù)后隨訪。而基礎(chǔ)研究階段發(fā)現(xiàn)的新腫瘤標(biāo)志物，則需要經(jīng)過大量臨床實(shí)踐，并通過國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）注冊后，才可用于臨床檢測。未通過注冊者，僅可用于臨床研究，但不可以用于出具診斷報告。

晚期乳腺癌（ABC）不可治愈，其治療目標(biāo)是盡可能延長生存期，并在患者生命存續(xù)期間盡量減輕癥狀、改善生活質(zhì)量，控制疾病的發(fā)展。出于這一目的考慮和證據(jù)的支持，對于激素受體（HR）陽性、HER-2陰性的ABC，應(yīng)盡可能優(yōu)先考慮內(nèi)分泌治療。如ASCO最新指南推薦，對于HR陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC），除非有馬上危及生命的疾病或有內(nèi)分泌耐藥的顧慮，標(biāo)準(zhǔn)一線治療應(yīng)首先考慮內(nèi)分泌治療。 近年來，隨著對內(nèi)分泌耐藥及相關(guān)機(jī)制、通路的認(rèn)識深入以及相關(guān)靶向藥物的問世，HR陽性、HER-2陰性ABC正進(jìn)入靶向治療時代，靶向治療和內(nèi)分泌治療的結(jié)合使患者的疾病進(jìn)展得到了更好的控制。在靶向治療時代應(yīng)如何優(yōu)化內(nèi)分泌治療、選擇合適的順序和方案則成為了新的臨床問題。應(yīng)區(qū)別對待內(nèi)分泌治療耐藥與內(nèi)分泌治療敏感 目前一般認(rèn)為，內(nèi)分泌耐藥是指在內(nèi)分泌治療期間或結(jié)束后短期內(nèi)疾病進(jìn)展。如2016年第2版NCCN指南中將輔助內(nèi)分泌治療期間或結(jié)束后12個月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)定義為內(nèi)分泌耐藥。但研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)時間不同的患者，對同一治療方案的應(yīng)答不同。例如500 mg氟維司群的相關(guān)試驗中，F(xiàn)ALCON研究中位疾病進(jìn)展時間（PFS）為16.6個月，而PALOMA-3試驗報告的PFS僅有5.4個月，明顯的療效差異可能與兩個試驗納入的患者特征不同有關(guān)。FALCON試驗納入的是未接受輔助內(nèi)分泌治療的患者，而PALOMA-3試驗納入的是輔助內(nèi)分泌治療期間或在治療結(jié)束后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者。 因此，NCCN指南建議根據(jù)復(fù)發(fā)時間決定治療策略，對于內(nèi)分泌治療相對敏感（輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束1年以后復(fù)發(fā)）和內(nèi)分泌治療相對耐藥（輔助內(nèi)分泌治療期間及結(jié)束1年內(nèi)復(fù)發(fā)）的兩類人群區(qū)別對待。內(nèi)分泌治療敏感人群的治療方案 FIRST、TARGET、P025和FALCON等研究納入的是輔助治療結(jié)束后1年以上復(fù)發(fā)的患者（即內(nèi)分泌治療敏感人群），試驗的一線治療方案包括他莫昔芬（TAM）、芳香化酶抑制劑（AI）和選擇性雌激素受體下調(diào)劑等?？偨Y(jié)這些研究可見，對于內(nèi)分泌治療敏感的ABC，AI作為絕經(jīng)后晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，能有效推遲至化療的時間，如來曲唑、阿那曲唑、依西美坦三種AI的TTP或PFS分別為9.4個月、8.5個月和9.9個月；TAM也可作為治療選擇；氟維司群在低劑量時（250 mg）獲益與TAM相似，不被推薦，高劑量（500 mg）的獲益有一定數(shù)據(jù)支持，但入組患者均為未接受過輔助內(nèi)分泌治療，與臨床實(shí)踐中實(shí)際患者群體特征有一定差異，需要根據(jù)患者的基線特征和前線治療情況進(jìn)行選擇。內(nèi)分泌耐藥人群治療的治療方案 內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向治療：AI聯(lián)合mTOR抑制劑依維莫司 BOLERO-2研究納入了724例非甾體類AI治療失?。ㄝo助內(nèi)分泌治療期間或治療結(jié)束后12個月內(nèi)復(fù)發(fā)；或晚期治療期間或治療結(jié)束后1個月內(nèi)疾病進(jìn)展）的絕經(jīng)后ABC患者?；颊甙?:1隨機(jī)分組接受依維莫司10 mg/d＋依西美坦25 mg/d（n=485）或安慰劑＋依西美坦25 mg/d（n=239）治療。結(jié)果顯示，依維莫司聯(lián)合依西美坦顯著延長了PFS：當(dāng)?shù)卦u估——中位PFS為7.82個月 vs. 3.19個月（HR：0.45，P <0.0001）；中心評估——11.01個月vs. 4.14個月（HR：0.38，P <0.0001）。在各個亞組分析中均得到了一致的有效性結(jié)果，輔助內(nèi)分泌治療期間復(fù)發(fā)亞組獲益更大，中央評估的中位pfs為15.24個月vs.4.21個月（HR：0.32；95%CI：0.18-0.57；圖1），中位PFS延長近1年。另外，依西美坦聯(lián)合依維莫司組（n=318）和對照組（n=315）的腫瘤縮小比例為71% vs.30%，輔助治療期間進(jìn)展患者亞組的腫瘤縮小比例為79% vs. 30%。在安全性方面，分析顯示，依西美坦聯(lián)合依維莫司一線治療的患者健康相關(guān)生活質(zhì)量維持情況與總?cè)巳阂恢隆? 上述結(jié)果提示，輔助治療期間復(fù)發(fā)的HR陽性、HER-2陰性ABC患者亞組接受依西美坦聯(lián)合依維莫司一線治療（而不是等到晚期一線內(nèi)分泌治療失敗后二線應(yīng)用），在PFS的延長和腫瘤縮小方面的獲益較總?cè)巳焊语@著。 內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向治療：氟維司群聯(lián)合CDK4/6抑制劑 PALOMA-3研究同樣基于內(nèi)分泌耐藥患者進(jìn)行研究，其中晚期階段未接受全身治療的患者均為輔助內(nèi)分泌治療期間或結(jié)束12個月內(nèi)進(jìn)展的患者，比較氟維司群聯(lián)合CDK4/6抑制劑帕泊昔布和氟維司群單藥序貫。結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療能顯著延長患者的PFS，中位PFS為9.5個月vs.4.6個月（HR：0.45；P＜0.0001）。 AI與氟維司群單藥序貫治療 EFECT研究和SoFEA研究在非甾體類AI治療后產(chǎn)生獲得性耐藥的ABC患者中比較了氟維司群250 mg和依西美坦。對二者的薈萃分析顯示，氟維司群250 mg單藥或聯(lián)合阿那曲唑相比依西美坦，在預(yù)先設(shè)定的所有亞組中均無獲益：中位PFS為3.9個月和3.6個月（HR=0.96）。將氟維司群劑量提高到500 mg（CONFIRM試驗），相較于250 mg劑量，整體人群的PFS有所延長（6.5 個月vs. 5.5個月；P <0.006），但CONFIRM試驗的亞組分析顯示，前期接受AI治療的患者接受兩個劑量氟維司群治療后的PFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義，TAM治療失敗者從氟維司群500 mg治療中的獲益更大。 總結(jié)上述試驗結(jié)果可見，對于內(nèi)分泌治療耐藥的患者，內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向治療較換用其他AI或氟維司群單藥序貫治療，能獲得更好的疾病控制，延長患者的疾病進(jìn)展時間。HR陽性MBC的最佳內(nèi)分泌治療順序和策略 在以上證據(jù)的基礎(chǔ)上，ASCO最新指南提出了HR陽性MBC的治療模式（圖2），推薦對于多數(shù)HR陽性MBC女性而言，序貫內(nèi)分泌治療是優(yōu)選治療方案；應(yīng)根據(jù)輔助治療藥物、無病生存時間以及器官功能選擇合適的治療方案。其中，對于AI輔助內(nèi)分泌治療后近期復(fù)發(fā)（輔助治療結(jié)束≤12個月）的患者，一線治療可使用內(nèi)分泌聯(lián)合依維莫司，氟維司群±CDK4/6抑制劑，或甾體類AI，或TAM治療，內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向治療可使PFS獲得更大的改善。圖2.絕經(jīng)后HR陽性MBC乳腺癌的治療模式（參考自ASCO2016年指南）結(jié)語 HR陽性晚期乳腺癌的治療需貫穿全程管理的理念，條件允許時優(yōu)先選擇內(nèi)分泌治療并盡可能讓患者接受更多線的內(nèi)分泌治療，前線內(nèi)分泌治療藥物及療效是疾病進(jìn)展時考慮治療方案的重要參考因素。當(dāng)前不斷涌現(xiàn)的靶向治療藥物給HR陽性晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療模式帶來了極大的沖擊和變革。內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向治療為克服內(nèi)分泌治療耐藥提供了新的治療選擇，能夠延長內(nèi)分泌治療的時長、推遲患者進(jìn)入化療的時間，并為后線繼續(xù)使用內(nèi)分泌治療創(chuàng)造機(jī)會。

惡性腫瘤是一種消耗性疾病，營養(yǎng)是腫瘤治療的重要組成部分，科學(xué)、合理的飲食可以改善患者的營養(yǎng)狀況，防止?fàn)I養(yǎng)不良及腫瘤惡液質(zhì)的發(fā)生，增強(qiáng)患者的體質(zhì)、改善生存質(zhì)量，但在實(shí)際生活中，很多腫瘤患者卻陷入了以下常見的飲食誤區(qū)。誤區(qū)1:多喝湯可補(bǔ)充營養(yǎng)在有些人的傳統(tǒng)觀念中，煲湯是一種“大補(bǔ)”。家屬為患者煲湯，如烏雞湯、牛尾湯、魚湯、海參湯、豬蹄湯等，并囑咐患者，“精華”都溶解在湯里了，喝湯就行，湯渣可以扔掉”，實(shí)際這是錯誤的。湯里面的營養(yǎng)成分很少，魚肉類食材，湯中含有非蛋白氮、嘌呤、肌酐、少量游離氨基酸、少量的鉀、鈉、鈣、鎂等離子，營養(yǎng)密度低，所以，煲湯不是人體營養(yǎng)成分的良好來源；大量喝湯，會影響其它食物的攝入，膳食單一，反而會導(dǎo)致營養(yǎng)不良。如果吞咽困難、咀嚼困難、發(fā)熱、臥床等腫瘤患者需要進(jìn)食流食的話，可以將各種食材，如糧食類、蛋類、奶類、肉類、魚類、豆制品、蔬菜類等，分別制備軟爛，單獨(dú)或混合用勻漿機(jī)（豆?jié){機(jī)）打碎，制成糊，熬成粥，這樣既便于吞咽又有利于消化吸收。誤區(qū)2:吃得越好，腫瘤越長一些營養(yǎng)不良的腫瘤患者以素食為主，并認(rèn)為“得了腫瘤不能吃太營養(yǎng)的食物，否則會腫瘤會長的快”，事實(shí)上，腫瘤細(xì)胞生長速度跟患者吃多少營養(yǎng)無關(guān)。腫瘤細(xì)胞直到人死亡前，都在搶奪正常細(xì)胞的養(yǎng)分，即使患者營養(yǎng)不良，癌細(xì)胞依然會增長，饑餓只會讓患者身體消耗的更快，加速疾病惡化。肉類、魚類、蛋類、奶類、豆制品是優(yōu)質(zhì)蛋白的主要來源，是組織細(xì)胞修復(fù)的重要原料。根據(jù)美國癌癥協(xié)會研究的結(jié)果：癌癥患者膳食熱量至少應(yīng)比平時增加 20%；目前無證據(jù)顯示人體增加營養(yǎng)，會使癌細(xì)胞成長更快，反而有許多患者因營養(yǎng)狀況良好、無惡液質(zhì)而長期存活。營養(yǎng)狀況好的患者在對治療的耐受性和預(yù)后方面都明顯要好于營養(yǎng)狀況差、消瘦的患者。癌細(xì)胞可以“餓死”的說法是完全沒有科學(xué)依據(jù)的。誤區(qū)3:“發(fā)物”助長癌細(xì)胞所謂“發(fā)物”是中國古代民間的一種說法，指能引起舊疾復(fù)發(fā)或新疾加重的食物，如有記載豆芽、韭菜、苜蓿、鵝肉、雞肉、狗肉、牛肉、海鮮等屬于發(fā)物。許多患者雖想食用，卻又擔(dān)心引起腫瘤復(fù)發(fā)，敬而遠(yuǎn)之。關(guān)于“發(fā)物”與腫瘤的關(guān)系其科學(xué)性還有待考證，能否引起腫瘤的復(fù)發(fā)，還缺乏足夠的證據(jù)，至少到目前為止未見明確因食用發(fā)物而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的病例，因此，這些信息是沒有科學(xué)依據(jù)的。誤區(qū)4:依賴抗癌食品和保健品許多腫瘤患者在治療期間互相交流飲食經(jīng)驗，盲目跟從別人的做法，如盲目補(bǔ)充所謂的抗癌食品、抗癌保健品，價格昂貴?；谀承I養(yǎng)素或植物化學(xué)物具有抗癌作用，也是在其所含的天然食物中發(fā)揮作用，補(bǔ)充營養(yǎng)素及某些植物化學(xué)物制劑作為抗癌食品和保健品，目前沒有證據(jù)證明其抗癌作用。其實(shí)，這種補(bǔ)法對疾病本身的穩(wěn)定和康復(fù)不利，腫瘤是一個細(xì)胞增殖和凋亡的過程，忽視正常飲食，花高價吃所謂的抗癌食品是錯誤的。誤區(qū)5:忌食“辛辣”忌食“辛辣”等刺激性食物似乎成為對任何疾病患者的飲食要求。但實(shí)際上這是缺少依據(jù)的：國內(nèi)很多地方吃辣已經(jīng)成為習(xí)慣，然而并沒有在腫瘤的發(fā)病率、死亡率等方面高于其他地區(qū)；吃辣會刺激腫瘤加速生長更是沒有任何根據(jù)。辣只是人的味覺，和酸甜苦等并無特殊差別，很多患者只有吃辣食物才有食欲，而得了腫瘤之后，因為這樣誤解，則被要求完全忌口。這樣一來，腫瘤本身以及放化療都會引起食欲減退，再改變吃辣飲食習(xí)慣，往往會讓患者更加沒有食欲，這樣對患者的康復(fù)也就沒有任何好處。口味偏重會增加患者的食欲，刺激消化液分泌，有助于進(jìn)食量，過于清淡沒有意義。誤區(qū)6:打營養(yǎng)液可以不吃飯當(dāng)腫瘤患者食欲不振、食物攝入不足時，有的患者、家屬認(rèn)為不吃飯，靜脈營養(yǎng)也能滿足營養(yǎng)需要，這是錯誤的。人體通過胃腸道進(jìn)食是自然狀態(tài)，食物進(jìn)入腸道吸收，如果長時間不進(jìn)食，腸黏膜就會萎縮，引起腸道菌群失調(diào)、腸道黏膜屏障作用被破壞，從而也易感染。大量研究證實(shí)，對各種原因引起的進(jìn)食障礙，可給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持，建立起有效的營養(yǎng)支持治療通道，只要腸道有功能，就可以應(yīng)用。