顱內(nèi)生殖細胞腫瘤的診斷和綜合治療趙清爽1. 顱內(nèi)生殖細胞瘤腫瘤概述以及相關概念顱內(nèi)生殖細胞腫瘤（Germ Cell Tumor, GCT）是相對少見的顱內(nèi)腫瘤，而亞洲人群相對較多。北美人群年發(fā)病率約0.6/1,000,000，歐洲約1/1,000,000，日本約2.7/1,000,000。腫瘤常常好發(fā)于中線部位，并且兒童、青少年較多見。GCT的定義和分類存在一定爭議，相關概念繁多。一般來講，GCT按照組織學可分為兩個大類：生殖細胞瘤（germinoma）以及非生殖細胞瘤性生殖細胞瘤腫瘤（non-germinomatous germ cell tumor,NG-GCT）。生殖細胞瘤是一種對放射治療非常敏感的腫瘤，雖然其病理學上呈惡性，但總體治療效果非常良好，可以通過放療達到治愈。而NG-GCT則包括：畸胎瘤、卵黃囊瘤、絨毛膜癌、胚癌。由于畸胎瘤臨床表現(xiàn)和病理特征較為特殊，惡性程度低，經(jīng)常被單獨討論。而除了畸胎瘤之外的其他NG-GCT，惡性程度高，容易復發(fā)和轉移，常常又被稱為惡性GCT。此外，GCT可以由多種不同成分的腫瘤混合而成，稱為混合型生殖細胞瘤腫瘤，可包括畸胎瘤、生殖細胞瘤成分或者其他NG-GCT成分。GCT的診斷策略也較為復雜。有些學者主張通過血清和腦脊液標志物診斷，而避免活檢。但另一些學者仍主張切除腫瘤通過病理進行診斷。GCT腫瘤標志物主要為AFP和beta-hCG，AFP在卵黃囊瘤中升高，而hCG在絨毛膜癌中升高。血清或者腦脊液中腫瘤標志物顯著增高提示特定的惡性成分，因此也被稱為分泌性GCT。在既往的研究中，標志物升高的程度與腫瘤類型和成分有關。沒有血清學改變的腫瘤，需要進行活檢明確病理。不過，也有一些學者認為，即使腫瘤標志物陰性的病理，如果臨床、影像學表現(xiàn)典型，可進行診斷性放療或化療。無疑，神經(jīng)外科、放療科、兒童腫瘤化療科等多學科團隊合作，對提高治療效果有很大幫助。放療的適應征是所有的生殖細胞瘤和NG-GCT，不能進行放療的嬰幼兒只能通過化療延長生存期，到能夠放療的年齡再進行放療?；熢谏臣毎龊蚇G-GCT中均可使用，一方面可以提高治愈率，另一方面是為了降低放療劑量，并延長放療的后效應。畸胎瘤的治療主要是手術，沒有惡變不需要放化療，且通常預后良好。 2. 生殖細胞腫瘤的診斷 2.1 診斷標準 生殖細胞腫瘤有hCG和AFP兩種腫瘤標志物，可在血液或腦脊液中檢出。腦脊液檢查的敏感性和特異性更高。腦脊液內(nèi)腫瘤標志物陽性的病例，且有典型的影像學表現(xiàn)，則可診斷為顱內(nèi)生殖細胞腫瘤。 如果hCG大于正常上限，卻低于50 IU/L，則直接診斷為純生殖細胞瘤。而hCG大于50 IU/L,AFP大于正常上限，則直接診斷為NG-GCT。 如果血清學為陰性，那么生殖細胞瘤診斷依賴于病理?？梢圆扇?nèi)鏡活檢、立體定向活檢或者開顱切除腫瘤的方式獲取病理標本。 需要指出，GCT中存在大量混合型GCT的病例，病理檢查中可能因為取材問題不能反映腫瘤的整體構成情況。所以，即使病理學報告為生殖細胞瘤，如果腫瘤標志物滿足NG-GCT的診斷，依然應該診斷為NG-GCT。 2.2 危險分層 GCT傳統(tǒng)上的危險分類為： 純生殖細胞瘤和成熟畸胎瘤預后極好，而分泌性的生殖細胞瘤及未成熟/惡性畸胎瘤，預后中等。NG-GCT和含有NG-GCT成分的混合型生殖細胞瘤，預后則較差。 近年來，隨著生殖細胞腫瘤的治療效果進步，良好組和中間組的治療及預后差別不大。因此，一些學者將生殖細胞腫瘤分為兩組，即生殖細胞瘤和畸胎瘤的低危組，及NG-GCT的高危組兩個治療組。 另外一些學者則認為，NG-GCT中腫瘤標志物大于2000的病例，可能與預后不佳相關，將這類腫瘤標志物高的病例，歸于高危組，而腫瘤標志物低于2000的NG-CT劃分為中等危險組。 3. 生殖細胞腫瘤的治療 3.1 總體治療原則 顱內(nèi)生殖細胞瘤雖然是惡性腫瘤，但對放化療非常敏感，可以通過綜合治療達到治愈。然而，GCT各個類型的預后不一致，其治療目標也存在一定差異。 生殖細胞瘤的的5年無進展生存率已經(jīng)達到90%以上，因此，生殖細胞腫瘤的治療總體目標應該是盡量維持較長的生存期，并將副反應降至最低。 而含有惡性NG-GCT成分的GCT，總體治療目標仍然是控制腫瘤生長、延長生存期，避免腫瘤復發(fā)。 畸胎瘤的治療較為特殊，成熟或者未成熟畸胎瘤，對放化療不敏感，因此以手術切除為主。如果合并有生殖細胞瘤或者惡性NG-GCT成分，則應按照生殖細胞瘤或NG-GCT治療。 3.2 腦積水的處理 GCT好發(fā)于鞍上區(qū)和松果體區(qū)，造成腦積水的可能性較大。如果腦積水嚴重，應該首先處理腦積水，不論病理是什么類型。腦積水的治療包括：內(nèi)鏡下三腦室底造瘺（ETV）、腦室腹腔分流（VPS）、腦室外引流（EVD）。ETV應當是首選，既能夠活檢病變，又能夠造瘺緩解腦積水。不過，低齡兒童ETV有可能無效，腦積水的處理仍然應該根據(jù)病情來決定。VPS能夠有效緩解腦積水，并且相對安全可靠。VPS術后的GCT患者，存在腫瘤沿分流管播散的可能，但實際發(fā)生率不高。EVD一般作為臨時緩解腦積水的手段，應根據(jù)情況選擇。 3.3 活檢手術的意義 AFP或者HCG低于正常上限，需要進行活檢或者手術切除，無論影像學表現(xiàn)如何。而AFP和/或HCG高于正常上限，并且有典型的影像表現(xiàn)，那么活檢或者手術不是必需的。GCT可以依靠腫瘤標志物診斷并對腫瘤進行分類，并選擇相應的治療措施。 3.4 畸胎瘤的治療 畸胎瘤與其他GCT不同，對放化療不敏感。手術全切除腫瘤在畸胎瘤的治療中為首選，不論成熟畸胎瘤還是未成熟畸胎瘤。此外，混合型生殖細胞瘤中的生殖細胞瘤或者惡性成分，均可以通過放化療治療，但畸胎瘤成分對放化療不敏感。因此，混合型GCT在放化療后，會出現(xiàn)畸胎瘤成分不消失、甚至逐步增大的情況，這被稱為畸胎瘤生長綜合征（Growing Teratoma Syndrome）。一般需要二次手術（second-look surgery）進行切除。 3.5 純生殖細胞瘤的治療 純生殖細胞瘤的總體預后較好，目前的主流意見是在保證生存率的情況下，盡量降低副反應。但此前有研究表明，局部照射的病例腦室內(nèi)復發(fā)率較高，因此建議至少要包括腦室內(nèi)照射。而無轉移的病例，是否要進行全腦全脊髓照射存在一定爭議，目前國外很多學者主張減少全腦全脊髓照射的使用。先化療后放療的策略目前廣泛接受，化療后放療量可以減量?；煼桨篙^多，但一般以鉑類藥物+依托泊苷為基礎。 世界小兒神經(jīng)外科學會（ISPN）推薦的歐洲腫瘤協(xié)作組的SIOP 96方案：卡鉑+依托泊苷、依托泊苷+異環(huán)磷酰胺交替使用，共進行四個周期的化療，化療后進行放療，劑量為 24GyCSI，腫瘤局部加量16Gy。如果是明確無腦室系統(tǒng)轉移，化療后可行局部照射40Gy，無需全腦全脊髓照射。 3.6 NG-GCT的治療 NG-GCT惡性程度高，復發(fā)可能性大，因此需要接受放療和化療，以提高治愈可能性。既往的NG-GCT遵循先放療后補充化療，現(xiàn)在則提倡“新輔助化療”，即放療前進行化療，提高放療敏感性?；煼桨敢廊皇且糟K類為基礎，最常見的方案是ICE方案（異環(huán)磷酰胺、順鉑、依托泊苷）、BCE方案（博來霉素、順鉑、依托泊苷）以及CE/IE方案（即順鉑、依托泊苷/異環(huán)磷酰胺、依托泊苷交替使用）。 放療方案一般采取全腦全脊髓系統(tǒng)照射+局部照射。全腦全脊髓劑量通常為36Gy，腫瘤局部增加18Gy的劑量。這種放療強度明顯高于純生殖細胞瘤，目的在于減少腫瘤的復發(fā)。 此外，NGGCT在放化療后，會出現(xiàn)殘留病灶的情況。這種病灶對放化療不敏感，往往是復發(fā)的來源。手術切除殘余病灶可以提高生存率，而手術最好在放化療完成前進行。一般來講，化療四周期考慮切除殘留病灶，切除殘留病灶后進行放療以達到根治。3.7 復發(fā)性GCT的治療 復發(fā)性生殖細胞瘤和NG-GCT沒有統(tǒng)一的治療方案，治療應該根據(jù)病情和前期治療情況決定。如果初始治療為標準治療性方案，那么可以根據(jù)情況進行補救性手術和放療，以及干細胞移植支持的高劑量化療。如果初始治療不充分，可以增加放療、化療量到足量，如果有明顯的殘留病灶，可進行手術切除。4. 隨訪及預后 生殖細胞腫瘤預后總體良好，生殖細胞瘤的5年無進展生存率可達到90%以上，而NG-GCT預后相對差一些，5年無進展生存率約為70%?；チ鋈绻谐?，則可以達到治愈。因此，生殖細胞腫瘤應當積極治療。 附錄：本院GCT診斷標準NG-GCT，符合下列標準之一：1. 病理證實含有NG-GCT成分2. 血清/腦脊液AFP>7，或者hCG>50，無論病理是什么生殖細胞瘤，符合下列標準之一：1. 病理證實為生殖細胞瘤，或者生殖細胞瘤+成熟畸胎瘤，且hCG<50，AFP<7 2. 雙病灶, 7<hCG<100、AFP<7，直接診斷生殖細胞瘤3. 7<hCG<50，AFP<7，直接診斷生殖細胞瘤，無需病理。 GCT治療流程典型病例1女，發(fā)現(xiàn)乳房發(fā)育半年，反復嘔吐2個月余入院。MRI提示鞍區(qū)及松果體區(qū)占位。查血清hCG 543ng/L。血清及腦脊液AFP正常。予ICE方案（異環(huán)磷酰胺、順鉑、依托泊苷）化療3周期后復查，腫瘤完全消失，進一步行放射治療。圖A：化療前MRI提示鞍區(qū)及松果體區(qū)占位。圖B：化療3周期后復查MRI，原病灶完全消失。典型病例2：男，4個月。因精神萎靡伴嘔吐1周入院。AFP及HCG正常。圖A、B、C：術前CT及MRI提示小腦囊實性病變，CT可見鈣化和脂肪，MRI不均勻強化圖D：術后病理提示為成熟畸胎瘤圖E、F：術后1年復查，腫瘤無復發(fā)

文章摘要背景：兒童低級別膠質瘤（PLGG）的10年生存率很高。然而，PLGG成年幸存者的結局尚不清楚。我們通過監(jiān)測流行病學和最終結果（SEER）數(shù)據(jù)庫確定了1973年至2008年間確診為PLGG的患者，以評估PLGG成年幸存者的預后。方法：數(shù)據(jù)庫中確認了4040名WHO I級或II級PLGG患者，并檢索了結果數(shù)據(jù)。進行兩項分析以評估腫瘤的存活率和死亡風險。進行競爭風險分析，得出疾病死亡的累積發(fā)生率曲線。進行Cox比例風險回歸分析，并對非疾病死亡進行校正。還生成了總體生存率（OS）的Kaplan-Meier曲線。結果：20年生存率為87%±0.8%，20年膠質瘤死亡的累積發(fā)生率為12%±0.8%。過渡到成年期（年齡大于22歲）后的死亡發(fā)生率略低，20年累積疾病死亡發(fā)生率為7%±1.8%。在單因素分析中，診斷年份、診斷年齡、組織學、WHO分級、原發(fā)部位、放療和手術切除程度是影響預后的因素，而在OS的多因素分析中，放療是最大的死亡風險（HR為3.9）。結論：PLGGs有良好的長期生存率，成年幸存者出現(xiàn)PLGG相關死亡的可能性較低。因此，兒童腫瘤的治療策略應以兒童和青少年期疾病控制為目標，重點是盡量減少治療造成的長期毒性。文章主要結果總體生存情況A圖：所有病例的總體生存曲線——長期生存率大約為90%。B圖：隨訪超過15年病例的總體生存曲線。D圖：從22歲生日以后開始的生存曲線。E圖：從22歲生日以后開始的累積死亡風險。這兩個圖片展示了長期存活的LGG患者滿22歲后生存情況?？梢钥吹?，仍有相當數(shù)量的患者出現(xiàn)死亡。從診斷時的累積死亡曲線A 年齡小于2歲死亡率顯著更高。B 早期病例（1970-1989）預后更差C 毛細胞星形細胞瘤預后更好。D小腦腫瘤預后極好E WHO 1級預后更好 F 不同切除程度，差別不顯著。根據(jù)放療和切除程度進行了細分接受放療的病例，無論是否全切除預后都更差。而未接受放療的病例，無論切除程度，遠期預后都更好。預后危險因素的多因素分析危險因素分為歸因于疾病的死亡，以及疾病不相關的死亡。腫瘤的病理類型、腫瘤的位置，主要影響腫瘤相關死亡。而放療、年齡、未能全切，對腫瘤相關死亡和非腫瘤相關的死亡，均有顯著意義。尤其放療最為顯著。個人感受 本研究是基于SEER數(shù)據(jù)庫的回顧性分析，為我們提供了PLGG的遠期預后——尤其是成年后的預后情況。與多數(shù)研究一致，兒童低級別膠質瘤總體預后良好。年齡、切除程度、病理類型、腫瘤部位是影響預后的重要因素。但需要注意，放療對遠期預后影響非常顯著。放療患者預后不佳的主要原因，其一是需要放療的患者，一般情況下都是切除困難、惡性程度高的病例。其二是化療推廣之前，放療應用較多。化療時代之后，放療僅用于難治性的腫瘤。早期治療水平不及后期、病例存在選擇均會拉低放療患者預后。但這兩個方面主要解釋了腫瘤相關死亡。疾病不相關的死亡，可能更多還是由于放療的副作用，包括垂體功能低下、頸內(nèi)動脈閉塞等，均可能增加非腫瘤相關死亡的發(fā)生率。年齡已經(jīng)廣泛證實。一方面年齡較小，對手術、放療等耐受性較低，且容易合并間腦綜合征、腦積水等問題，造成預后不佳。另一方面，兒童低級別膠質瘤、尤其是毛細胞星形細胞瘤，在兒童區(qū)更容易生長、青春期后逐漸趨于穩(wěn)定，因此年齡越大疾病風險越低。切除程度也是被許多研究證實的一個重要因素。全切除后，一般不需要后續(xù)治療，疾病復發(fā)率低、。而且，能夠全切的腫瘤，多見于小腦半球、大腦半球等部位，不像丘腦、腦干、視路這些部位對功能損害較大。未能全切除一方面是腫瘤本身原因，包括部位深、腫瘤大或者存在轉移，這主要造成腫瘤相關死亡。另一方面未全切需要行放化療，并可出現(xiàn)腦積水、間腦綜合征等并發(fā)癥，這就會增加非腫瘤相關死亡率。 總體來說，兒童低級別膠質瘤是預后良好的腫瘤，大量病人可以長期存活。其治療不應僅僅著眼于控制腫瘤，而應兼顧減少遠期并發(fā)癥、改善生存狀況。

摘要背景：這項研究是為了測試CV+TMZ化療方案的耐受性和毒性。這種方案每周交替使用卡鉑、長春新堿、替莫唑胺治療進行性和/或癥狀性低級別膠質瘤的兒童。方法：符合條件的兒童接受為期10周的誘導方案，然后進行6個為期10周的維持性化療周期：用短期和長期終點評價耐受性。短期耐受性通過在24周內(nèi)完成誘導和1個維持周期的能力進行評估，卡鉑或替莫唑胺均不減少0.25%。長期的耐受性通過在60周內(nèi)給予誘導和4個維持周期的能力進行評估，卡鉑或替莫唑胺均不減少0.25%。療效通過初始化療反應和5年無事件生存率進行評估。病理結果集中進行復核。結果：66名患者被納入研究。給藥方案可行，毒性可接受。唯一顯著的毒性是血液學。短期和長期的耐受性終點都得到了滿足。短期耐受性成功率87%（95%CI:77%～96%），遠期耐受性成功率79%（95%CI:68%～90%）。5年無事件生存率為46%（95%CI:33%–58%），5年生存率為87%（95%CI:75%–93%）。結論。每周卡鉑和長春新堿聯(lián)合替莫唑胺治療進行性/癥狀性低級別膠質瘤是可行的，毒性可接受。這種組合似乎能有效地延緩進展。主要結果摘錄 本文是探討CV+TMZ方案（卡鉑+長春新堿+替莫唑胺）的耐受性。CV方案是兒童低級別膠質瘤的經(jīng)典方案，可以有效延緩腫瘤進展。COG標準CV方案分誘導期和維持期。誘導期10周，維持期6周一個周期，用4周停2周。本研究中加入了TMZ，誘導期也為10周，前六周是一樣的，但后面4周僅用1次TMZ，劑量200mg/m2，共5天。維護期則以10周一個周期，前6周與CV方案一樣，后面4周則在第一周應用TMZ共5天。具體方案如下圖：主要副作用是中性粒細胞減少。3級及以上的粒細胞減少，在誘導期達48.4%，維持期則為32%。本研究的OS和EFS，與CV方案相當，5年OS為87%，5年EFS為46%。個人感受本文是COG發(fā)表的臨床研究，旨在引入聯(lián)合CV方案和TMZ治療兒童低級別膠質瘤。其治療方案，該方案實際是CV方案和TMZ的5/28方案的嵌合體。最終效果與CV方案相當。由于TMZ是口服，因此本方案可以減少靜脈用藥。尤其是卡鉑比較容易過敏，減少了卡鉑的累積劑量，有一定意義。但兒童口服藥物其實比較麻煩，化療期間容易嘔吐，兒童對服用藥物存在排斥。所以TPCV方案效果雖然略優(yōu)于CV方案，因其口服藥物多，沒有得到廣泛推廣。本方案算是一個折中，但效果顯示與CV方案差別不大。CV方案依然是兒童LGG治療的一線化療方案。但是，較低的EFS率和較多次數(shù)的靜脈用藥，使得化療還有很大進步空間，需要繼續(xù)探討新的方案。