阿爾茨海默病是一種嚴重影響老年人和家庭幸福感和生活質(zhì)量的疾病。得了該病的患者往往像變了一個人一樣。給家庭帶來沉重的負擔(dān)。藥物治療目前來說一直沒有太大的突破，很多藥物雖然長期服用，但是并沒有讓患者和家屬看到過多的希望。目前全國都在開展的頸淋巴管深靜脈吻合術(shù)可以說是一個熱點。那么手術(shù)效果到底怎么樣呢。我院目前也已經(jīng)開展了10多例阿爾茨海默病的外科手術(shù)。我覺得有必要從一個相對中立的角度來把患者的手術(shù)和手術(shù)后的效果進行一個客觀的闡述。先說手術(shù)，手術(shù)總體來說是一個低風(fēng)險手術(shù)，手術(shù)難度也不大，經(jīng)過一段正規(guī)外科訓(xùn)練的大夫都可以很輕松的完成這個手術(shù)，但是手術(shù)中需要用到熒光造影顯微鏡，以及一些相對精細的設(shè)備和器械。對于級別低的醫(yī)院開銷還是有困難的。手術(shù)費用也比較低，除了醫(yī)保報銷部分，患者基本上花費也就1-2萬，還是大多數(shù)家庭能夠承受的。再說手術(shù)效果，目前我們觀察的患者，手術(shù)后短期效果是非常明確和有效的。很多患者甚至能夠回憶起很多往事，能夠喊出家人的名字。甚至可以進行簡單的計算。目前我們也對術(shù)后的患者進行嚴密的隨訪4個多月，患者還是展現(xiàn)出來比較好的效果。至于1年以后或者5年以后怎么樣，我們確實不得而知。但是我們相信隨著技術(shù)的進步，也許將來會有更先進的技術(shù)，但是不是每一個患者都能一直等下去。如果患者確實癥狀嚴重，可以考慮做手術(shù)治療阿爾茨海默病，至少也可以為患者帶來一段時間的改善。然后再繼續(xù)等待更好的治療辦法。

阿爾茲海默?。ˋlzheimer‘sDisease,AD）的早期診斷對延緩疾病進展和改善生活質(zhì)量至關(guān)重要，尤其對于有遺傳家族史的高風(fēng)險人群。以下從診斷方法、遺傳風(fēng)險評估和預(yù)防策略三方面進行說明，并提供針對性建議：一、早期診斷的核心方法1.臨床認知評估-認知篩查工具：-MMSE（簡易精神狀態(tài)檢查）：初步評估記憶力、定向力和語言能力。-MoCA（蒙特利爾認知評估）：對輕度認知障礙（MCI）更敏感。-神經(jīng)心理學(xué)測試：通過復(fù)雜任務(wù)評估記憶、執(zhí)行功能等，需專科醫(yī)生進行。2.生物標志物檢測-腦脊液檢測：-檢測Aβ42（β淀粉樣蛋白）、Tau蛋白（總Tau和磷酸化Tau）水平。-異常標志：Aβ42降低，Tau蛋白升高提示AD病理。-血液生物標志物（新興方法）：-血漿Aβ42/40比值、pTau181等檢測逐步應(yīng)用于臨床篩查。3.影像學(xué)檢查-淀粉樣蛋白PET掃描：直接顯示腦內(nèi)Aβ斑塊沉積（確診AD病理的金標準）。-TauPET掃描：檢測Tau蛋白纏結(jié)分布，用于研究或特定病例。-MRI腦部結(jié)構(gòu)成像：觀察海馬體萎縮、腦皮質(zhì)變薄等AD特征。二、有遺傳家族史人群的特殊關(guān)注1.遺傳風(fēng)險分類-家族性阿爾茲海默病（FAD）：-由顯性遺傳致病基因突變引起（如APP、PSEN1、PSEN2基因），占所有AD病例＜5%。-特點：早發(fā)（通常＜65歲），家族中多代直系親屬患病。-散發(fā)性AD：-與APOEε4等位基因相關(guān)（風(fēng)險基因），攜帶者患病風(fēng)險升高但不絕對。2.遺傳檢測的適用性-致病基因檢測（APP、PSEN1、PSEN2）：-適用人群：早發(fā)AD家族史（如多人在50-60歲前發(fā)?。?。-意義：明確是否為FAD，指導(dǎo)家族成員遺傳咨詢。-風(fēng)險基因檢測（APOEε4）：-爭議：APOEε4僅提示風(fēng)險，不用于臨床確診，需結(jié)合其他評估。3.針對遺傳高風(fēng)險人群的篩查建議-更早開始監(jiān)測：-有FAD致病基因突變者：建議從癥狀出現(xiàn)前10-15年（如35-40歲）開始定期評估。-APOEε4攜帶者：50歲后加強認知篩查和生物標志物監(jiān)測。-定期檢查內(nèi)容：-每1-2年進行認知測試、MRI或血液生物標志物檢測。-出現(xiàn)輕微癥狀（如健忘、執(zhí)行能力下降）時，盡早行淀粉樣蛋白PET或腦脊液檢查。三、早期干預(yù)與預(yù)防策略1.生活方式干預(yù)-心血管健康管理：控制高血壓、糖尿病、高血脂（降低AD風(fēng)險）。-認知訓(xùn)練與社交：閱讀、學(xué)習(xí)新技能、參與社交活動。-飲食與運動：-地中海飲食（富含魚類、橄欖油、堅果）。-每周≥150分鐘有氧運動（如快走、游泳）。2.疾病修飾治療的早期應(yīng)用-抗Aβ藥物（如侖卡奈單抗）：-適用于生物標志物確認的早期AD（輕度認知障礙或輕度癡呆）。-有家族史且Aβ陽性者可能優(yōu)先獲益。-臨床試驗參與：-高風(fēng)險人群可加入預(yù)防性藥物試驗（如Aβ疫苗、Tau靶向療法）。3.心理健康支持-提供遺傳咨詢，避免過度焦慮。-對攜帶致病基因者，提前規(guī)劃法律、財務(wù)和醫(yī)療意愿。四、注意事項與誤區(qū)1.基因檢測并非必需：-多數(shù)AD為散發(fā)性，APOEε4檢測需謹慎，避免引發(fā)心理負擔(dān)。2.早期癥狀易被忽視：-如頻繁忘記近期事件、重復(fù)提問、性格改變等，應(yīng)盡早就醫(yī)。3.避免過度解讀“風(fēng)險”：-即使攜帶APOEε4或家族史，健康生活方式仍可顯著降低發(fā)病風(fēng)險。五、總結(jié)建議-有明確家族史（尤其早發(fā)AD）者：-咨詢神經(jīng)科或遺傳專科，評估是否需致病基因檢測。-制定個性化監(jiān)測計劃（認知評估+生物標志物）。-所有高風(fēng)險人群：-40歲后定期體檢，關(guān)注心血管和腦健康。-積極參與臨床試驗（如PREVENT-AD、DIAN-TU等國際研究）。早期診斷結(jié)合積極干預(yù)，可為高風(fēng)險人群爭取更長的認知健康期。建議與?？漆t(yī)生緊密合作，科學(xué)應(yīng)對遺傳風(fēng)險。

以下是針對阿爾茲海默?。ˋlzheimer‘sDisease）當(dāng)前藥物療法的解釋，特別是關(guān)于侖卡奈單抗（Lecanemab）的作用、效果和適應(yīng)癥的簡明說明：一、阿爾茲海默病的現(xiàn)有藥物療法目前藥物分為兩類：對癥治療藥物和疾病修飾治療藥物（針對疾病機制）。1.對癥治療藥物（緩解癥狀，不改變病程）膽堿酯酶抑制劑（如多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏）作用：提高腦內(nèi)乙酰膽堿水平，改善記憶和認知功能。適用人群：輕至中度阿爾茲海默病患者。NMDA受體拮抗劑（美金剛）作用：調(diào)節(jié)谷氨酸活性，保護神經(jīng)細胞。適用人群：中重度患者，常與膽堿酯酶抑制劑聯(lián)用。2.疾病修飾治療藥物（延緩疾病進展）侖卡奈單抗（Lecanemab）是近年獲批的新型藥物，屬于抗Aβ單克隆抗體，通過清除腦內(nèi)β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊，延緩疾病進展。二、侖卡奈單抗（Lecanemab）的詳細說明1.作用機制-靶向清除腦內(nèi)異常沉積的β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊，這是阿爾茲海默病的核心病理特征之一。-通過減少Aβ沉積，可能減緩神經(jīng)細胞損傷和認知功能衰退。2.適應(yīng)癥適用人群：早期阿爾茲海默病患者（輕度認知障礙或輕度癡呆階段）。需經(jīng)生物標志物檢測確認：腦內(nèi)存在Aβ斑塊（通過PET掃描或腦脊液檢測）。不適用人群：-中晚期患者（已出現(xiàn)嚴重認知和行為障礙）。-存在嚴重腦微出血、凝血功能障礙或其他禁忌癥者。3.臨床效果-延緩疾病進展：-關(guān)鍵臨床試驗（ClarityAD研究）顯示，侖卡奈單抗治療18個月后，患者的認知和功能衰退速度減緩約27%（以CDR-SB量表評估）。-個體差異：-部分患者可能無明顯改善，需結(jié)合Aβ檢測結(jié)果和病情階段綜合判斷。-長期效果：仍在觀察中，需持續(xù)用藥以維持作用。4.用藥方式與療程-給藥方式：靜脈輸注，每2周一次。-治療周期：需長期用藥，具體療程需根據(jù)病情和醫(yī)生建議調(diào)整。5.副作用與風(fēng)險-常見副作用：-輸液反應(yīng)（頭痛、惡心、皮疹等）。-需密切監(jiān)測的嚴重風(fēng)險：-淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）：-ARIA-E（腦水腫）：發(fā)生率約12.6%，通常無癥狀，需MRI監(jiān)測。-ARIA-H（微出血或含鐵血黃素沉積）：發(fā)生率約17.3%。-用藥期間需定期進行腦部MRI檢查，尤其在治療初期。6.注意事項-治療前需評估：-確認Aβ陽性（PET或腦脊液檢測）。-基線MRI排除腦出血或水腫風(fēng)險。-治療期間監(jiān)測：-每3-6個月復(fù)查MRI，觀察ARIA跡象。-出現(xiàn)頭痛、視力模糊、意識模糊等癥狀時需立患者與醫(yī)生聯(lián)系。三、患者和家屬需知1.侖卡奈單抗不是治愈藥物，但可能為早期患者爭取更長的“高質(zhì)量生活期”。2.治療需盡早：越早干預(yù)（在輕度階段），潛在獲益可能越大。3.嚴格遵循醫(yī)生指導(dǎo)：用藥需結(jié)合個體健康狀況和風(fēng)險綜合評估。4.費用與可及性：目前該藥在國內(nèi)尚未普及，需關(guān)注醫(yī)保政策或臨床試驗機會。五、總結(jié)建議-若患者處于早期階段且Aβ檢測陽性，侖卡奈單抗可作為一種治療選擇。-治療前需充分了解風(fēng)險和獲益，并與醫(yī)生共同制定個體化方案。-配合健康生活方式（如均衡飲食、認知訓(xùn)練、社交活動）可增強整體療效。如有進一步疑問，建議咨詢神經(jīng)內(nèi)科或認知障礙?？漆t(yī)生，獲取更精準的評估和治療建議。

隨著我國人口的老齡化的加劇及人類壽命的延長，老年性癡呆的發(fā)病率也逐步增高。據(jù)統(tǒng)計，我國老年癡呆癥的發(fā)病率，55歲以上人群患病率接近3%，65歲以上是5%左右，70歲以上是大約10%，80歲以上是30%左右，到了85歲以上則高達40%。父母有老年癡呆的子女，往往會擔(dān)心自己是否會有遺傳的可能性。這種顧慮確實是合理的。因為載脂蛋白E（ApoE）E4等位基因是家族性晚發(fā)型AD的主要遺傳風(fēng)險因素。攜帶一個E4等位基因的人群，其老年癡呆癥發(fā)病風(fēng)險將提升2-4倍，而攜帶兩個E4等位基因的人具有最高的患病風(fēng)險，增加的風(fēng)險可高達10倍。因此，對于老年癡呆患者，尤其是80歲以前就出現(xiàn)記憶力下降的患者，患者本人或者其近親屬，均可以進行APOE基因的篩查。靜脈血化驗就可以完善該檢測。如果檢測存在APOE4等位基因，就需要更早的進行認知篩查及相關(guān)檢查，早診斷、早治療、早預(yù)防。才能更好的預(yù)防老年，延緩疾病進展，改善生活質(zhì)量，減輕家庭和社會負擔(dān)。

阿爾茨海默病（Alzheimer'sdisease,AD）是臨床最為常見的神經(jīng)變性疾病，以進行性認知功能減退為主要臨床特征。淀粉樣蛋白β（Aβ）是AD的核心致病物質(zhì)。既往關(guān)于AD的臨床干預(yù)主要是對癥治療，其臨床治療藥物主要包含膽堿酯酶抑制劑和興奮性氨基酸受體抑制劑，缺乏能夠延緩疾病進展的干預(yù)方法。自2002年開始，國際上開始進行針對Aβ的免疫治療，但臨床試驗由于Aβ清除效果欠佳或副反應(yīng)的發(fā)生而未能成功。最近3年，Aducanumab，Lecanemab和Donanemab的3期臨床試驗相繼達到主要臨床終點，標志著AD進入疾病修飾治療階段。本指南在既往癡呆與認知障礙診治相關(guān)指南基礎(chǔ)上，對AD藥物治療方案和推薦意見進行了更新，重點引入抗Aβ免疫治療相關(guān)進展，為AD的早期和全面干預(yù)提供參考。1治療原則AD的治療原則包括盡早診斷、及時治療、終身管理?，F(xiàn)有的抗AD藥物雖不能逆轉(zhuǎn)或終止疾病，但可有效改善癥狀，新近的臨床研究表明抗Aβ免疫治療可有效延緩認知衰退，故應(yīng)盡可能堅持長期治療。針對癡呆伴發(fā)的精神行為異常，應(yīng)在抗癡呆治療的基礎(chǔ)上首選非藥物干預(yù)，必要時可加用抗精神病類藥物，但應(yīng)定期評估療效和副反應(yīng)。對照料者的健康教育、心理支持及實際幫助，可降低AD患者并發(fā)癥發(fā)生率，從而改善生活質(zhì)量和遠期預(yù)后。2藥物治療2.1對癥治療藥物2.1.1膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶抑制劑（ChEI）的作用機理是增加突觸間隙中的乙酰膽堿水平，使其成為輕至中度AD的一線癥狀治療藥物。目前臨床實踐中使用的ChEI藥物包括多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和石杉堿甲。多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏已被證明在改善輕至中度AD患者的認知功能、總體印象和日常生活能力方面具有有效性[1???-5]。多項研究表明，多奈哌齊、利拉斯特還可以有效治療中重度AD。早期使用ChEI有利于更好的療效，在輕中度AD患者進行的多中心研究中，輕度AD的治療效果要好于中度AD[6]。研究表明，AD在治療1~5年內(nèi)使用ChEI可以減緩認知下降速度，患者比安慰劑組具有更緩慢的認知和整體功能退化速度[7]，減緩程度與治療持續(xù)時間呈正相關(guān)[8?-10]。在中國開展的一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊對治療重度AD有效[11]。ChEI除對患者的認知功能、整體功能和日常功能具有改善效果外，對于患者的精神癥狀也有一定的控制作用[1,12]。多項隨機、安慰劑對照臨床試驗證實，多奈哌齊、卡巴拉汀等藥物對各階段AD的早期精神行為異常治療均有效[13-14]。一項臨床觀察24周的多中心、隨機、雙盲對照研究提示，卡巴拉汀改善中重度AD精神癥狀效果較多奈哌齊好，而多奈哌齊耐受性較卡巴拉汀好[15]。此外，一項薈萃分析顯示多奈哌齊較卡巴拉汀具有更好的耐受性，副反應(yīng)發(fā)生率更低[16]。多數(shù)患者對ChEI類藥的耐受性良好，部分患者出現(xiàn)腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降和眩暈等不良反應(yīng)風(fēng)險。多奈哌齊的不良反應(yīng)以腹瀉最為常見，卡巴拉汀的不良反應(yīng)以嘔吐最為常見，加蘭他敏的不良反應(yīng)以食欲下降最為常見，極少數(shù)患者服用ChEI藥物后出現(xiàn)眩暈[17]。ChEI對AD的治療存在明確的量效關(guān)系，但高劑量出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險更高?；?5項臨床試驗結(jié)果的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，對于輕、中度AD患者，10mg/d多奈哌齊劑量組對認知功能的改善顯著優(yōu)于5mg/d劑量組[18]。另一項基于在國際219個中心開展的多中心隨機、雙盲對照臨床試驗對更高劑量的多奈哌齊治療效果進行了探索，結(jié)果顯示多奈哌齊23mg/d劑量組可改善重度AD患者整體認知狀況，尤其對語言和視空間功能的改善較為明顯，23mg組中發(fā)生惡心、嘔吐、眩暈等不良事件的風(fēng)險略高于10mg組，分別為73.7%和63.7%[19]?？拱V呆藥物的劑型與患者的依從性和不良反應(yīng)密切相關(guān)。比如，卡巴拉汀透皮貼劑和多奈哌齊口崩片增加了AD患者服藥依從性，在一定程度上降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率。由全球21個國家的研究中心參與的IDEAL研究數(shù)據(jù)顯示，10cm2卡巴拉汀透皮貼劑與12mg膠囊劑型基本等效，而胃腸反應(yīng)較?。ǚ謩e為7.2%和23.1%）[20]。IDEAL-caregiver研究表明70%以上的照料者更愿意使用貼劑[21]?？ò屠⊥钙べN劑治療AD已獲得FDA的上市批準。1993年，石杉堿甲獲FDA批準上市，1996年，我國按二類新藥批準其用于治療AD。石杉堿甲相對分子質(zhì)量小，脂溶性高，易透過血腦屏障。一項納入20項臨床試驗的薈萃分析表明，石杉堿甲可能有效改善AD患者認知功能、總體印象和日常生活能力[22]。但是由于不同研究結(jié)論存在異質(zhì)性，故需要更高質(zhì)量的臨床研究來探索其在AD治療中的價值。此外，加蘭他敏可顯著改善認知功能，最常見的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，在長期治療期間發(fā)生頻率下降。沒有肝毒性的證據(jù)[4]。現(xiàn)有4種ChEI，因作用機制和藥物活性存在差異，ChEI藥物間可轉(zhuǎn)換治療，如使用一種藥物治療無效或因不良反應(yīng)而不能耐受時，換用其他ChEI藥物仍可能獲得一定療效，已有臨床研究報道，多奈哌齊治療無效或因不能耐受不良反應(yīng)而停藥的患者，換用卡巴拉汀繼續(xù)治療仍有效。另外，加蘭他敏無效換用卡巴拉汀治療仍可獲得療效。【推薦意見】明確診斷的AD患者可以選用ChEI治療（A級證據(jù)，I類推薦）。需要注意，由于既往參加AD臨床試驗的患者可能未經(jīng)分子影像或生物標志物確診，存在非AD癡呆誤診為AD的偏倚風(fēng)險，因此可能削弱其臨床療效，需要進一步的臨床研究重新評估（C-EO級證據(jù)，I類推薦）。應(yīng)用某一種ChEI藥品治療無效或因不良反應(yīng)不能耐受治療時，可根據(jù)患者病情及出現(xiàn)不良反應(yīng)的程度，調(diào)換其他ChEI藥品或換用貼劑進行治療（B-R級證據(jù)，IIa類推薦）。ChEI存在量效關(guān)系，中重度AD患者可選用高劑量的ChEI作為治療藥物，但應(yīng)遵循劑量滴定的給藥原則，并注意藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)（A級證據(jù)，I類推薦）。2.1.2興奮性氨基酸受體拮抗劑鹽酸美金剛是另一類AD治療一線藥物，是FDA批準的第一個用于中重度AD治療的藥物。3項大樣本、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗證實美金剛可改善中重度AD患者認知功能、日常生活能力、全面能力及精神行為癥狀[23]。美金剛在治療中重度AD時，能選擇性改善某些關(guān)鍵認知域功能，如語言、記憶、定向力、行為、視空間能力?；?2項研究的薈萃分析表明，美金剛有助于提高AD患者的認知能力及總體印象評分[24]。另一項基于6項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究的薈萃分析表明，美金剛可改善中重度AD患者日常生活能力[25]。一項基于隊列研究資料的薈萃分析也顯示，美金剛可延緩AD患者從中度發(fā)展為重度的時間，有效延緩全面功能和認知功能的衰退[26]。美金剛對中重度AD患者妄想、激越等精神行為異常有一定治療作用。日本一項針對2項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗的薈萃分析表明，美金剛可有效改善中重度AD患者的精神行為癥狀[27]。一項大型隊列研究表明，使用美金剛后，抗精神類藥物使用量顯著降低[28]。另一項回顧性隊列研究也提示，美金剛相比ChEI可顯著降低抗精神類藥物的處方量[29]。不同嚴重程度AD患者對美金剛治療均有較好耐受性，惡心、眩暈、腹瀉和激越的不良反應(yīng)發(fā)生率較低[30]。美金剛與ChEI作用機制不同，兩者可聯(lián)合應(yīng)用于AD的癥狀性治療。研究證實美金剛與ChEI合用治療中重度AD，能有效改善患者認知功能及日常生活能力，且與單獨使用ChEI相比，不增加額外的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險[31-32]。相比ChEI單藥治療，美金剛聯(lián)合ChEI治療可更大程度延緩中重度AD患者的認知衰退。2015年歐洲EFNS-ENS/EAN指南推薦美金剛與ChEI聯(lián)合治療中重度AD。2014年12月，F(xiàn)DA批準了一款美金剛-多奈哌齊復(fù)方制劑，用于治療中重度AD?！就扑]意見】明確診斷的中重度AD患者可以選用美金剛或美金剛與多奈哌齊、卡巴拉汀聯(lián)合治療，對出現(xiàn)明顯精神行為癥狀的重度AD患者，推薦ChEI與美金剛聯(lián)合使用（A級證據(jù)，I級推薦）。必須與患者或知情人充分地討論治療獲益及其可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)（A級證據(jù)，I級推薦）。需要注意，由于既往參加AD臨床試驗的患者可能未經(jīng)分子影像或生物標志物確診，存在非AD癡呆誤診為AD的偏倚風(fēng)險，因此可能削弱其臨床療效，需要進一步的臨床研究重新評估（C-EO級證據(jù)，I級推薦）。2.1.3精神行為癥狀的藥物治療癡呆精神行為癥狀（behavioralandpsychologicalsymptomsofdementia，BPSD）的藥物治療應(yīng)遵循個體化原則，需要定期監(jiān)測癡呆患者的反應(yīng)和病情變化，根據(jù)具體情況選擇合適的干預(yù)方案。目前，BPSD的抗精神病藥物治療存在爭議。幾乎所有的指南均指出，只有當(dāng)癥狀危險、嚴重和/或?qū)颊吆驼兆o者造成嚴重痛苦時，非藥物干預(yù)與抗癡呆藥治療無效時，或者遇到以下嚴重且緊急的情況，建議合并使用抗精神藥物：①重性抑郁發(fā)作伴或不伴自殺觀念；②造成傷害或有極大傷害可能的精神病性癥狀；③對自身和他人安全造成風(fēng)險的攻擊行為[33-34]。非典型抗精神病藥物對幻覺、妄想、沖動攻擊行為以及激越癥狀等精神病性癥狀具有顯著的改善作用，廣泛用于BPSD的治療[35]。目前常用藥物如利培酮、奧氮平和喹硫平的建議起始劑量分別為0.5至1mg/d、1.25至2.5mg/d和12.5至25mg/d,根據(jù)病情緩慢增加劑量，最大劑量分別為2mg/d、10mg/d和200mg/d[33-34]。不同非典型抗精神病藥物在BPSD治療的有效性、死亡率方面沒有明顯的差別，但是與安慰劑相比，利培酮（OR=3.85）和奧氮平（OR=4.28）與腦血管意外的風(fēng)險增加相關(guān)[35]。2022年一項Meta分析納入34項研究，涉及10415名癡呆患者，提示利培酮和阿立哌唑?qū)PSD癥狀的緩解優(yōu)于安慰劑[36]。激越癥狀是常見且最為困擾患者和家屬的精神行為癥狀，在AD中發(fā)生率高達60%，且會隨著癡呆的嚴重程度逐步增加，是AD患者住院的最常見原因[37]。FDA于2023年5月11日批準了首款用于治療AD患者激越的藥物——布瑞哌唑。這是一種五羥色胺-多巴胺活性調(diào)節(jié)劑，通過D2受體及5-HT1A受體的部分激動活性，以及5-HT2A受體的拮抗劑活性發(fā)揮療效[38]，能同時改善陽性、陰性精神病性癥狀及情緒和認知癥狀，其過度鎮(zhèn)靜、EPS、QTc間期延長、抗膽堿能副作用等不良反應(yīng)低。一項大規(guī)模薈萃分析共納入402項隨機對照研究，評估了32種口服抗精神病藥的相對療效及耐受性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)布瑞哌唑是唯一一種全部副作用風(fēng)險均與安慰劑無顯著差異的抗精神病藥，同時在總體、陽性、陰性、抑郁癥狀及社會功能的改善方面均顯著優(yōu)于安慰劑[39]。兩項為期12周的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究分別采用固定劑量2mg/d及1mg/d布瑞哌唑和靈活劑量0.5~2mg/d布瑞哌唑，以CMAI和CGI-S總分作為終點指標，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受2mg/d布瑞哌唑治療的患者在CMAI及CGI-S改善上均較安慰劑有顯著差異[40]。一項納入3項RCT研究的薈萃分析顯示，2~3mg的布瑞哌唑均能改善AD患者激越癥狀，且在不良反應(yīng)方面與安慰劑相當(dāng)[41]。在抗精神病藥物治療期間，建議每隔固定周期（如6周）進行一次評估，以決定是否需要調(diào)整藥物劑量或停止使用藥物?！就扑]意見】針對BPSD的非典型抗精神病藥物治療，推薦制定個性化治療策略，應(yīng)在知情同意的基礎(chǔ)上，低劑量開始，定期評估治療利弊，減輕藥物潛在的不良反應(yīng)（A級證據(jù)，IIa級推薦)。非典型抗精神病藥物中，推薦利培酮、阿立哌唑、奧氮平、喹硫平治療BPSD癥狀,但需密切檢測藥物不良反應(yīng)（A級證據(jù)，IIa級推薦)。對激越癥狀，推薦優(yōu)先考慮使用布瑞哌唑進行治療，以控制癥狀、提高患者生活質(zhì)量（A級證據(jù)，I類推薦）。2.2疾病修飾治療目前針對AD的疾病修飾治療主要是針對Aβ的單抗類藥物，包括Aducanumab，Lecanemab和Donanemab，其通過清除Aβ沉積發(fā)揮神經(jīng)保護作用，雖然其不能逆轉(zhuǎn)或終止患者認知功能的惡化，但能夠在一定程度上延緩AD進展。由于Aducanumab目前已經(jīng)退出市場，本文中僅對Lecanemab和Donanemab的臨床療效和推薦意見進行闡述。2.2.1LecanemabLecanemab也被稱為BAN2401，是一種針對Aβ的人源化單克隆抗體，它能高親和力地結(jié)合可溶性Aβ原纖維，這些原纖維已被發(fā)現(xiàn)比單體或不溶性纖維更具神經(jīng)毒性[42-43]。這種治療性抗體是基于對APP中“Arctic”突變的識別開發(fā)的，該突變與一種特定形式的AD表型相關(guān)，其特點是Aβ原纖維水平升高[44]。研究發(fā)現(xiàn)小鼠單克隆抗體mAb158（Lecanemab的鼠源性形式）能夠在大腦中減少Aβ原纖維，并改善AD小鼠的認知缺陷[42,45]。在一項針對80名被診斷為輕度至中度AD個體的1期試驗中，評估了Lecanemab的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)。Lecanemab在高達10mg/kg的劑量下被發(fā)現(xiàn)是可耐受的，且在安慰劑組和Lecanemab組中Aβ相關(guān)的影像學(xué)異常（ARIA）的發(fā)生率相似。該抗體可有效穿透血腦屏障，并顯示出劑量依賴性的中樞暴露率[46]。隨后，在貝葉斯自適應(yīng)設(shè)計的2期臨床試驗中測試了Lecanemab的5種不同劑量，進行了為期18個月的研究[47]。ClarityAD是基于美國國家老齡化研究所-AD協(xié)會標準，在AD源性輕度認知功能障礙（MCI-AD）和早期AD患者中進行的Lecanemab的3期試驗。在18個月的隨機階段，腦內(nèi)Aβ沉積的變化（Centiloid）在Lecanemab組為降低55.48，在安慰劑組為升高3.64。相較于基線時CDR-SB評分在Lecanemab組下降為1.21，在安慰劑組為1.66，計算后Lecanemab治療后認知衰退減少了27%。在分析腦內(nèi)Aβ負荷的亞組研究中，與安慰劑相比，Lecanemab在所有評估中顯示出CSF和血漿生物標志物的改善（除了CSFNfL）[48]。從更客觀的角度評估臨床獲益的另一種方法是最小臨床顯著差異（MCID），以CDR-SB為標準的MCID估計值在0.98到2.5之間。因此，LecanemabClarity研究在18個月時CDR-SB評分的平均變化為0.45，相當(dāng)于18%到46%的MCID，故其臨床療效有限[49-50]?；贚ecanemab對AD病情惡化的延緩效應(yīng)，F(xiàn)DA批準其用于臨床治療，我國也批準了Lecanemab治療輕度AD患者和AD源性輕度認知障礙。免疫治療的副反應(yīng)是限制其臨床獲益的重要因素。在Lecanemab3期研究中，嚴重副反應(yīng)的發(fā)生率在治療組和安慰劑組分別為14.0%和11.3%。與治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率在治療組和安慰劑組分別為44.7%和22.0%。ARIA-E的發(fā)生率在治療組和安慰劑組分別為12.6%和1.7%，其中癥狀性ARIA-E分別為2.8%和0。ARIA-H的發(fā)生率在治療組和安慰劑組分別為17.3%和9.0%，其中癥狀性ARIA-H分別為0.7%和0.2%。值得注意的是，ARIA的發(fā)生與ApoE基因型密切相關(guān)，比如ARIA-E在ApoEε4雜合子和ApoEε4純合子中的發(fā)生率分別為10.9%和32.6%，而在ApoEε4非攜帶者中僅為5.4%?！就扑]意見】明確診斷的AD源性的輕度認知障礙和輕度癡呆的患者可以選用Lecanemab治療。暫無臨床數(shù)據(jù)表明中重度AD患者可從Lecanemab治療中獲益。必須與患者或知情人充分地討論治療獲益及其可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。ApoEε4基因型與副反應(yīng)發(fā)生率密切相關(guān)，尤其需要關(guān)注ApoEε4攜帶人群的副反應(yīng)（A級證據(jù)，I級推薦）。2.2.2DonanemabDonanemab是一種針對Aβ的IgG1單克隆抗體，其臨床前研究表明其可有效減少Aβ沉積水平[51]。在TRAILBLAZER-ALZ的2期試驗中，Donanemab達到了主要臨床終點（通過iADRS評分評估）[52]?；谏鲜鼋Y(jié)果，啟動了Donanemab的另一項全球3期臨床試驗，即TRAILBLAZER-ALZ2，該試驗在更大規(guī)模的早期癥狀性AD（包括MCI和輕度癡呆）人群中進行，通過腦內(nèi)Tau沉積水平將受試者分為低和中度Tau病理人群以及高Tau病理人群。參與者MMSE評分為20至28分。主要療效指標是從基線到76周的iADRS評分的變化。低中Tau病理人群中約80%達到Aβ沉積清除，整體人群中約76%達到Aβ清除。結(jié)構(gòu)MRI顯示Donanemab組的腦容積減少大于安慰劑組，這可能與Aβ的清除相關(guān)[53]。經(jīng)過Donanemab76周干預(yù)后，以iADRS評分的變化為標準衡量，低中Tau病理人群和整體人群中分別減緩了35.1%和22.3%的認知衰退。與安慰劑相比，Donanemab治療在18個月的試驗期間降低了約38%的疾病進展風(fēng)險。換算成時間，Donanemab在iADRS和CDR-SB評分方面分別延緩了4.36個月和7.53個月的認知衰退。在高Tau病理人群中，Donanemab治療組人群未達到主要研究終點[53]，表明在臨床前階段治療AD可能會產(chǎn)生更大的臨床獲益[54]。2024年7月2日，F(xiàn)DA批準了Donanemab用于早期癥狀性AD患者的臨床使用[55]。在Donanemab3期研究中，與治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率在治療組和安慰劑組分別為89.0%和82.2%。ARIA-E的發(fā)生率在治療組和安慰劑組分別為24.0%和2.1%，其中與治療相關(guān)的ARIA-E分別為24.0%和1.9%。ARIA-H的發(fā)生率在治療組和安慰劑組分別為31.4%和13.6%，其中與治療相關(guān)的ARIA-H分別為19.7%和7.4%。ARIA的發(fā)生與ApoE基因型密切相關(guān)，比如ARIA-E在ApoEε4雜合子和ApoEε4純合子中的發(fā)生率分別為22.8%%和40.6%，而在ApoEε4非攜帶者中僅為15.7%?！就扑]意見】明確診斷的AD源性的輕度認知障礙和輕度癡呆患者可以選用Donanemab治療。暫無臨床數(shù)據(jù)表明中重度AD患者可從Donanemab治療中獲益。必須與患者或知情人充分地討論治療獲益及其可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，ApoEε4基因型與副反應(yīng)發(fā)生率密切相關(guān)，尤其需要關(guān)注ApoEε4攜帶人群的副反應(yīng)（A級證據(jù)，I類推薦）。2.3其他藥物治療2.3.1甘露特納甘露特納（GV-971）是一種海藻來源的低分子酸性寡糖化合物，為中國原創(chuàng)的靶向腦-腸軸的AD藥物，于2019年11月2日由國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，用于輕至中度AD患者[56]。其主要作用機理是通過重塑腸道微生物群，抑制異常氨基酸產(chǎn)生及外周免疫細胞向大腦的浸潤，從而改善大腦神經(jīng)炎癥，減緩AD進展[57]。還有小部分GV-971能穿過血腦屏障，與Aβ直接結(jié)合、減少Aβ沉積[58-59]。但在人體內(nèi)上述作用機理仍需進一步闡明。在中國完成的為期36周、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組3期臨床試驗發(fā)現(xiàn)GV-971能有效改善輕至中度AD患者的認知功能，尤其對認知功能下降更嚴重的患者效果更明顯，但未在總體功能、日常生活能力及精神行為癥狀方面顯示出與安慰劑的明顯差異[60]。一項臨床觀察48周的隨機、雙盲、對照研究提示，GV-971的療效及安全性與多奈哌齊相當(dāng)[61]。一項薈萃分析納入8項多奈哌齊試驗、5項加蘭他敏試驗、3項利拉斯特試驗、2項美金剛試驗和2項GV-971試驗，發(fā)現(xiàn)每日900mgGV-971雖未顯示出優(yōu)于其他藥物的對總體功能的改善，但在藥物耐受性和因各種原因停藥率上具有優(yōu)勢[62]。此前啟動的全球GV-971三期臨床試驗，因COVID-19疫情而暫停，尚未重新啟動（ClinicalTrials：NCT04520412）。【推薦意見】對于輕至中度AD患者，甘露特納（GV-971）作為一種創(chuàng)新的中國原創(chuàng)藥物，推薦在符合適應(yīng)證的情況下，可以考慮使用900mg的GV-971作為治療方案之一，也應(yīng)注意到GV-971在總體功能、日常生活能力及精神行為癥狀方面的改善效果尚需進一步驗證（A級證據(jù)，IIb級推薦）。2.3.2中醫(yī)藥物治療傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對AD的認識散在于癡呆、健忘、郁證、癲狂諸多篇章[63]。認為AD雖病位在腦，但功能分屬五臟，與心、脾、肝、腎等臟腑功能失調(diào)關(guān)系密切，尤以腎精虧虛為要[64]。鑒于中醫(yī)的辨證論治體系，治療強調(diào)因“辨證”不同采用靈活的針對不同患者的個性化治療，給中醫(yī)的高級別的循證醫(yī)學(xué)研究帶來較大難度，需要有進一步的多中心、大數(shù)據(jù)研究加以佐證?？偨Y(jié)AD中醫(yī)治療，虛癥不外腎、脾、心的虧虛，實證以血瘀、痰濁、肝郁為主。但需強調(diào)的是，痰瘀等實證是由于臟腑功能的虧虛所導(dǎo)致的。因此治療當(dāng)以本虛為主，標實為輔。在治療中要強調(diào)調(diào)治臟腑的虧虛貫穿始終，而活血化痰疏肝等祛邪的方法是階段性的，中病即止的。以下為各型辨治的經(jīng)典方劑：虛證：腎精虧虛證：患者癥見倦怠思臥，齒枯發(fā)焦，腰酸膝軟，不行艱難，舌體瘦薄色紅少津或淡胖苔薄，脈沉細?？捎闷吒ｏ嫽蜻€少丹加減。脾氣虛證：患者癥見食少納呆，氣短懶言，口涎外溢，大便溏薄，甚至出現(xiàn)肌肉萎縮。舌淡、舌體胖大、苔白，脈沉細弱?？捎脷w脾湯加減。心氣虛證：患者癥見胸悶心悸，氣短乏力，多夢易驚，面唇少華，舌淡苔薄脈細。可用桂枝甘草龍骨牡蠣湯加減。實證：血瘀證：患者癥見頭部刺痛，面色晦暗，爪甲青紫。舌質(zhì)暗紫有瘀斑，舌下絡(luò)脈迂曲，苔薄白，脈細澀?？捎猛ǜ[活血湯加減。痰濁證：患者癥見頭暈身重，晨起痰多，納呆嘔惡，脘腹脹滿，舌體胖大有齒痕，苔膩濁，脈弦滑?？捎孟葱臏訙p。重癥可用安宮牛黃丸、至寶丹。肝郁證：癥見心煩易怒，口苦目干，咽干口燥，煩躁不安甚則狂躁。舌暗紅，苔黃或黃膩，脈弦數(shù)?？捎锰炻殂^藤飲加減。以上分型是比較單一的辯證分型，但臨床上往往錯綜復(fù)雜，可以兩個或兩個以上虛證并見，也可數(shù)個虛證和數(shù)個實證并見。臨床上當(dāng)隨證加減辨治。基于中醫(yī)藥研究的實際情況，本指南推薦意見基于如下原則：①近10年針對AD的中醫(yī)藥臨床隨機對照研究；②具有省部級以上課題支撐計劃；③證據(jù)級別為III級及以上?！就扑]意見】腎精虧虛型是AD的基本證型，補益腎精治療應(yīng)貫穿AD治療的始終（C-EO級證據(jù)，III級推薦）；心氣虛證可采用補益心氣、心陽的治療（C-EO級證據(jù)，III級推薦）；脾虛證可選用健脾養(yǎng)心治療（C-EO級證據(jù)，III級推薦）。有血瘀證可選用活血通竅治療（C-EO級證據(jù)，III級推薦）；有痰濁證可選用豁痰開竅治療（C-EO級證據(jù)，III級推薦）；有肝郁證可選用疏肝解郁治療（C-EO級證據(jù)，III級推薦）。總之，最近幾年AD藥物治療方面取得了長足進展，AD的防治進入了疾病修飾治療階段。對于AD源性輕度認知障礙和輕度癡呆患者，免疫治療可帶來潛在的臨床獲益，而對于中重度癡呆的AD患者的免疫治療獲益暫無明確的臨床數(shù)據(jù)，需要在進一步的臨床研究或?qū)嵺`中進行探索。本指南中的證據(jù)推薦等級分類詳見表1。因指南或共識中提到的很多重要的臨床問題并不能通過臨床試驗證實，推薦意見的證據(jù)等級為B或C不代表推薦程度弱，因此即使缺乏足夠的RCT研究證據(jù)，有些檢驗和治療的有效性仍可能達到高一致性意見。針對比較性推薦意見（僅適用于I及Ⅱa類推薦，A或B級證據(jù))，證據(jù)應(yīng)當(dāng)來自直接對比兩種方法/治療的研究。關(guān)于省略詞的說明如下。AHA/AS：美國心臟學(xué)會/美國卒中協(xié)會；RCT：隨機對照試驗；R：隨機；NR：非隨機；LD：有限的數(shù)據(jù)；EO：專家意見。

Axona是Caprylidede商品名稱，作為阿爾茨海默代謝過程飲食調(diào)整的一個醫(yī)療性食品具有相關(guān)代謝特征。阿爾茨海默病的腦對糖代謝障礙，Axona在腦代謝中可以替代葡萄糖提供一種可選擇能量來源，它在腸道加工產(chǎn)生中鏈脂肪酸，傳遞到肝氧化成酮體，酮體過血腦屏障進入神經(jīng)元線粒體產(chǎn)生ATP功能。這個藥嚴格意義上屬于“Medicalfood”，目前規(guī)定治療輕中度阿爾茨海默。

阿爾茨海默病是一種大腦的慢性退行性疾病，是導(dǎo)致老年人癡呆的首要疾病，主要影響老年人的記憶、思考、語言、執(zhí)行等認知功能，逐漸影響日常生活能力，伴或不伴有精神行為異常。隨著社會老齡化加劇，阿爾茨海默的疾病家庭和社會負擔(dān)日益加重。近年來，隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，侖卡奈單抗，一種人源化直接拮抗腦內(nèi)β淀粉樣蛋白的單克隆抗體，作為一種新型的具有疾病修飾的治療方法逐漸受到關(guān)注。在頂級醫(yī)學(xué)期刊新英格蘭雜志上發(fā)表的侖卡奈單抗三期全球多中心臨床研究數(shù)據(jù)顯示，該藥表現(xiàn)出顯著的療效和良好的安全性，18個月有效緩解疾病進展27%；60%更早期患者實現(xiàn)病程逆轉(zhuǎn)，成為20余年來唯一一款通過FDA完全批準的治療阿爾茨海默病的藥物。然而，任何藥物都有其潛在的風(fēng)險和注意事項，侖卡奈單抗也不例外。以下是關(guān)于侖卡奈單抗治療阿爾茨海默病時的一些重要注意事項。1.適用人群由于β淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病的罪魁禍首，在疾病癥狀出現(xiàn)之前多年就可出現(xiàn)，繼發(fā)引起神經(jīng)炎癥、神經(jīng)細胞損害，繼而出現(xiàn)臨床癥狀。侖卡奈單抗通過拮抗腦內(nèi)β淀粉樣蛋白發(fā)揮疾病修飾治療作用，在β淀粉樣蛋白產(chǎn)生明顯損害之前應(yīng)用侖卡奈單抗是最佳應(yīng)用窗口期。然而阿爾茨海默病的早期表現(xiàn)沒有特異性，有很多臨床診斷為阿爾茨海默病的病例，通過生物標志物檢查發(fā)現(xiàn)并非阿爾茨海默病。所以侖卡奈單抗僅可用于治療β淀粉樣蛋白陽性的輕度阿爾茨海默病患者。這對于患者及家屬的疾病認知、疾病自查、早期診斷提出了很高的要求。2.注射給藥與頻率侖卡奈單抗的半衰期為5～7天，通常通過注射給藥，治療頻率為每2周靜脈滴注一次，每次輸注約1小時?；颊咝璋凑蔗t(yī)生的建議，在指定的時間和地點進行注射，以確保藥物的有效性。3.副作用的監(jiān)測雖然侖卡奈單抗在治療阿爾茨海默病方面顯示出一定的療效，大多數(shù)副作用也大多輕微可耐受，但仍然需要監(jiān)測。常見的副作用可能包括頭痛、惡心、疲勞、過敏等。如果患者出現(xiàn)任何不適或疑似副作用，應(yīng)及時向醫(yī)生報告，以便醫(yī)生根據(jù)具體情況調(diào)整治療方案。4.腦水腫和腦出血風(fēng)險的防范侖卡奈單抗通過拮抗腦內(nèi)β淀粉樣蛋白，介導(dǎo)小膠質(zhì)細胞的吞噬發(fā)揮清除腦內(nèi)老年斑的作用，可能導(dǎo)致腦水腫和腦出血的風(fēng)險增加，出現(xiàn)頭痛、視覺障礙、肌力下降和意識模糊等，雖然大部分都很輕微，主要發(fā)生在治療期前3個月，并大部分在發(fā)現(xiàn)后4個月內(nèi)消退，但在使用侖卡奈單抗期間，患者應(yīng)定期進行頭部影像學(xué)檢查，如MRI或CT，以監(jiān)測腦部的健康狀況。同時，患者應(yīng)密切關(guān)注任何與腦水腫和腦出血相關(guān)的癥狀，如劇烈頭痛、意識改變和肌力下降等。一旦出現(xiàn)這些癥狀，應(yīng)立即尋求醫(yī)生的幫助。5.治療療程目前，阿爾茨海默病的根本致病原因和發(fā)病機制不詳，腦內(nèi)β淀粉樣蛋白如何產(chǎn)生有待進一步闡明。侖卡奈單抗需要按照療程治療是共識。Clarity臨床研究侖卡奈單抗連續(xù)應(yīng)用觀察的時間是18個月。雖然侖卡奈單抗具有疾病修飾治療作用，停用侖卡奈單抗半年，患者仍然獲益，堅持侖卡奈單抗長期應(yīng)用治療阿爾茨海默病是專家共識?？傊?，侖卡奈單抗作為一種新型的治療方法，為阿爾茨海默病患者提供了新的希望。然而，藥物的安全性始終是首要考慮的?；颊咴谑褂脕隹螁慰蛊陂g應(yīng)充分了解其注意事項和潛在風(fēng)險，并嚴格按照醫(yī)生的建議進行治療。同時，醫(yī)生和患者之間應(yīng)建立良好的溝通機制，確保治療的有效性和安全性。